第八章 抗生素 (3)課件

第八章抗生素（Antibiotics）第八章抗生素(3)

第一節(jié)Introduction定義：微生物（細(xì)菌、放線菌、真菌等）的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或化學(xué)合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原性微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物。早期臨床上使用的抗生素多用于抗菌——抗菌素，但后來十余年的發(fā)展發(fā)現(xiàn)抗生素的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了抗菌的范圍（抗腫瘤、抗病毒、抗立克次體、酶抑制劑、免疫抑制劑）——微生物藥物。第八章抗生素(3)發(fā)展史古時(shí)候，祖先就有豆腐霉素治療皰、癰的記錄。數(shù)世紀(jì)前，歐洲、南美也有用發(fā)霉的面包治療潰瘍、腸道感染。

第八章抗生素(3)發(fā)展史1929年，F(xiàn)leming報(bào)告當(dāng)葡萄球菌培養(yǎng)的平板上污染了青霉菌以后，有部分溶解葡萄球菌落的現(xiàn)象。1940年，F(xiàn)lorey和Chain聯(lián)合有關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)可以供臨床使用的青霉素。鏈霉素（1944年），氯霉素（1947年），金霉素（1948年），土霉素（1950年），紅霉素（1952年），卡那霉素（1957年），頭孢菌素C（1962年），慶大霉素（1964年）。第八章抗生素(3)

抗生素的來源微生物合成（發(fā)酵，提取純化）為我國(guó)抗生素的主要來源?；瘜W(xué)方法全合成少數(shù)，如氯霉素。半合成在來源上所占比例逐漸上升。第八章抗生素(3)如青霉素，頭孢菌素如紅霉素如鏈霉素、卡那霉素如四環(huán)素、土霉素

抗生素的分類第八章抗生素(3)抗生素的作用機(jī)制

抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：β-內(nèi)酰胺類干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、氯霉素抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素、放線菌素阻滯細(xì)胞膜生成：亞胺培南、多粘菌素第八章抗生素(3)第二節(jié)

β–內(nèi)酰胺類抗生素

（β–LactamAntibiotics）（氧、碳）青霉烷類（penam）（氧、碳）頭孢烯類（cephem）（碳）青霉烯類（penem）單環(huán)β–內(nèi)酰胺類（monobactam）β–內(nèi)酰胺環(huán)一、概論——基本結(jié)構(gòu)類型開發(fā)最早、品種最多、臨床應(yīng)用最廣、研究最活躍。

第八章抗生素(3)

青霉素類由β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)（L-半胱氨酸和D-纈氨酸）駢合而成，頭孢菌素類是由β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合而成。

青霉素類由3個(gè)手性C（2S，5R，6R

），頭孢菌素類有2個(gè)（6R，7R）。

β–內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑（噻嗪）環(huán)折疊成L型。一、概論——結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第八章抗生素(3)一、概論——作用機(jī)理1.與PBPs結(jié)合，抑制粘肽合成酶，阻礙細(xì)胞壁粘肽合成。2.激活細(xì)菌自溶酶。

青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）

是一組位于細(xì)菌內(nèi)膜、具有催化作用的酶，參與細(xì)胞壁合成、形態(tài)維持和糖肽結(jié)構(gòu)調(diào)整功能

不同細(xì)菌其細(xì)胞膜上的PBPs組成和數(shù)量不同，不同的β-內(nèi)酰胺類抗生素可與不同的PBPs結(jié)合

造成各種藥物的抗菌敏感性不同，產(chǎn)生不同的抗菌作用第八章抗生素(3)粘肽結(jié)構(gòu)——網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的肽聚糖

N-乙酰葡糖胺（Glc-NAc）+N-乙酰胞壁酸（Mur-NAc）第八章抗生素(3)第八章抗生素(3)1）突變產(chǎn)生（天然）耐藥性——染色體遺傳基因介導(dǎo)的耐藥。天然耐藥性—X射線、氮芥等物理、化學(xué)因素誘發(fā)突變遺傳基因DNA自發(fā)變化，此種情況為多?；蛲蛔兟蕵O低，每分裂105～109代才有一次突變出現(xiàn)突變產(chǎn)生的耐藥性一般只對(duì)一種或兩種類似的藥物耐藥，且比較穩(wěn)定。其生長(zhǎng)、分裂變慢，與其他細(xì)菌的競(jìng)爭(zhēng)力減弱，在臨床上居次要地位。

