拜新同腎科幻燈片專家篇文檔

拜新同腎科幻燈片專家篇文檔腎實質(zhì)高血壓的流行病學(xué)約5%~10%的高血壓為腎實質(zhì)性高血壓繼發(fā)性高血壓中腎實質(zhì)性高血壓占首位約50~60%的增生性腎小球腎炎/多囊腎/梗阻性腎病/糖尿病腎病患者合并高血壓約80~90%的慢性腎衰患者合并高血壓腎實質(zhì)性高血壓發(fā)病率知曉率治療率控制率80706050403020100HTRHT（腎實質(zhì)性高血壓）腎實質(zhì)性高血壓的三率均高于整體高血壓群體水平2001年中國心血管健康多中心合作研究全國腎實質(zhì)性高血壓調(diào)查協(xié)作組1999-200076.444.728.28.178.225.5%腎實質(zhì)高血壓的病理生理高血壓導(dǎo)致腎損害機制高血壓高血壓性腎硬化腎小動脈病變?nèi)肭蛐用}壁玻璃樣變小葉間動脈及弓狀動脈壁肌內(nèi)膜肥厚

腎實質(zhì)病變

腎小球缺血硬化+代償肥大腎小管變性萎縮+代償肥大腎間質(zhì)纖維化ESRD小A功能性改變腎單位進(jìn)一步減少激活腎局部早中晚弓狀A(yù)小葉間A入球小A小A內(nèi)膜增生中層平滑肌肥厚小A節(jié)段玻璃樣變小A結(jié)構(gòu)改變高血壓引起的腎臟變化收縮腎血管阻力(RVR)自身調(diào)節(jié)自身代償腎血流量不變(RBF)RBF

自身調(diào)節(jié)減退、障礙RVR進(jìn)一步腎單位缺血性變化RASPGS

活化細(xì)胞生長因子(TGF-b,PDGF,IL-1等)腎臟細(xì)胞成份改變固有細(xì)胞單核巨細(xì)胞淋巴細(xì)胞剩存腎單位擴大過度修復(fù)ECM過度堆積腎小球硬化胃小管萎縮腎間質(zhì)纖維化終末期腎病(ESRD)功能GFR降低

蛋白尿結(jié)構(gòu)腎小球基底膜改變腎小球硬化腎間質(zhì)纖維化血壓高血壓患者繼發(fā)的腎臟損害RenalFailure腎實質(zhì)高血壓的后果腎實質(zhì)性高血壓由腎臟病引起，它反過來卻又能加速腎損害進(jìn)展，形成惡性循環(huán)：①腎小動脈硬化，腎小球缺血②腎小球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過——兩因素均促進(jìn)腎小球硬化腎實質(zhì)性高血壓的臨床危害CKD患者心血管疾病發(fā)病率高：腎衰患者較同齡人群高5-8倍CKD并發(fā)的CVD死亡率高：25-34歲CKD患者CVD死亡率較同齡者高100-150倍>60歲CKD患者CVD死亡率較同齡者高5倍

慢性腎臟?。–KD)是心血管事件的極高度危險人群傳統(tǒng)因素：老年、高血壓、糖尿病、吸煙尿毒癥相關(guān)的非傳統(tǒng)因素：蛋白尿、貧血、鈣磷代謝紊亂、氧化應(yīng)激、微炎癥、營養(yǎng)不良、脂代謝紊亂、同型半胱氨酸血癥

CKD患者CVD發(fā)生率高的原因CCB治療腎實質(zhì)性高血壓的爭論和共識腎實質(zhì)性高血壓治療原則與嚴(yán)格的血糖控制相比，嚴(yán)格的血壓控制更重要拜新同減少冠狀動脈鈣化61.腎動脈狹窄患者可以應(yīng)用CCB降低收縮期高血壓最有效JAmSocNephrol1995;5:2037腎動脈狹窄患者可以應(yīng)用只要將系統(tǒng)高血壓控制達(dá)標(biāo)CCB治療腎實質(zhì)性高血壓的爭論和共識840例慢性腎功能不全病人,每4個月觀察一次GFR變化Scr加倍、終末腎衰、死亡和心血管事件發(fā)生率和心性死亡Hypertension2001腎實質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值拜新同減少冠狀動脈鈣化爭論之一：是否局限于出入球小動脈考慮囊內(nèi)壓

