年患教課件腎功能與您的移植器官

年患教課件腎功能與您的移植器官擁有良好的腎功能，是您移植術(shù)后獲得腎臟健康的重要途徑

腎臟有許多功能。腎臟這兩個(gè)蠶豆形器官具有濾過功能，可以將廢物從血流中去除。腎臟每天可以濾過180升液體*，并可以幫助您清除約1.5升廢物(以尿液形式排出)*。腎臟通過保持體內(nèi)有一定量的水分、礦物質(zhì)和酸性物質(zhì)使機(jī)體保持平衡，同時(shí)還能夠防止體內(nèi)蛋白質(zhì)丟失，從而保持身體健康。當(dāng)腎臟功能不全時(shí)，廢物就會(huì)在體內(nèi)堆積而致病。腎臟除了清除廢物之外，還能夠分泌一些重要的激素幫助刺激紅細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)血壓，維持骨骼健康等。*《生理學(xué)》第五版2監(jiān)測移植后的腎臟功能移植術(shù)后您的醫(yī)生會(huì)對您進(jìn)行定期的血液和尿液檢測，以監(jiān)測您的新腎臟工作是否良好并觀察是否有排異跡象的出現(xiàn)。排異反應(yīng)是腎移植后所需關(guān)心的最大問題。當(dāng)機(jī)體識(shí)別到不熟悉的物質(zhì)如病毒或細(xì)菌時(shí)，就會(huì)對其進(jìn)行攻擊。當(dāng)你通過移植手術(shù)接受了一個(gè)新的器官時(shí)， 您的機(jī)體將會(huì)視其為外來物質(zhì)，試圖 將其排斥在外。如果您的機(jī)體對新器 官產(chǎn)生排異反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果會(huì) 出現(xiàn)某些異常。3了解您的腎功能-血液檢測肌酐是體內(nèi)的一種廢物，通常用于評估腎功能。肌酐是肌肉代謝的小分子產(chǎn)物。釋放入血后通過腎臟排出。血清中肌酐的水平（血液中清除的比例）稱為血清肌酐水平。通過測定血清肌酐，您的醫(yī)生可以判斷出您的新腎臟是否工作良好。同時(shí)還需要做血尿素氮（BUN）檢測。BUN檢測可以測定血液中形成的蛋白質(zhì)代謝廢物。尿素氮水平較高意味著新腎臟工作存在問題。4了解您的腎功能-血液檢測參考指標(biāo)血肌酐參考范圍：全血肌酐：88.4-176.8μmol/L;血清或血漿肌酐：男性53-106μmol/L，女性44-97μmol/L血清尿素氮（BUN）參考值：成人：3.2-7.1mmol/L嬰兒、兒童：1.8-6.5mmol/L《診斷學(xué)》第五版5了解您的腎功能-尿液檢測腎功能還可以通過使用尿液檢測肌酐清除率進(jìn)行測定。肌酐清除率顯示了一分鐘內(nèi)腎臟可以濾過液體和廢物的量。肌酐清除率（Ccr）參考范圍：成人80-120ml/min《診斷學(xué)》第五版6了解您的腎功能-了解您的肌酐水平如果您的肌酐水平開始上升，您的醫(yī)生會(huì)讓您進(jìn)行其它檢測以明確是否由于排異反應(yīng)而導(dǎo)致您肌酐水平上升。這些檢測包括隨訪血液，超聲檢查甚至是腎臟活檢。如果這些檢測都顯示您的機(jī)體正在排斥新的器官，您的醫(yī)生會(huì)給您服用一些特殊的藥物，或者調(diào)整您正在服用的抗排異藥物種類或劑量從而逆轉(zhuǎn)排異反應(yīng)的發(fā)生。7腎功能下降的常見原因?qū)τ谀I移植受者，腎功能下降可能是由下列原因造成的：器官捐獻(xiàn)者年齡移植腎臟的質(zhì)量未得到控制的糖尿病心臟病抗排異藥物長期使用某些藥物如緩解疼痛、控制血壓或者減輕炎癥的藥物（非甾體類抗炎藥如布洛芬）脫水（飲水量不足或其他）器官排異8解析鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）的腎毒性作者：MaartenNaesens單位：DepartmentofNephrologyandRenalTransplantation,UniversityHospitalsLeuven,Leuven,Belgium;?DepartmentofPediatrics,StanfordUniversitySchoolofMedicine,Stanford,California

