現(xiàn)代生物學(xué)導(dǎo)論人體健康與重大疾病

細(xì)胞中核酸序列的改變通過基因表達(dá)有可能導(dǎo)致生物遺傳特征的變化。這種核酸序列的變化稱為基因突變(mutation)?！龌蛲蛔兒虳NA損傷與修復(fù)基因突變可以是DNA序列中單個(gè)核苷酸或堿基發(fā)生改變，也可以是一段核酸序列的改變。DNA序列中涉及單個(gè)核苷酸或堿基的變化稱為點(diǎn)突變。在一個(gè)基因內(nèi)發(fā)生的點(diǎn)突變通常有兩種情況：一是一種堿基或核苷酸被另一種堿基或核苷酸所替換；二是一個(gè)堿基的插入和缺失本文檔共96頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分一種堿基被另一種替換點(diǎn)突變——替換本文檔共96頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分同義突變錯(cuò)義突變點(diǎn)突變——替換本文檔共96頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分點(diǎn)突變——插入或缺失會(huì)造成翻譯過程中其下游的三聯(lián)密碼子都被錯(cuò)讀，產(chǎn)生完全錯(cuò)誤的肽鏈或肽鏈合成提前終止。本文檔共96頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分

基因突變的原因－多種多樣：DNA復(fù)制錯(cuò)誤造成堿基的替換、插入或缺失等自發(fā)突變。自然界各物種突變率都較低，估計(jì)在細(xì)胞每一世代中，109個(gè)堿基對(duì)只有一對(duì)堿基發(fā)生突變DNA損傷或突變的“校對(duì)”和修復(fù)機(jī)制－DNA突變是進(jìn)化所必需，但也必須有相對(duì)的穩(wěn)定性。外界因素如某些化學(xué)物質(zhì)［誘變劑］、紫外線、電離輻射等都可能誘導(dǎo)基因突變的發(fā)生?；蛲蛔兊慕Y(jié)果：改變了蛋白質(zhì)(酶)的結(jié)構(gòu)與功能.可能使生物體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、代謝過程和生理功能等特征發(fā)生改變，嚴(yán)重的突變則影響生物體的生活力或?qū)е律飩€(gè)體的死亡。本文檔共96頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分錯(cuò)義突變的例子——鐮狀細(xì)胞貧血癥編碼血紅蛋白b肽鏈上一個(gè)決定谷氨酸的密碼子GAA變成了GUA，使得b肽鏈上的谷氨酸變成了纈氨酸，引起了血紅蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生了根本的改變本文檔共96頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分鐮刀形紅細(xì)胞本文檔共96頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分人體膚色的差異起因于單個(gè)密碼子的錯(cuò)義突變本文檔共96頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分人類早衰突變本文檔共96頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分老鼠的行為突變a)野生型母鼠在生下幼鼠之后會(huì)表現(xiàn)出自動(dòng)照看并喂食幼鼠的行為.b)一種fosB基因突變的純合子母鼠在生下幼鼠之后任憑幼崽自己行動(dòng),不聞不問,十分冷漠.幼鼠由于缺少照看與哺養(yǎng)很快死亡.本文檔共96頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分10人體健康與重大疾病預(yù)防10.1基因與人類疾?。ò┌Y為例）10.2人體免疫與防御系統(tǒng)10.3HIV病毒與艾滋病10.4禽流感流行的分子機(jī)制10.5人類基因組計(jì)劃本文檔共96頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分10.1基因與人類疾病疾病的概念

傳統(tǒng)觀點(diǎn)：由致病因素的作用于機(jī)體后，機(jī)體的穩(wěn)態(tài)被破壞；

現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)：由細(xì)胞中的基因通過細(xì)胞受體和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)疾病信號(hào)作出應(yīng)答，導(dǎo)致特定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生變異的結(jié)果?；蚣捌湔{(diào)控是否正常決定人體健康或疾病的基礎(chǔ)。引起疾病的原因－生物感染因素：致病微生物等病原體對(duì)人體的感染是最主要、常見的致病因素，包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體、原生動(dòng)物等；遺傳性因素：機(jī)體細(xì)胞遺傳物質(zhì)的異常改變，包括染色體畸變和基因突變免疫性因素：免疫系統(tǒng)出現(xiàn)問題，導(dǎo)致免疫反應(yīng)低下、缺陷或異常；物理性因素：包括暴力、各種事故、自然災(zāi)害、工傷、紫外線、輻射等；化學(xué)性因素：強(qiáng)酸、鹼、化學(xué)毒物、生物毒物、環(huán)境有害物質(zhì)；營養(yǎng)物質(zhì)精神性因素：精神、心理和社會(huì)因素引起的抑郁癥、神經(jīng)衰弱等。本文檔共96頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分