一、概論——耐藥性及耐藥機(jī)理第八章抗生素(3)2）質(zhì)粒介導(dǎo)（獲得）耐藥性質(zhì)粒是染色體外的DNA耐藥質(zhì)粒廣泛存在于G+和G-中，幾乎所有致病菌均可具有耐藥質(zhì)粒，通過耐藥質(zhì)粒傳遞的耐藥現(xiàn)象最為常見耐藥質(zhì)粒分結(jié)合型和非結(jié)合型兩種。在微生物間通過轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)、接合、易位或轉(zhuǎn)座等方式轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)座方式可使耐藥因子增多，是造成多重耐藥性的重要原因，并易于傳播，在臨床上占有重要的地位第八章抗生素(3)①耐藥菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶：水解或修飾進(jìn)入細(xì)菌胞漿內(nèi)的抗生素，使之失去生物活性；②抗生素作用的靶位突變：使抗生素?zé)o法發(fā)揮作用或與抗生素的親和力下降；③細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性的改變，或其他有關(guān)特性如細(xì)菌菌膜（biofilm）的形成：使抗生素?zé)o法或減少進(jìn)入胞內(nèi)；④依賴于能量的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（主動(dòng)外排，activeefflix）機(jī)制，即能夠?qū)⒁呀?jīng)進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵出胞外。耐藥機(jī)制第八章抗生素(3)二、青霉素類（Penicillins）（一）天然青霉素第八章抗生素(3)1、性質(zhì)（1）酸不穩(wěn)定性：①四元環(huán)和五元環(huán)的張力大；②環(huán)不在同一平面，產(chǎn)生了一個(gè)親電中心（羰基）和一個(gè)親核部分（N）強(qiáng)酸條件下分解：第八章抗生素(3)稀酸和室溫條件下重排：青霉二酸第八章抗生素(3)（2）堿及酶不穩(wěn)定性：第八章抗生素(3)2.PG存在的問題作用時(shí)間短不耐酸，不能口服抗菌譜窄易過敏發(fā)生率0.7-10%，占過敏病人的74%，過敏休克率為0.04-0.05%原因：

1、青霉噻唑（抗原決定簇）

2、自身聚合（內(nèi)源性過敏源：高聚物、外源性過敏源：生產(chǎn)過程）耐藥性第八章抗生素(3)（一）半合成青霉素半合成青霉素的工作，是基于1959年從PG的發(fā)酵液中用化學(xué)裂解或青霉素?；该附獾玫?-氨基青霉烷酸（6-APA）第八章抗生素(3)1、耐酸青霉素第八章抗生素(3)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：羰基α-碳原子上引入吸電子基第八章抗生素(3)2、耐酶青霉素早在1940年，人們就發(fā)現(xiàn)某些微生物可以產(chǎn)生一種酶，使PG失效，這種酶后來被通稱為β–內(nèi)酰胺酶。在尋找耐酶青霉素的研究中，首先發(fā)現(xiàn)三苯甲基青霉素對(duì)β–內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。三苯甲基青霉素第八章抗生素(3)異惡唑類青霉素既耐酶又耐酸——雙功效第八章抗生素(3)

