膜蛋白研究正當(dāng)時(shí)CLDN18.2靶點(diǎn)是“明星”

膜蛋白研究正當(dāng)時(shí)，CLDN18.2靶點(diǎn)是“明星”前

言近年來(lái)全球藥物研發(fā)突飛猛進(jìn)，既有“老而彌堅(jiān)”的靶點(diǎn)，也有新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，但是膜蛋白相關(guān)的靶點(diǎn)依然是熱門，比如EGFR、VEGFR、HER2、LAG3、GPC3、TIGIT、BCMA、CLDN18.2等等。據(jù)統(tǒng)計(jì)已批準(zhǔn)上市的藥物中，有超過(guò)50%以膜蛋白為靶點(diǎn)。01CLDN18.2治療實(shí)體瘤的“明星”靶點(diǎn)據(jù)PharmSnap數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，目前以Claudin18.2為靶點(diǎn)的在研藥物超過(guò)90款，從單克隆抗體到不同免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的雙特異性抗體、CAR-T細(xì)胞療法、ADC、腫瘤疫苗等。但目前尚無(wú)Claudin18.2靶點(diǎn)藥物上市，處于臨床階段的有41款，其中達(dá)到臨床3期的僅有1款。我國(guó)引領(lǐng)了該靶點(diǎn)的研發(fā)布局，有70款在研藥物（占全球的81.4%），因此為國(guó)內(nèi)藥企出海帶來(lái)良好的機(jī)會(huì)。Zolbetuximab是第一個(gè)開發(fā)的靶向Claudin18.2的藥物。歷經(jīng)十年，更是取得令人驚喜的數(shù)據(jù)：3期SPOTLIGHT研究發(fā)現(xiàn)生存期OS達(dá)到18.23個(gè)月。胃癌是一種預(yù)后極差的難治性腫瘤，全球死亡病例在所有癌癥類型中排名第三?，F(xiàn)有藥物治療技術(shù)，晚期胃癌的生存期僅為12-13個(gè)月，亟需能夠延長(zhǎng)生存期的治療方案。Zolbetuximab可能會(huì)成為首個(gè)靶向Claudin18.2獲批上市的藥物。Osemitamab是全球正在開發(fā)的第二代Claudin18.2靶向抗體。作為一種高親和力人源化抗claudin18.2單克隆抗體，具有增強(qiáng)的抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)。該藥物目前正在美國(guó)和中國(guó)進(jìn)行1/2期試驗(yàn)評(píng)估。2月17日，中生尚健宣布自主研發(fā)的靶向CLDN18.2-CD47雙抗項(xiàng)目獲得NMPA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)，適應(yīng)癥為CLDN18.2陽(yáng)性晚期惡性實(shí)體腫瘤。本項(xiàng)目于2022年10月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)開展臨床試驗(yàn)。從中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）查到，易慕峰的IMC002注射液獲批臨床。IMC002是基于高特異性VHH納米抗體靶向CLDN18.2的CAR-T產(chǎn)品，美國(guó)FDA已于今年3月批準(zhǔn)該產(chǎn)品的IND申請(qǐng)。注射液擬開發(fā)用于CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的晚期消化系統(tǒng)腫瘤，包括但不限于晚期胃癌/食管胃結(jié)合部癌、晚期胰腺癌等。02CLDN18.2靶點(diǎn)是什么呢？CLDN18.2（claudin18.2）是緊密連接蛋白家族成員，屬于四次跨膜蛋白。CLDN18.2是一種高選擇性的生物標(biāo)志物，在正常組織中表達(dá)有限，常在胃癌/胃食管結(jié)合部(GC/GEJ)癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌和非小細(xì)胞肺癌等多種原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中異常表達(dá)。CLDN18.2參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和遷移。CLDN18.2可作為腫瘤診斷和治療的潛在特異性標(biāo)志物。03膜蛋白特點(diǎn)和制備難點(diǎn)膜蛋白的結(jié)構(gòu)使其在制備過(guò)程中難獲得。如存在于膜上，大多難溶于水，在制備過(guò)程中需要脂質(zhì)或去垢劑包裹。在外源表達(dá)過(guò)程中容易損傷細(xì)胞，造成表達(dá)量低。在純化時(shí)由于脂類存在，蛋白會(huì)有損失，回收率低，且提取周期長(zhǎng)對(duì)工藝要求高。蛋白與膜分離后，構(gòu)象難維持易聚集失活。因此，選擇合適的膜蛋白表達(dá)平臺(tái)十分重要。指標(biāo)VLPDetergentSMA-NanodiscElisa包被可直接包被不可直接包被可直接包被活性較好最好較好穩(wěn)定性較穩(wěn)定不穩(wěn)定較穩(wěn)定純度混合物較純（只有目的蛋白）較純（只有目的蛋白）SPR/BLI可檢測(cè)可檢測(cè)，需調(diào)整適合檢測(cè)需考慮因素制備周期較短制備周期較長(zhǎng)，成本較高制備周期較長(zhǎng)，成本較高注：以上指標(biāo)是VLP、Detergent、SMA-Nanodisc三個(gè)平臺(tái)之間的比較義翹神州膜蛋白開發(fā)技術(shù)平臺(tái)義翹神州傾心打造三大技術(shù)平臺(tái)，全方位助力藥物開發(fā)。目前產(chǎn)品包括四次跨膜蛋白Claudin-6、Claudin-9、Claudin-18.1、Claudin-18.2，七次跨膜蛋白GPRC5D、CXCR4、SSTR2。義翹神州還可為客戶提供膜蛋白定制技術(shù)服務(wù)。義翹神州膜蛋白產(chǎn)品VLP平臺(tái)貨號(hào)靶點(diǎn)名稱\o"/recombinant-proteins/human-gprc5d-24447-hnah"24447-HNAHGPRC5DHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein\o"/recombinant-proteins/human-gprc5d-24447-hnah-b"24447-HNAH-BGPRC5DHumanGPRC5D-VLP(FullLength)Protein,Biotinylated\o"/recombinant-proteins/mouse-gprc5d-5a4669-m25h"5A4669-M25HGPRC5DMouseGPRC5D-VLP(Full

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