癌癥－腫瘤發(fā)達(dá)國家1/5的人死于腫瘤，是人類健康的“殺手”20世紀(jì)80年代以來全球癌癥發(fā)病人數(shù)一直呈逐年上升趨勢，99年后出生1/3威脅癌癥發(fā)生的原因和機(jī)理很復(fù)雜，根源是控制、調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分裂的基因異常引起細(xì)胞癌變。由于環(huán)境因素（包括病原體等因素），或遺傳因素，或環(huán)境與遺傳因素的相互作用等，都可能導(dǎo)致基因突變的發(fā)生，也可能導(dǎo)致基因表達(dá)調(diào)控的失常使細(xì)胞生長與分裂失控，從而引發(fā)癌癥。是醫(yī)學(xué)界面臨的重大課題。從分子水平來解釋某些與基因表達(dá)相關(guān)的人類重大疾病如腫瘤就可為基因診斷和治療提供依據(jù)。本文檔共96頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分化學(xué)致癌物質(zhì)-引發(fā)的癌癥占人類癌癥病因的80％以上（大多數(shù)直接或間接作用細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)）石棉、無機(jī)砷等本文檔共96頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分逆轉(zhuǎn)錄病毒與腫瘤本文檔共96頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分

1911年，美國科學(xué)家P.Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤提取液中存在sarcomavirus，感染雞引起成纖維細(xì)胞癌變。發(fā)現(xiàn)是RNA病毒，稱Rous肉瘤病毒－RSV，逆轉(zhuǎn)錄病毒

Rous的發(fā)現(xiàn)揭示了RNA到DNA的遺傳信息流向！是對(duì)中心法則的擴(kuò)展，1966年獲諾貝爾獎(jiǎng)，Rous已87歲。

70年代發(fā)現(xiàn)致癌的是逆轉(zhuǎn)錄病毒RSV中的一個(gè)基因，它能使正常的雞細(xì)胞轉(zhuǎn)化成惡性癌細(xì)胞，命名為src，這是研究發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因，稱為v-src。1977年Varmus和Bishop用DNA重組技術(shù)意外發(fā)現(xiàn)正常雞細(xì)胞核DNA中原來就有可使雞細(xì)胞癌變的src基因，通過RAV-O病毒感染雞細(xì)胞和逆轉(zhuǎn)錄過程，形成了致病病毒，命名為c-src。Varmus和Bishop的發(fā)現(xiàn)于1987年也獲得諾貝爾獎(jiǎng)

c-src來源于正常雞酪氨酸激酶基因，但已經(jīng)發(fā)生了許多突變。本文檔共96頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分ThestructureoftheRoussarcomavirus(RSV).勞氏病毒屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒。在雞細(xì)胞中原來就存在src基因。viralsrcgene(v-src)

normalcellular

c-src(orjustsrc).本文檔共96頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分癌基因

oncogene，如v-src、ras原癌基因pro-oncogene,如c-src癌基因是控制細(xì)胞生長分裂的正?；虻耐蛔冃问?，能引起細(xì)胞癌變。已分離鑒定的癌基因有70多個(gè)，它們大多是編碼生長因子、生長因子受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、蛋白激酶或轉(zhuǎn)錄激活物的基因。原癌基因的結(jié)構(gòu)變化或失控就會(huì)演變成癌基因。本文檔共96頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分癌基因起源于原癌基因原癌基因是一些與調(diào)節(jié)和控制細(xì)胞生長、分裂和細(xì)胞周期相關(guān)的基因。原癌基因的結(jié)構(gòu)變化或者失控就會(huì)演變成癌基因。4種類型的突變

本文檔共96頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分DNA腫瘤病毒大約15%的人腫瘤與病毒有關(guān)本文檔共96頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分DNA腫瘤病毒使腫瘤抑制基因不能正常發(fā)揮作用，導(dǎo)致細(xì)胞大量增殖本文檔共96頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分腺瘤和腺癌在早期的區(qū)別本文檔共96頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分腫瘤抑制基因與腫瘤腫瘤抑制基因－抑制細(xì)胞過度生長的基因，腫瘤抑制基因的突變也與癌癥發(fā)生相關(guān)（已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10多種腫瘤抑癌基因）