名稱敏感菌耐藥菌

PG0.01500甲氧西林0.52.5奈夫西林0.250.5

苯唑西林0.251.25氯唑西林0.10.5

雙氯西林0.10.25耐酶青霉素與PG對(duì)敏感菌和耐藥菌的MIC（ug/ml）第八章抗生素(3)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：側(cè)鏈引入空間位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)免遭酶的水解；異惡唑青霉素類，如芳環(huán)上引入鹵素，活性增強(qiáng)，且可以口服（耐酸、耐酶）；將β-內(nèi)酰胺環(huán)上的氨基與具有含氮的七環(huán)形成Schiff’s堿，增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。第八章抗生素(3)3、廣譜青霉素1948年從頭孢霉菌的發(fā)酵液中分離得到，發(fā)現(xiàn)PN對(duì)于G+的作用低于PG，但對(duì)G-的作用強(qiáng)于PG。D-α-氨基己二酸單酰胺第八章抗生素(3)廣譜G-有效，銅綠假單胞菌和變形桿菌作用強(qiáng)——與親水性成正比，對(duì)PBPs親和力提高雜環(huán)--銅綠假單胞菌作用強(qiáng)第八章抗生素(3)α-引入雜環(huán)時(shí)，對(duì)銅綠假單胞菌作用增強(qiáng)第八章抗生素(3)雙酯結(jié)構(gòu)修飾（前體藥物，改善口服吸收性質(zhì)）6-α位修飾（增加耐酶作用）強(qiáng)2-4倍，T1/2長(zhǎng)，4.7h第八章抗生素(3)結(jié)構(gòu)特點(diǎn):α–碳原子發(fā)生取代，其抗G+的作用略有下降;當(dāng)引入親脂性基團(tuán)時(shí)，如Cl，CH3，降低對(duì)G-的作用，但對(duì)G+的影響不大;當(dāng)引入親水性基團(tuán)如OH，NH2，COOH時(shí)，對(duì)G-

的作用明顯增強(qiáng)，當(dāng)引入SO3H時(shí)，抗銅綠假單胞菌的作用加強(qiáng);當(dāng)α引入基團(tuán)時(shí)，形成新的不對(duì)稱中心，D-型作用強(qiáng);廣譜必耐酸。第八章抗生素(3)構(gòu)效關(guān)系第八章抗生素(3)1956年，從頭孢菌屬的發(fā)酵液中分離得到頭孢菌素C三、頭孢菌素類（Cephalosporins）（一）頭孢菌素的特點(diǎn)：第八章抗生素(3)頭孢菌素C：

1、G+的作用只有PG的1/100，但對(duì)G-的作用較強(qiáng)；

2、對(duì)酶和酸穩(wěn)定；

3、過敏反應(yīng)只有PG的1/4。骨架－頭孢烯，β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成頭孢菌素類比青霉素類相對(duì)穩(wěn)定（①四元環(huán)駢六元環(huán)稠合體系，β-內(nèi)酰胺環(huán)張力比青霉素類的??；②2，3位的雙鍵可與環(huán)氮原子的未共用電子對(duì)共軛）第八章抗生素(3)（二）半合成頭孢菌素的構(gòu)效關(guān)系Ⅰ.7β氨基上的?；鶄?cè)鏈?zhǔn)强咕V的決定基團(tuán)；Ⅱ.7α位立體障礙基團(tuán)的引入可增加藥物對(duì)酶的穩(wěn)定性；Ⅲ.5位的硫原子的改變可影響抗菌活力；Ⅳ.3位基團(tuán)的改變，可提高抗菌活性，影響藥代性質(zhì)；Ⅴ.2位羧基是活性的必需基團(tuán)，如酯化則成長(zhǎng)效前藥。第八章抗生素(3)Ⅰ.7β氨基上的?；鶄?cè)鏈的修飾

決定了頭孢菌素類的抗菌活性、抗菌譜、酶穩(wěn)定性，對(duì)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝等也有一定的影響。借鑒半合成青霉素可擴(kuò)大抗菌譜的側(cè)鏈取代基（苯環(huán)、噻吩及含氮雜環(huán)），與3位取代基優(yōu)化組合第一代第八章抗生素(3)增加了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可增強(qiáng)對(duì)G-細(xì)胞膜的滲透性