出處：ClinJAmSocNephrol4:481–508,2009引用文獻(xiàn)：共383篇9CNI腎毒性的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)不同CNI腎毒性的比較發(fā)生CNI腎毒性的危險(xiǎn)因素CNI腎毒性的預(yù)防和治療小結(jié)10急性CNI腎毒性的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)

可逆性的、血流動(dòng)力學(xué)介導(dǎo)的功能性腎功能不全血管收縮因子與血管舒張因子失衡腎內(nèi)血管收縮（入球小動(dòng)脈）腎血流減少腎血管阻力增加腎小球?yàn)V過率下降11腎小球前血管持續(xù)收縮直接損傷腎小管間質(zhì)細(xì)胞動(dòng)脈病變，間質(zhì)纖維化血管活性物質(zhì)如血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)失調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)上調(diào)P糖蛋白活性被抑制缺血、缺氧導(dǎo)致自由基或活性氧形成巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤其它：凋亡基因的早期活化等慢性CNI腎毒性的發(fā)病機(jī)制和臨床特點(diǎn)

不可逆性、進(jìn)行性的腎小管-間質(zhì)損傷和腎小球硬化引起的不可逆性腎功能惡化12對腎臟血流灌注的影響不同對移植物纖維化的影響不同對TGF-1的影響不同纖維化相關(guān)基因表達(dá)不同對P糖蛋白的影響不同對移植受者的結(jié)局（腎功能、存活率）影響不同不同CNI（他克莫司vs環(huán)孢素）腎毒性的比較13NankivellBJ,ChapmanJR,BonovasG,etal.Oralcyclosporinebutnottacrolimusreducesrenaltransplantbloodflow.Transplantation.2004;77(9):1457-9.最大片段面積（色像素百分比）給藥后時(shí)間（分鐘）TAC：他克莫司；CsA：環(huán)孢素；CCB：鈣通道拮抗劑對腎臟血流灌注的影響不同

他克莫司不影響移植腎的血流灌注14A：MohamedMA,RobertsonH,BoothTA,etal.ActiveTGF-beta1expressioninkidneytransplantation:acomparativestudyofcyclosporin-A(CyA)andtacrolimus(FK506).TransplInt.2000;13Suppl1:S295-8.B：BicknellGR,WilliamsST,ShawJA,etal.Differentialeffectsofcyclosporinandtacrolimusontheexpressionoffibrosis-associatedgenesinisolatedglomerulifromrenaltransplants.BrJSurg.2000;87(11):1569-75.活性TGF-