降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓,對腎臟有益擴張入球小動脈＞擴張出球小動脈→增加腎小球內(nèi)高壓，對腎臟有害

在不同腎損害情況下，硝苯地平對腎小球入、出球小動脈的作用及引起的球內(nèi)△P變化并不相同

單側(cè)腎切除伴去氧皮質(zhì)酮-鹽高血壓△P(－)單側(cè)腎切除伴糖尿病高血壓△P(－)單側(cè)腎切除伴自發(fā)性高血壓△P(↓)爭論之二：不同腎損害時CCB對球內(nèi)壓是否有不同影響

雙氫吡啶CCB對腎小球內(nèi)壓的作用還密切受其降系統(tǒng)高血壓作用影響。已證實當(dāng)系統(tǒng)高血壓下降到一定程度后，其降血壓導(dǎo)致的球內(nèi)壓下降已能完全抵消入球小動脈擴張導(dǎo)致的球內(nèi)壓增加

共識之一：CCB對球內(nèi)壓總體效應(yīng)有益臨床循證醫(yī)學(xué)試驗已證實：只要將系統(tǒng)高血壓控制達(dá)標(biāo)雙氫吡啶CCB都能有效保護(hù)腎臟

KidneyInt1999;70(Suppl70):S17-S25共識之二：CCB降壓達(dá)標(biāo)保護(hù)腎臟腎實質(zhì)性高血壓降壓的目標(biāo)值WHO/ISH高血壓防治指南（1999）尿蛋白1克/日的患者：130/80mmHg尿蛋白1克/日的患者：125/75mmHg美國JNC-VII（2003）血壓控制：130/80mmHgESC/ESH歐洲高血壓指南（2003）血壓控制：130/80mmHg結(jié)論：治療腎實質(zhì)高血壓保護(hù)腎臟的關(guān)鍵是-能否將血壓降至目標(biāo)值治療腎實質(zhì)高血壓，首要考慮是將血壓降達(dá)目標(biāo)值，只有在此基礎(chǔ)上才能比較不同降壓藥腎臟保護(hù)作用的差異。不考慮降壓效果，即比較藥物腎臟保護(hù)作用強弱，是奢談。

美國NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個腎病中心參加，前瞻性、隨機、雙盲、對照試驗840例慢性腎功能不全病人,每4個月觀察一次GFR變化（125I-碘酞酸鹽清除率）,平均觀察2.2年研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展1984~1985年設(shè)計，1986~1988年預(yù)試驗,1989~1993年正式試驗，1994~1999年總結(jié)公布結(jié)果（2+5+10篇論著）