在提高對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、增強(qiáng)抗G-活性的同時(shí)，還增加了藥物對(duì)PBPs的親和力——第三和第四代頭孢菌素時(shí)最常選用的?；鶄?cè)鏈氨噻肟側(cè)鏈第八章抗生素(3)藥代動(dòng)力學(xué)特性良好，t1/28.8h；易透入組織與腦脊液第三代對(duì)銅綠假單胞菌作用極強(qiáng)第八章抗生素(3)Ⅱ.7α位的修飾7α-甲氧基的引入提高了對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；半合成頭霉素類抗生素對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較多數(shù)頭孢菌素為強(qiáng)。第八章抗生素(3)對(duì)耐藥性有明顯的拮抗作用，抗菌譜廣烷氧基體積增大，活性下降第八章抗生素(3)Ⅲ.5位基團(tuán)的改變用-O-、-CH2-替代——氧頭孢菌素和碳頭孢烯，可提高其化學(xué)穩(wěn)定性，改變藥物代謝等的特征，提高抗菌活性氯碳頭孢5位為-CH2-，化學(xué)穩(wěn)定性好，改善了藥物動(dòng)力學(xué)特性，提高了抗菌活性?？煽诜?，1992年上市唯一拉他頭孢由于5位氧原子的體積、二面角比硫原子小，母環(huán)張力大，抗菌活性增強(qiáng)。第八章抗生素(3)Ⅳ.3位基團(tuán)的修飾頭孢3位的乙酰氧甲基，體內(nèi)被非特異性酯酶代謝失活的位點(diǎn)主要擴(kuò)大抗菌譜及影響藥物的吸收、分布、代謝，可提高抗菌活性。第八章抗生素(3)

3位——H、CH3、CH=CH2和X

改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，提高口服吸收率。第一代增加口服吸收第二代耐酶，對(duì)銅綠高效第八章抗生素(3)

3位——各種雜環(huán)的引入

使極性、電性分布、親脂性發(fā)生變化，抗菌譜擴(kuò)大，抗菌活性增強(qiáng)，并具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特性。（3位引入帶正電荷的具氮鎓離子結(jié)構(gòu)的雜環(huán)；使分子結(jié)構(gòu)中存在正負(fù)二種離子，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁、細(xì)胞外膜具有極強(qiáng)的穿透力；與β-內(nèi)酰胺酶的親和力很低，對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對(duì)PBPs具高度親和力，抗菌譜更廣，活性更強(qiáng)——第四代頭孢菌素的特征）第四代頭孢菌素第八章抗生素(3)Ⅴ.2位羧基2位羧基是抗菌活性的必需基團(tuán)；依據(jù)前藥原理將其酯化后可改善口服吸收效果，成為口服頭孢菌素。口服生物利用度良好血藥濃度高第八章抗生素(3)四、非經(jīng)典的β–內(nèi)酰胺抗生素單環(huán)β-內(nèi)酰胺類（碳）青霉烯類第八章抗生素(3)（一）單環(huán)β-內(nèi)酰胺類不發(fā)生交叉過敏；對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；易于合成抗菌譜窄，抗菌活性弱；對(duì)酶穩(wěn)定；雙環(huán)結(jié)構(gòu)并非必需。改造：側(cè)鏈→氨基噻唑肟第八章抗生素(3)1987年Squibb公司抗生素發(fā)展里程碑——第一個(gè)全合成1位酸性的吸電子基，可解離成負(fù)離子，活化內(nèi)酰胺鍵，使β-內(nèi)酰胺易打開3位手性中心，S-構(gòu)型（β-鍵）有效缺點(diǎn)：對(duì)G+不穩(wěn)定第八章抗生素(3)廣譜體液和組織穿透良好2-取代基可改善藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)第八章抗生素(3)（二）（碳）青霉烯類1976年鏈霉素發(fā)酵液分離硫霉素優(yōu)點(diǎn)——廣譜、強(qiáng)效、低毒性、MIC與MBC接近（抗生素后效應(yīng)）缺點(diǎn)——化學(xué)穩(wěn)定性差，自身分解；易受脫氫肽酶-1降解；不能口服第八章抗生素(3)對(duì)DHP-1穩(wěn)定性增加，抗菌活性下降亞氨基，可提高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和DHP-1酶穩(wěn)定性第八章抗生素(3)廣譜，對(duì)DHP-1穩(wěn)定，血藥濃度高，組織分布廣第八章抗生素(3)1975年Woodward設(shè)計(jì)合成了青霉烯類化合物，以青霉素V為原料將頭孢菌素結(jié)構(gòu)中的雙鍵引入到青霉素的母核中，增大β-內(nèi)酰胺環(huán)的反應(yīng)性，提高抗菌活性。第八章抗生素(3)作用機(jī)制*：抑制細(xì)胞壁合成，對(duì)PBPs具高親和力（對(duì)青霉素敏感性差的細(xì)菌有效）不穩(wěn)定，易代謝為硫化物環(huán)狀亞砜，水溶性增加，可注射對(duì)PBPs選擇性強(qiáng)第八章抗生素(3)五、β–內(nèi)酰胺酶抑制劑（一）氧青霉素類第一個(gè)報(bào)道的β–內(nèi)酰胺酶抑制劑（基于機(jī)理的不可逆抑制劑）——自殺性抗菌活性弱，單獨(dú)使用無效復(fù)方制劑—奧格門汀、泰門汀作用機(jī)制第八章抗生素(3)（二）青霉烷砜類抑酶譜廣、活性高第八章抗生素(3)（一）半合成青霉素