1的平均熒光強(qiáng)度環(huán)孢素他克莫司膠原ⅢmRNA表達(dá)環(huán)孢素他克莫司AB對移植物纖維化的影響不同

他克莫司對移植物纖維化的影響更小15對P糖蛋白的影響不同

他克莫司組P糖蛋白表達(dá)高于環(huán)孢素組YuX,ZhangB,XingC,etal.DifferenteffectofcyclosporineandtacrolimusonrenalexpressionofP-glycoproteininhumankidneytransplantation.TransplantProc.2008Dec;40(10):3455-9.78例腎移植受者隨機(jī)分成兩組：CsA＋MMF組（n＝44）和Tac＋MMF組（n＝34），隨訪3年以上，對移植腎進(jìn)行活檢，免疫組織染色檢測移植腎P-糖蛋白的表達(dá)并借助圖像分析軟件比較其在近端腎小管染色強(qiáng)度（半定量為0~4分，0為陰性，4為最強(qiáng)）的差異。P=0.00516肌酐是肌肉代謝的小分子產(chǎn)物。78例腎移植受者隨機(jī)分成兩組：CsA＋MMF組（n＝44）和Tac＋MMF組（n＝34），隨訪3年以上，對移植腎進(jìn)行活檢，免疫組織染色檢測移植腎P-糖蛋白的表達(dá)并借助圖像分析軟件比較其在近端腎小管染色強(qiáng)度（半定量為0~4分，0為陰性，4為最強(qiáng)）的差異。YuX,ZhangB,XingC,etal.拮抗醛固酮在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用對TGF-1的影響不同直接損傷腎小管間質(zhì)細(xì)胞年患教課件腎功能與您的移植器官單位：DepartmentofNephrologyandRenalTransplantation,UniversityHospitalsLeuven,Leuven,Belgium;?DepartmentofPediatrics,StanfordUniversitySchoolofMedicine,Stanford,CaliforniaYuX,ZhangB,XingC,etal.JHypertens對移植受者的結(jié)局（腎功能、存活率）影響不同P糖蛋白在這一環(huán)節(jié)起著核心作用！慢性CNI腎毒性主要與腎小球、小動(dòng)脈和小管-間質(zhì)的不可逆性組織損傷有關(guān)NephrolDialTransplant在健康志愿者中，吲哚美辛可加速環(huán)孢素誘導(dǎo)的GFR降低A：IsraniA,BrozenaS,PankewyczO,etal.Conversiontotacrolimusforthetreatmentofcyclosporine-associatednephrotoxicityinhearttransplantrecipients.AmJKidneyDis.2002Mar;39(3):E16.B：LuceyMR,AbdelmalekMF,GagliardiR,etal.Acomparisonoftacrolimusandcyclosporineinlivertransplantation:effectsonrenalfunctionandcardiovascularriskstatus.AmJTransplant.2005;5(5):1111-9.A肝臟移植B心臟移植SCr（mg/dl)轉(zhuǎn)換前轉(zhuǎn)換后10天P＝0.003對移植受者的結(jié)局影響不同

非腎實(shí)體器官移植：他克莫司組腎功能優(yōu)于環(huán)孢素組17JurewiczWA.Tacrolimusversuscyclosporinimmunosuppression:long-termoutcomeinrenaltransplantation.NephrolDialTransplant.2003May;18Suppl1:i7-11.a,移植后3個(gè)月,p=0.003b,移植后5年，

p=0.017對移植受者的結(jié)局影響不同

腎移植：他克莫司可獲得比環(huán)孢素更好的腎功能18EkbergH,Tedesco-SilvaH,DemirbasA,etal.Reducedexposuretocalcineurininhibitorsinrenaltransplantation.NEnglJMed2007;357:2562-75.P<0.001P=0.001P<0.001P<0.001他克莫司組標(biāo)準(zhǔn)劑量環(huán)孢素組腎功能移植物存活率對移植受者的結(jié)局影響不同

Symphony結(jié)果顯示1年時(shí)他克莫司組腎功能及移植物存活率優(yōu)于環(huán)孢素組19WebsterAC,WoodroffeRC,TaylorRS,etal.Tacrolimusversusciclosporinasprimaryimmunosuppressionforkidneytransplantrecipients:Meta-analysisandmeta-regressionofrandomisedtrialdata.BMJ,2005,331:810.對移植受者的結(jié)局影響不同

3年腎移植薈萃分析顯示移植腎存活率他克莫司優(yōu)于環(huán)孢素20僅在有限時(shí)間內(nèi)暴露于CNI，銜接移植后早期高排斥風(fēng)險(xiǎn)階段Oralcyclosporinebutnottacrolimusreducesrenaltransplantbloodflow.CNI腎毒性的腎臟易感因素同時(shí)，請記住您在服用其它藥物或者非處方藥（包括中草藥，維生素以及其它營養(yǎng)或保健品）或者其他醫(yī)生處方的藥物前都必須與您的移植醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師進(jìn)行商量。腎臟局部P-糖蛋白表達(dá)的個(gè)體間差異與CNI腎毒性的局部易感性有關(guān)SoubhiaRM,CNI腎毒性的局部易感因素動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示：與低齡動(dòng)物比較，高齡動(dòng)物由于預(yù)先存在衰老相關(guān)性腎功能不全，從而顯著加重了CNI腎毒性拮抗CNI的縮血管機(jī)制出處：ClinJAmSocNephrol4:481–508,2009拮抗醛固酮在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用這些研究需要在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中再次進(jìn)行，并應(yīng)得到大型前瞻性人體研究的證實(shí)直接損傷腎小管間質(zhì)細(xì)胞出處：ClinJAmSocNephrol4:481–508,2009腎臟中環(huán)孢素和他克莫司水平循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平腎臟中環(huán)孢素和他克莫司水平環(huán)孢素和他克莫司的代謝產(chǎn)物CNI腎毒性的腎臟易感因素發(fā)生CNI腎毒性的危險(xiǎn)因素21環(huán)孢素C0水平和AUC0-12之間相關(guān)性差監(jiān)測環(huán)孢素C2水平似乎是與總暴露量相關(guān)性最佳，但C2的監(jiān)測復(fù)雜，且尚無研究直接證實(shí)C2的監(jiān)測效果顯著優(yōu)于C0，因此大多數(shù)醫(yī)療中心仍然采用C0監(jiān)測環(huán)孢素他克莫司C0與AUC0-12的相關(guān)性更好，通常認(rèn)為監(jiān)測C0水平已經(jīng)足夠循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平