腎實質(zhì)高血壓的降壓目標(biāo)值MDRD試驗概況試驗設(shè)計文獻(xiàn)：1.ControlledClinTrials1991;12:5662.AmJKidneyDis1992;29:18試驗總結(jié)文獻(xiàn)：1.NewEnglJMed1994;330:8772.AnnInternMed1995;123:7543.JAmSocNephrol1995;5:20374.Hypertension1997;29:6415.Hypertension1997;30:428腎實質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值MDRD試驗結(jié)論目標(biāo)血壓越低，腎功能衰退越慢拜新同是最有效降低血壓的藥物腎動脈狹窄患者可以應(yīng)用腎間質(zhì)纖維化改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著共識之一：CCB對球內(nèi)壓總體效應(yīng)有益拜新同逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中膜增厚與嚴(yán)格的血糖控制相比，嚴(yán)格的血壓控制更重要①腎小動脈硬化，腎小球缺血001在治療組中與0線相比①腎小動脈硬化，腎小球缺血>60歲CKD患者CVD死亡率較同齡者高5倍CCB降低收縮期高血壓最有效腎小球缺血硬化+代償肥大慢性腎臟?。–KD)是心血管事件的極高度危險人群腎實質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值MAP應(yīng)控制達(dá)97mmHg（130/80mmHg）以下MDRD試驗結(jié)論尿蛋白≥1克/日時尿蛋白<1克/日時平均動脈壓(MAP)應(yīng)控制達(dá)92mmHg（125/75mmHg）以下其中收縮壓（及脈壓）降低更重要腎實質(zhì)性高血壓的治療原則腎實質(zhì)性高血壓治療原則原則一：積極控制血壓原則二：保護(hù)腎臟功能血液動力學(xué)作用非血液動力學(xué)作用原則三：降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率原則一：積極控制血壓，尤其是收縮壓腎實質(zhì)性高血壓治療原則和證據(jù)ESRD危險性隨血壓升高而增加血壓分級患者ESRD數(shù)目年齡校正后的校正后的RR(n=322554)(n=814)每10萬人年發(fā)生率(95%CI)理想61089515.31.0正常但不理想81621866.61.2(0.8－1.7)正常高值7379813411.11.9(1.4－2.7)高血壓1級（輕度）8568427521.03.1(2.3－4.3)2級（中度）2345915843.66.0(4.3－8.4)3級（重度）54647396.111.2(7.7－16.2)4級（極重度）142937187.122.1(14.2－34.3)KlagMJ,WheltonPK,RandaliBLetal,NewEngJMed.1996;334:14-18.收縮壓的降低與慢性腎功能衰竭發(fā)生危險的減少成正比收縮壓降幅（mmHg）慢性腎衰竭發(fā)生減少的比例2～1535％16～2040％20以上60％結(jié)論：對患有腎臟疾病且伴高血壓的個體而言，收縮壓降低的幅度與慢性腎功能衰竭發(fā)生危險的減少呈正比。對糖尿病腎病和非糖尿病腎病患者進(jìn)行1-6年的隨訪，腎小球濾過率下降率(平均動脈壓＝94)(平均動脈壓＝105)(N=293)(N=292)嚴(yán)格的血壓控制使腎功能下降速度減慢AmericanJournalofKidneyDiseases,Vo.,36,No3(September),2000:pp646-661-2.8-3.80-2-4-6腎小球濾過率下降率（mL/min/yr.）目標(biāo)血壓越低，腎功能衰退越慢BakrisGL.DiabetesRes1998;39(suppl):S35-42.平均動脈壓(mmHg)GFR下降

(ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r=0.66;p<0.05Resultsofstudies33yearsinpatients

withtype2diabeticnephropathy.0-2-4-6-8-10-12-14-16-9.4-4-14.4-5.7-7-1.3-2.8-3.89811294105mmHg11010090mL/min/yr平均動脈壓試驗終點最初的腎小球濾過率的降低[<4個月]最終的腎小球濾過率的降低[試驗終點(1-6年)]BakrisNielsen(低的血壓目標(biāo))(常規(guī)的血壓目標(biāo))(N=18)(N=21)(N=293)(N=292)對糖尿病腎病和非趟尿病腎病患者進(jìn)行1-6年的隨訪，腎小球濾過率最初下降和最終下降的關(guān)系嚴(yán)格的血壓控制使腎功能下降速度減慢AmericanJournalofKidneyDiseases,Vo.,36,No3(September),2000:pp646-661****P<0.05與嚴(yán)格的血糖控制相比嚴(yán)格的血糖控制嚴(yán)格的血壓控制中風(fēng)糖尿病終點事件糖尿病死亡微血管合并癥%0-10-20-30-40-50與嚴(yán)格的血糖控制相比，嚴(yán)格的血壓控制更重要AmericanJournalofKidneyDiseases,,36,No3(September),2000:646-661CCB降低收縮期高血壓最有效051015ACEI