6-APA的來源六、合成第八章抗生素(3)氨芐西林的合成方法1——酰氯法（常用）將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑。在低溫，中性或近中性（pH6.5-7.0）條件下反應(yīng)第八章抗生素(3)方法2——酸酐法

將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)第八章抗生素(3)將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，常以DCC作為縮合劑。該法具有收率高和步驟短的特點(diǎn)，但成本高。方法3——DCC法（羧酸法）第八章抗生素(3)（二）半合成頭孢菌素

以7-ACA和7-ADCA為母核，在7位或3位接上不同的取代基7-ACA和7-ADCA為半合成頭孢菌素的關(guān)鍵原料制備主要有亞硝酰氯法，硅酯法和青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法第八章抗生素(3)方法一——亞硝酰氯法以頭孢菌素C為原料，在無水甲酸和惰性溶劑中，與亞硝酰氯反應(yīng)，分子內(nèi)環(huán)合形成亞胺醚，再水解得到7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。第八章抗生素(3)將頭孢菌素C的兩個(gè)羧基先用三甲基氯硅烷酯化進(jìn)行保護(hù)，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亞胺，經(jīng)正丁醇反應(yīng)生成偕亞胺醚，水解同時(shí)去保護(hù)基得到7-ACA。方法二——硅酯法第八章抗生素(3)將青霉素G鉀的羧基保護(hù)，再將其氧化成亞砜青霉素，用磷酸處理便可擴(kuò)環(huán)。擴(kuò)環(huán)后的中間體經(jīng)過與硅酯法類似的反應(yīng)，即用五氯化磷氯化，經(jīng)甲醇醚化，水解得到7-ADCA。方法三——青霉素?cái)U(kuò)環(huán)法第八章抗生素(3)頭孢氨芐的合成第八章抗生素(3)第三節(jié)氨基糖苷類抗生素（AminoglycosideAntibiotics）特點(diǎn)：1.氨基糖＋氨基環(huán)己多元醇，堿性苷，臨床上制成硫酸鹽和鹽酸鹽2.水溶性大，脂溶性小，須注射給藥，一般較穩(wěn)定3.具旋光性4.濃度依賴性殺菌，治療劑量接近毒性劑量，PAE明顯5.對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)、腎有毒性；易產(chǎn)生耐藥性作用機(jī)制：作用于核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成第八章抗生素(3)鏈霉素發(fā)現(xiàn)于1940年，是第一代氨基糖苷類抗生素，臨床上用于各種結(jié)核病，對(duì)泌尿道感染、敗血癥也有效。缺點(diǎn)：①易產(chǎn)生耐藥性

②對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的損害第八章抗生素(3)卡那霉素類抗生素的結(jié)構(gòu)

藥物

R1R2R3R4

卡那霉素

AOHOHOHNH2

卡那霉素

BNH2OHOHNH2

卡那霉素

CNH2OHOHOH

妥布霉素

NH2HOHNH2臨床上用于敗血癥、心內(nèi)膜炎和尿路感染等，對(duì)腎臟有一定的毒性第八章抗生素(3)產(chǎn)生耐藥性的原因：一些帶有R因子的革蘭氏陽性菌，會(huì)產(chǎn)生“氨基糖苷鈍化酶”，使氨基糖苷類抗生素滅活。鈍化酶為氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶：氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）使C-3’羥基磷酸化；氨基糖乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）使C-6’的氨基乙?；?；氨基糖腺苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）使C-2’’的羥基腺苷化第八章抗生素(3)

