第三章藥物效應動力學(傅)

1.掌握：藥物的基本作用藥物的不良反應：副作用、毒性作用量效關系、半數有效量、半數致死量、治療指數、激動藥、拮抗藥、競爭性拮抗、非競爭性拮抗、安全范圍、效價強度、效能概念。2.熟悉：藥物的作用機制、受體、親和力的含義和受體的類型。3.了解細胞內信號傳導。當前1頁，共47頁，星期日。第一頁，共四十七頁。1第一節(jié)藥物作用的基本規(guī)律當前2頁，共47頁，星期日。第二頁，共四十七頁。2血管收縮心率加快血壓升高

NE

-R一、藥物的作用（一）藥物作用和藥理效應(Drugaction&Pharmacologicaleffect)

藥物作用:

對機體細胞的初始作用藥理效應：引起的機體反應當前3頁，共47頁，星期日。第三頁，共四十七頁。3（二）藥物的基本作用

興奮作用(Excitation)：功能增強

抑制作用(Inhibition)：功能降低特異性(Specificity)：物質基礎是藥物的化學結構。選擇性：指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。

選擇性高的藥物專一性強、活性高、針對性強、副作用少藥物作用特異性強并不一定引起選擇性高的藥理效應。當前4頁，共47頁，星期日。第四頁，共四十七頁。4腺體，分泌減少眼，瞳孔放大

平滑肌，舒張心臟，心率加快微血管，舒張中樞神經系統(tǒng)興奮阻斷

阿托品M

選擇性

(Selectivity)(Atropine)特異性選擇性當前5頁，共47頁，星期日。第五頁，共四十七頁。5藥物作用對因治療對癥治療補充(替代)治療治療作用

副反應毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應特異質反應不良反應

對機體不利、不符用藥目的當前6頁，共47頁，星期日。第六頁，共四十七頁。62、觀察各劑量組中某效應出現的百分率習慣性（habituation）:由于停藥引起主觀上不適的感覺,精神上渴望再次連續(xù)用藥.但Emax不變特點（properties）（non-competitiveantagonist）拮抗藥(antagonist)

有親和力但無效應力(a=0)的藥物。也稱回躍反應或者反跳(Reboundreaction)也稱回躍反應或者反跳(Reboundreaction)致癌(Carcinogenesis)藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用當前28頁，共47頁，星期日。習慣性（habituation）:由于停藥引起主觀上不適的感覺,精神上渴望再次連續(xù)用藥.第三十八頁，共四十七頁。如用安全指數（safetyindex,SI)第四十頁，共四十七頁。治療作用1.對因治療(etiologicaltreatment)

消除原發(fā)致病因子治本

抗生素殺滅或抑制體內致病微生物2.對癥治療(symptomatictreatment)

改善疾病癥狀或減輕患者痛苦治標解熱鎮(zhèn)痛藥

治療高熱二者的臨床地位：“急則治其標，緩則治其本，標本兼治?！碑斍?頁，共47頁，星期日。第七頁，共四十七頁。7治療劑量出現的與治療無關的作用，固有的，可預知，不可避免

1.副反應

(Sidereaction)由于選擇性低，藥理效應涉及多個器官，當某一效應用做治療目的時，其他效應就成為副反應（通常也稱副作用）不良反應當前8頁，共47頁，星期日。第八頁，共四十七頁。8口干唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經對心臟的抑制解痙內臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

當前9頁，共47頁，星期日。第九頁，共四十七頁。92.毒性反應

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產生損害。藥理作用延伸，可預知，應該避免急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

劑量過大，迅速發(fā)生慢性毒性(Chronictoxicity)

長期使用，在體內積蓄致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)

損傷遺傳物質當前10頁，共47頁，星期日。第十頁，共四十七頁。10苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦

長期用糖皮質激素

腎上腺皮質功能低下，持續(xù)數月3.后遺效應（Aftereffect）

停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘留藥物引起的藥理效應。當前11頁，共47頁，星期日。第十一頁，共四十七頁。114.停藥反應

(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱回躍反應或者反跳(Reboundreaction)

長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高當前12頁，共47頁，星期日。第十二頁，共四十七頁。125變態(tài)反應（allergicreaction）也稱過敏反應常見于過敏體質者，非肽類藥物作為半抗原與機體蛋白結合，引起的免疫反應其性質與藥物原有效應無關，其嚴重程度與劑量無關當前13頁，共47頁，星期日。第十三頁，共四十七頁。136.特異質反應