阻滯劑鈣拮抗劑利尿劑---NSNSP<0.005AmJHypentens2001,14:241

SBPmmHg拜新同是使血壓達(dá)標(biāo)的最佳藥物——大型臨床試驗降壓效果比較173mmHg138mmHg99mmHg82mmHg

200190180170160150140130mmHgSBP用要前用藥后DBPmmHgHOPEPROGRESSCAPPPINSIGHTNORDILHOTSTONESTOP-2ALLHATLIFE120110100908070

拜新同是最有效降低血壓的藥物——INSIGHT大型臨床試驗證實

用要前用藥后

—單藥降壓達(dá)標(biāo)率最高020406080100ALLHATINSIGHTLIFERENAALIDNTSyts-ChinaHOTSyst-EurMRCIISHEPSTOP-1COOPEEWPHEHAPPHYMAPHYIPPPHMRC-1ANBPSHDFPVA接受聯(lián)合用藥的患者比例(%)67306584686668415145669335464970343347100拜新同具有最卓越的降壓療效降壓作用強，療效不受鹽攝入量影響腎功能不全患者可以應(yīng)用腎動脈狹窄患者可以應(yīng)用不會導(dǎo)致高鉀血癥不會引起咳嗽拜新同治療腎實質(zhì)性高血壓的優(yōu)點原則二：保護(hù)腎臟功能腎實質(zhì)性高血壓治療原則血液動力學(xué)作用非血液動力學(xué)作用CCB的腎臟保護(hù)作用—血液動力學(xué)作用拜新同有效降低血壓至目標(biāo)值，是降壓療效最好的CCB，在此基礎(chǔ)上才能比較不同降壓藥腎臟保護(hù)作用的差異。

抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成

調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運

減少生長因子的促有絲分裂作用減少腎臟肥大

減少自由基的形成增加NO生成抑制血小板聚集

降低殘余腎臟的代謝活性改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著

改善微炎癥CCB的腎臟保護(hù)作用—非血液動力學(xué)作用血壓分級患者ESRD數(shù)目年齡校正后的校正后的RR拜新同是使血壓達(dá)標(biāo)的最佳藥物ESC/ESH歐洲高血壓指南（2003）KidneyInt1999;70(Suppl70):S17-S25CCBs能抑制TIMP(n=322554)(n=814)每10萬人年發(fā)生率(95%CI)腎間質(zhì)纖維化腎實質(zhì)高血壓的病理生理①腎小動脈硬化，腎小球缺血66.原則三：降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著——INSIGHT大型臨床試驗證實梗阻性腎病/糖尿病腎病患者合并高血壓BrovkovychVetal.用Northernblot,Westernblot或酶譜法檢查了五種CCBs對平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)的作用結(jié)論:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成CCBs能增強MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用CCB的腎臟保護(hù)作用—抑制細(xì)胞外基質(zhì)的生成Michaeletal。ProcNatlAcadSciUSA1996；93：5478～82。NifO2–

濃度BrovkovychVetal.Hypertension2001Nif:硝苯地平,O2–:超氧陰離子NifNifO2–O2–O2–00.40.81.21.6硝苯地平(mmol/L)0超氧化物離子(%)50100CCB的腎臟保護(hù)作用—減少自由基BrovkovychVetal.Hypertension2001電化學(xué)感受器0.01 0.1 1 10 1001,00024012040080200160NO釋放(nmol/L)硝苯地平(nmol/L)CCB的腎臟保護(hù)作用—維持NO濃度,刺激NO釋放HallerH,etal.Hypertension1995;25(Pt1):511–6.*p<0.05對比對照值**尼群地平10–7mol/L

?LDL誘導(dǎo)100500內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的血管細(xì)胞粘附分子?*基礎(chǔ)光密度

(任意單位)對照組二氫吡啶類鈣拮抗劑CCB的腎臟保護(hù)作用—改善微炎癥原則三：降低心血管疾病發(fā)生率和死亡率腎實質(zhì)性高血壓治療原則拜新同降低心血管事件的發(fā)生50%-INSIGHT試驗*依據(jù)Framingham數(shù)據(jù)測定34.517.0心血管終點事件/1000人年403020100基線時預(yù)測觀測值50%危險性降低*BrownM,etal.Lancet2000;356:366–72.拜新同逆轉(zhuǎn)頸