——血藥濃度監(jiān)測

他克莫司C0和AUC0-12的相關(guān)性更好可能是其腎毒性小于環(huán)孢素的原因之一！22

研究證實(shí)慢性CNI腎毒性與更高的環(huán)孢素暴露水平相關(guān)

BiolPharmBull.2007;30(12):2371-5也有研究發(fā)現(xiàn)：在目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，相對較高的環(huán)孢素水平可獲得更好的移植腎功能

Transplant.2004;19(8):2107-12在他克莫司的研究中，也有低水平他克莫司引起慢性腎小管-間質(zhì)損傷的報(bào)道

AmJTransplant.2007;7(9):2114-23.

低劑量環(huán)孢素組和撤除CNI組之間移植腎功能相似

AmJTransplant.2007Mar;7(3):560-70循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平

腎臟移植中CNI對腎功能的影響23循環(huán)中環(huán)孢素和他克莫司水平

非腎臟移植中CNI對腎功能的影響文獻(xiàn)作者發(fā)表的期刊移植器官主要結(jié)論MyersBD,etal.1988Transplantation心臟低濃度與高濃度環(huán)孢素治療患者的活檢病理改變相似ZietseR,etal.1994AmJNephrol心臟環(huán)孢素濃度和腎功能下降不相關(guān)LindelowB,etal.2000JAmSocNephrol心臟環(huán)孢素濃度和腎功能下降不相關(guān)vanGelderT,etal.1998NephrolDialTransplant心臟發(fā)生終末期腎病者與保持腎功能穩(wěn)定者的環(huán)孢素劑量和谷值水平無明顯差異SoinAS,etal.1995Transplantation肝臟高劑量環(huán)孢素和低劑量環(huán)孢素組腎功能和腎毒性發(fā)生率無差異24因此，可以得出結(jié)論，目前沒有足夠證據(jù)能證實(shí)環(huán)孢素和他克莫司全身性暴露是發(fā)生慢性CNI腎毒性風(fēng)險(xiǎn)的主要決定因素！25腎臟中環(huán)孢素和他克莫司水平

環(huán)孢素和他克莫司腎臟局部過量暴露P-糖蛋白在腎小管上皮細(xì)胞頂膜側(cè)表達(dá)，是負(fù)責(zé)CNI排泄的主要蛋白環(huán)孢素腎毒性的移植腎活檢標(biāo)本中P-糖蛋白表達(dá)降低腎臟局部P-糖蛋白表達(dá)的個(gè)體間差異與CNI腎毒性的局部易感性有關(guān)mTOR抑制劑等藥物可通過競爭性結(jié)合P-糖蛋白干擾腎小管上皮細(xì)胞環(huán)孢素的排泄多藥耐藥基因MDR1（ABCB1）基因多態(tài)性與與P-糖蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變有關(guān)，有研究表明，某些特定的ABCB1基因型與慢性CNI腎毒性關(guān)系密切P糖蛋白在這一環(huán)節(jié)起著核心作用！26環(huán)孢素和他克莫司的代謝產(chǎn)物大多數(shù)環(huán)孢素代謝產(chǎn)物的免疫抑制效果不如原型，但是一些代謝產(chǎn)物可以降低大鼠離體灌流腎臟的GFR，引起與原型藥物相似的腎小管空泡形成與環(huán)孢素不同，他克莫司代謝產(chǎn)物僅MII具有免疫抑制功能，其他代謝產(chǎn)物則無。目前尚無關(guān)于他克莫司代謝產(chǎn)物腎毒性的研究目前的人體試驗(yàn)不能為環(huán)孢素和他克莫司代謝產(chǎn)物在CNI腎毒性發(fā)生中的作用提供有力支持，因?yàn)樵囼?yàn)未檢測血液中或腎組織中CNI代謝產(chǎn)物的濃度。這些研究需要在體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中再次進(jìn)行，并應(yīng)得到大型前瞻性人體研究的證實(shí)27CNI腎毒性的腎臟易感因素腎臟衰老使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）鹽缺失和使用利尿劑其他基因的基因多態(tài)性（如TGF-