（idiosyncrasy）

少數特異體質病人對某種藥物反應特別敏感，反應性質也可能與常人不同。反應性質與固有的藥物作用基礎一致，反應嚴重程度與劑量成正比。先天性遺傳所致

先天缺乏血漿膽堿酯酶，引起司可林中毒

當前14頁，共47頁，星期日。第十四頁，共四十七頁。14反復用藥

1．耐受性

在長期用藥過程中，藥物效應會逐漸減弱，需加大劑量才能取得原來強度的效應

2．耐藥性

在化學治療過程中，病原體對藥物（抗菌藥）的敏感性降低當前15頁，共47頁，星期日。第十五頁，共四十七頁。15依賴性（dependence）:是指長期應用某種藥物后,機體對這種藥物產生了生理性的或是精神性的依賴和需求.習慣性（habituation）:由于停藥引起主觀上不適的感覺,精神上渴望再次連續(xù)用藥.成癮性（addiction）:某些藥品在用藥時產生欣快感,停藥后出現嚴重的生理機能的紊亂.當前16頁，共47頁，星期日。第十六頁，共四十七頁。1617

藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用

當前17頁，共47頁，星期日。第十七頁，共四十七頁。17第二節(jié)藥物的量效關系量效關系（dose-effectrelationship）：藥物的效應與劑量在一定范圍內成比例。量－效曲線（dose-effectcurve）：以效應強度為縱坐標，藥物劑量或藥物濃度為橫坐標所作之圖當前18頁，共47頁，星期日。第十八頁，共四十七頁。18(一)、量反應量效曲線

（graderesponseanddose-effectcurve）量反應（graderesponse）

藥理效應的強弱呈連續(xù)增減的變化，可用具體數量或最大反應的百分率表示者稱為量反應。血壓的升降、平滑肌的舒縮血糖濃度當前19頁，共47頁，星期日。第十九頁，共四十七頁。19量反應量效曲線的特點

（Propertiesofdose-effectcurveofgraded-response）1、反映效應的量隨劑量而變化的情況2、效應可用實測值或最大效應百分數表示3、劑量為橫坐標時，量效曲線呈長尾S形，以對數劑量為橫坐標時，為對稱S形。4、可通過測定藥物的效價強度和效能來評價藥效。當前20頁，共47頁，星期日。第二十頁，共四十七頁。201、最小有效量或最低有效濃度能夠引起效應的最小藥量或最低藥物濃度。亦稱閾劑量或閾濃度

效應強度

藥物濃度

100%50%0劑量達閾值方產生效應當前21頁，共47頁，星期日。第二十一頁，共四十七頁。212、最大效應或效能

（Emax）

繼續(xù)增加濃度或劑量而其效應不再繼續(xù)增強。效應強度

藥物濃度

100%50%0產生最大效應的能力反映藥物的內在活性最大效應(maximumeffect)

當前22頁，共47頁，星期日。第二十二頁，共四十七頁。223、半最大效應（或半效能）濃度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）

引起1/2最大效應的濃度。效應強度

藥物濃度

100%50%0半數有效量(ED50)引起50%最大效應的量

當前23頁，共47頁，星期日。第二十三頁，共四十七頁。234、藥物效價強度

（potency）

能引起等效反應（一般采用50%效應量）的相對濃度或劑量，其值越小則強度越大。效應強度

藥物濃度

100%50%0效價強度（potency）

AB當前24頁，共47頁，星期日。第二十四頁，共四十七頁。245、斜率（slope）

量效曲線在效應量16%-84%區(qū)段大致呈直線。斜率大藥效激烈斜率小藥效溫和斜率(slope)

效應強度

藥物濃度

100%50%0當前25頁，共47頁，星期日。第二十五頁，共四十七頁。25效能(maximumefficacy)

藥物濃度

效應強度

效價強度（potency）

產生最大效應的能力反映藥物的內在活性

6、藥物的效價強度和效能的比較引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較

當前26頁，共47頁，星期日。第二十六頁，共四十七頁。26?思考題：試比較以下各利尿藥的效價強度和效能當前27頁，共47頁，星期日。第二十七頁，共四十七頁。27(二)、質反應量效曲線

質反應（all-or-noneresponse,quantalresponse）：如果藥理效應不是隨著藥物劑量或濃度的增減呈連續(xù)性量的變化，而表現為反應性質的變化，則稱為質反應。藥理效應只能用全或無、陽性或陰性表示死亡與生存、清醒或睡眠驚厥與不驚厥當前28頁，共47頁，星期日。第二十八頁，共四十七頁。28質反應量效曲線當前29頁，共47頁，星期日。第二十九頁，共四十七頁。29當前30頁，共47頁，星期日。第三十頁，共四十七頁。30消除原發(fā)致病因子治本最大效應(maximumeffect)近20年，大量的受體結構被闡明，大大推動了生命科學和醫(yī)學的發(fā)展（intrinsicactivity＆efficacy）第十九頁，共四十七頁。第四十四頁，共四十七頁。但Emax不變熟悉：藥物的作用機制、受體、親和力的含義和受體的類型。第三十八頁，共四十七頁。突然停藥后原有疾病加重3、半最大效應（或半效能）濃度藥物即毒物，利弊并存，必須權衡，正確應用習慣性（habituation）:由于停藥引起主觀上不適的感覺,精神上渴望再次連續(xù)用藥.第十六頁，共四十七頁。第二十三頁，共四十七頁。