為了克服耐藥性，可以在氨基的位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，將氨基羥丁酰基（三維空間上的位阻）引入分子結(jié)構(gòu)中，得到阿米卡星，對(duì)Kanamycin耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。第八章抗生素(3)第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（MacrolideAntibiotics）結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：含十四或十六元的內(nèi)酯環(huán)，堿性苷，脂溶性大；性質(zhì)：對(duì)酸、堿不穩(wěn)定作用機(jī)理：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成特點(diǎn)：對(duì)G+和G-菌、支原體作用較強(qiáng)；無交叉耐藥性；毒性低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。第八章抗生素(3)紅霉內(nèi)酯脫氧氨基糖克拉定糖14元大環(huán)，偶數(shù)碳原子上有6個(gè)CH3，9位有羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12有5個(gè)OH，內(nèi)酯環(huán)的C-3通過氧原子與克拉定糖相連，C-5通過氧原子與脫氧氨基糖連接紅霉素的水溶性較小，只能口服，酸性條件下不穩(wěn)定，易被胃酸破壞，口服生物利用度低第八章抗生素(3)紅霉素分子內(nèi)環(huán)合作用第八章抗生素(3)結(jié)構(gòu)改造和修飾1、改善穩(wěn)定性：5位氨基糖的2’’位OH上成酯----不溶于水，但對(duì)酸穩(wěn)定第八章抗生素(3)2、對(duì)9位羰基和6位羥基進(jìn)行保護(hù)------對(duì)酸穩(wěn)定紅霉素C9肟衍生物紅霉素C6羥基甲基化產(chǎn)物第八章抗生素(3)3、紅霉素肟經(jīng)Beckman重排后擴(kuò)環(huán)成15元環(huán)-----對(duì)酸穩(wěn)定，感染組織有高濃度環(huán)內(nèi)含氮原子的15元大環(huán)內(nèi)酯第八章抗生素(3)第八章抗生素(3)4、3位克拉定糖由酮基替代，11，12-位環(huán)氨甲酸酯對(duì)耐藥菌強(qiáng)效——3-酮基是排除耐藥的關(guān)鍵基團(tuán)第八章抗生素(3)麥迪霉素螺旋霉素16元大環(huán)內(nèi)酯第八章抗生素(3)第五節(jié)四環(huán)素類抗生素（TetracyclineAntibiotics）第八章抗生素(3)四環(huán)素類抗生素是由放線菌產(chǎn)生的一類廣譜抗生素，最早發(fā)現(xiàn)的是金霉素，其次為土霉素，最后是四環(huán)素。他們的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)——?dú)浠⑺谋?。作用機(jī)理：抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成一、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥物R1R2R3R4金霉素土霉素四環(huán)素多西環(huán)素米諾環(huán)素美他環(huán)素HHOHHOHHOHOHOHOHHCH2=CH3CH3CH3CH3HClHHHN(CH3)2H第八章抗生素(3)二、理化性質(zhì)1）四環(huán)素類化合物為兩性化合物，不溶于水，但可以溶于酸或堿PI5.3-5.5四環(huán)素第八章抗生素(3)脫水物2）酸性條件下的不穩(wěn)定性第八章抗生素(3)差向異構(gòu)體3）弱酸性條件下的不穩(wěn)定性差向異構(gòu)體和脫水物抗菌活性降低，毒性增大第八章抗生素(3)內(nèi)酯物4）堿性條件下的不穩(wěn)定性第八章抗生素(3)5）和金屬離子反應(yīng)

由于四環(huán)素能和鈣離子形成絡(luò)合物，在體內(nèi)骨骼和牙齒上沉積，使小兒的牙齒變成黃色（四環(huán)素牙），孕婦服用后其產(chǎn)兒可能發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制，因此對(duì)小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用。第八章抗生素(3)三、構(gòu)效關(guān)系四環(huán)結(jié)構(gòu)是活性必需的，C2-酰氨基一般不能改變，C4-二甲氨基差向異構(gòu)化活性消失C11~C12a共軛的烯醇酮對(duì)抗菌活性極為重要C5、C7和C9