、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ACE）28CNI腎毒性的腎臟易感因素

衰老的腎臟增加了CNI腎毒性的易感性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示：與低齡動(dòng)物比較，高齡動(dòng)物由于預(yù)先存在衰老相關(guān)性腎功能不全，從而顯著加重了CNI腎毒性人體試驗(yàn)研究顯示：與低齡供者相比較，高齡供者的腎臟在停用環(huán)孢素以后GFR改善程度不明顯29CNI腎毒性的腎臟易感因素

NSAIDs可增加腎臟對急性CNI腎毒性的易感性文獻(xiàn)作者發(fā)表的期刊主要結(jié)論SturrockND,etal.1994JHypertens在健康志愿者中，吲哚美辛可加速環(huán)孢素誘導(dǎo)的GFR降低AltmanRD,etal.1992AmJMedNSAIDs和環(huán)孢素或他克莫司對急性CNI腎毒性有協(xié)同作用，可降低腎血流量和GFRKovarikJM,etal.1996JRheumatolSoubhiaRM,etal.2005AmJNephrol30CNI腎毒性的預(yù)防和治療：

減少對CNI及其代謝產(chǎn)物的暴露選擇方案機(jī)理動(dòng)物研究中的作用人體試驗(yàn)中的作用備注避免使用CNI完全避免對CNI的暴露NA+/-增加排斥風(fēng)險(xiǎn)逐漸撤除CNI僅在有限時(shí)間內(nèi)暴露于CNI，銜接移植后早期高排斥風(fēng)險(xiǎn)階段NA+/-增加排斥風(fēng)險(xiǎn)低劑量CNI低劑量持續(xù)暴露于CNINA+短期是安全的，長期結(jié)果未知CYP3A抑制劑（如酮康唑）降低對于可能有毒性的環(huán)孢素和他克莫司代謝產(chǎn)物的暴露？+由于有過量/節(jié)約成本的風(fēng)險(xiǎn)，需要更嚴(yán)密的監(jiān)測，僅在極少數(shù)研究中報(bào)道31選擇方案機(jī)理動(dòng)物研究中的作用人體試驗(yàn)中的作用備注二氫吡啶類鈣拮抗劑（硝苯地平、拉西地平、氨氯地平）拮抗CNI的縮血管機(jī)制++對GFR和長期預(yù)后均有積極影響ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑拮抗RAS在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用++/-RAS抑制本身可引起腎血管改變，不改變GFR，但也許能預(yù)防長期損傷螺內(nèi)酯拮抗醛固酮在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用+？缺少人體試驗(yàn)擴(kuò)血管性前列腺素拮抗CNI的縮血管機(jī)制+無效只有極少數(shù)人體試驗(yàn)NO供體藥物拮抗CNI的縮血管機(jī)制+無效只有極少數(shù)人體試驗(yàn)抗氧化劑拮抗氧化應(yīng)激在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用+？缺少人體試驗(yàn)抗TGF-

抗體拮抗TGF-

在CNI腎毒性發(fā)生中的重要作用+？缺少人體試驗(yàn)他汀類藥物對血管平滑肌細(xì)胞和腎臟疾病進(jìn)程的影響+？缺少人體試驗(yàn)鎂補(bǔ)充劑拮抗低鎂血癥對急慢性CNI腎毒性的影響+？缺少人體試驗(yàn)CNI腎毒性的預(yù)防和治療：

降低CNI腎毒性的腎臟局部易感性32總結(jié)慢性CNI腎毒性主要與腎小球、小動(dòng)脈和小管