半數致死量（50%lethaldose,LD50）

藥物反應指標為死亡時，能引起50%動物死亡時的藥量

半數有效量

（50%toxicdose,ED50）產生50%效應的劑量當前31頁，共47頁，星期日。第三十一頁，共四十七頁。31治療指數

（therapeuticindex,TI）

LD50/ED50,藥物安全性的指標。藥物A和藥物B的效應和毒性的量效曲線，二藥的ED50和LD50相等，但毒性不等，B藥毒性大于A藥當前32頁，共47頁，星期日。第三十二頁，共四十七頁。32引起等效反應的相對濃度或劑量當前44頁，共47頁，星期日。興奮作用(Excitation)：功能增強4、藥物效價強度（potency）反應性質與固有的藥物作用基礎一致，反應嚴重程度與劑量成正比。拮抗藥不可逆性地與受體結合，可使激動藥的量效曲線右移最大反應降低。LD50/ED50,藥物安全性的指標。第十七頁，共四十七頁。最大效應(maximumeffect)其性質與藥物原有效應無關，其嚴重程度與劑量無關成癮性（addiction）:某些藥品在用藥時產生欣快感,停藥后出現嚴重的生理機能的紊亂.第十四頁，共四十七頁。選擇性：指藥物在適當劑量時只影響機體的某種功能，而對其它功能影響很小或沒有影響。當前10頁，共47頁，星期日。藥物反應指標為死亡時，能引起50%動物死亡時的藥量治療指數TI=LD50/ED50是一個常用的數值，可用它來估計藥物的安全性，此數值越大越安全。但用TI比較藥物間安全性并不完全可靠，如劑量反應曲線斜率差距較大，雖TI相等但毒性不等。如用安全指數（safetyindex,SI)SI=LD5/ED95

當前33頁，共47頁，星期日。第三十三頁，共四十七頁。33質反應量-效曲線的特點(Propertiesofdose-effectcurveofquantal-response)1、表示效應的性質隨劑量變化的情況，劑量由小到大，效應從無到有。2、觀察各劑量組中某效應出現的百分率（頻數）3、求得所測指標的中值劑量（mediandose），進行藥效及安全性評價。當前34頁，共47頁，星期日。第三十四頁，共四十七頁。34第三節(jié)

藥物與受體MechanismsofDrugAction當前35頁，共47頁，星期日。第三十五頁，共四十七頁。35（一）、受體研究的由來

1878年Langley根據阿托品和毛果蕓香堿對貓唾液分泌具有拮抗作用這一現象，提出在神經末梢或腺體細胞中可能存在一種能與藥物結合的物質1905年Langley研究煙堿與箭毒對骨骼肌的興奮和抑制作用時，提出“接受物質”這一概念1908年Ehrlich首先提出“受體”概念受體應具備的兩個特點：其一，特異性識別和結合配體的作用其二，藥物-受體復合物可引起生物效應占領假說、速率假說、二態(tài)模型近20年，大量的受體結構被闡明，大大推動了生命科學和醫(yī)學的發(fā)展當前36頁，共47頁，星期日。第三十六頁，共四十七頁。361、基本概念（二）、受體的概念和特征（1）受體（receptor）:存在于細胞膜或細胞內，能識別、結合特異性配體（如藥物、激素、神經遞質），并產生特定生物效應的生物大分子。當前37頁，共47頁，星期日。第三十七頁，共四十七頁。372、受體特性（characteristics）靈敏性（sensitivity）:劑量小特異性（specificity）：結構要求高飽和性（saturability）：數目有限可逆性（reversibility）：結合后可解離多樣性（multiple-variation）：分布不同，效應不同當前38頁，共47頁，星期日。第三十八頁，共四十七頁。38三、受體與藥物的相互作用Drug-receptorinteractions

藥物與受體結合并產生效應需要二個條件：1）親和力（affinity）；2）內在活性（intrinsicactivity,α）

即藥物與受體結合的能力，反映藥物的效價強度，親和力大，效價強度高。當前39頁，共47頁，星期日。第三十九頁，共四十七頁。39（二）內在活性與效能（intrinsicactivity＆efficacy）內在活性（intrinsicactivity）

藥物與受體結合后激動受體的能力。內在活性與藥物的效能成正比。常用α表示，0≦α≦1。

當兩藥親和力相等時，其效應強度取決于內在活性強弱，當內在活性相等時，則取決于親和力大小。當前40頁，共47頁，星期日。第四十頁，共四十七頁。40？思考題：試比較a,b,c和x,y,z的親和力與內在活性的大小當前41頁，共47頁，星期日。第四十一頁，共四十七頁。41

(一)激動劑和部分激動劑激動藥(agonist):既有親和力又有效應力(1≥a>0)的藥物。完全激動藥（fullagonist):a=1