P53－1979年第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，是一種核磷蛋白，當(dāng)細(xì)胞受損時(shí)，p53表達(dá)增高，阻止受損細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，DNA修復(fù)后回復(fù)才啟動(dòng)細(xì)胞周期，如不能修復(fù)，就啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。Retinoblastomaprotein（RB）－另一個(gè)重要的抑癌基因本文檔共96頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分DNAdamageMDM2p21GADD45BaxG1/G2arrestApoptosisChk2P53PP53DNArepairUV-IRATM?FastdegradationMdm2Thep53：pathwayofcellcyclecontrol－－－或促進(jìn)修復(fù)，或誘導(dǎo)凋亡本文檔共96頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Thep53：pathwayofcellcyclecontrol本文檔共96頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分RetinoblastomaRB基因:導(dǎo)致視網(wǎng)膜纖維瘤1:20,000livebirths本文檔共96頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Rbmutationshavebeenfoundinvarioustumorswithpenetrance<<100%e.g.

Osteosarcoma Breastcancer Lungcarcinoma Bladdercarcinoma Renalcellcarcinoma Prostatecarcinoma Leukemia CervicalcarcinomaInactivationofRBgeneisanimportantsteptowardtumorigenesisImplication:本文檔共96頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分本文檔共96頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分通過培養(yǎng)的細(xì)胞生長狀態(tài)鑒定RB突變是否為純合子本文檔共96頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分大多數(shù)腫瘤來自一個(gè)異常細(xì)胞Thegrowthofatypicalhumantumorsuchasatumorofthebreast.EvidencefromX-inactivationmosaicsdemonstratesthemonoclonaloriginofcancers本文檔共96頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分癌的發(fā)生是一個(gè)多次突變積累的復(fù)雜過程，（通常認(rèn)為，單個(gè)突變不足以引起腫瘤）本文檔共96頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分癌變的多步模型---結(jié)腸癌本文檔共96頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分細(xì)胞癌變的分子機(jī)制1)細(xì)胞癌變的關(guān)鍵是正常細(xì)胞生長與分裂的失控.細(xì)胞癌變形成腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞分裂產(chǎn)生的子代細(xì)胞也是腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞還能轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散到其他部位形成新的腫瘤；癌變通常發(fā)生在必需不斷更新的組織細(xì)胞,由于頻繁復(fù)制可積累突變.本文檔共96頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分VirusAssociatedTumorsAreasofHighIncidenceVirusesAssociatedwithHumanCancersDNAvirusesPapovavirusfamilyPapillomavirus(manydistinctstrains)warts(benign)worldwidecarcinomaofuterinecervixworldwideHepadnavirusfamilyHepatitis-Bviruslivercancer(hepatocellularcarcinoma)SoutheastAsia,tropicalAfricaHerpesvirusfamily本文檔共96頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Epstein-BarrvirusBurkitt'slymphoma(cancerofBlymphocytes)WestAfrica,PapuaNewGuineanasopharyngealcarcinomaSouthernChina,Greenland(Inuit)RNAvirusesRetrovirusfamilyHumanT-cellleukemiavirustypeI(HTLV-I)adultT-cellleukemia/lymphomaJapan(Kyushu),WestIndiesHumanimmunodeficiencyvirus(HIV-1,theAIDSvirus)Kaposi'ssarcoma[cancerofendothelialcellsofbloodvesselsorlymphatics(?)]Central本文檔共96頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分10.2人體免疫與防御系統(tǒng)■非特異性防御及淋巴系統(tǒng)■特異性防御與抗原識(shí)別■T細(xì)胞及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答■B細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答■單克隆抗體本文檔共96頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分非特異性防御及淋巴系統(tǒng)人體對(duì)病原體侵害的防御共設(shè)置了三道防線。皮膚、口腔、鼻腔、消化道與呼吸道中的黏膜及其分泌物等構(gòu)成了第一道防線。第一道防線對(duì)病原體不具有選擇性或特異性，因此稱為非特異性防御。部分侵入到組織或細(xì)胞內(nèi)的病原體還會(huì)受到人體內(nèi)特殊免疫細(xì)胞與化學(xué)成分的抵御和攻擊，吞噬作用、抗菌蛋白和炎癥反應(yīng)等構(gòu)成了人體抵御病原體入侵的第二道防線。這些特殊的免疫細(xì)胞和化學(xué)成分一般都是淋巴系統(tǒng)的組成部分。本文檔共96頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分非特異性防御－細(xì)胞在人體及哺乳動(dòng)物中最重要的一類非特異性防御細(xì)胞是白細(xì)胞，它們既可存在于血管中，又可分布于組織液中。巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）

是3種具有非特異性防御作用的白細(xì)胞。巨噬細(xì)胞可以通過其伸展出的偽足捕捉細(xì)菌本文檔共96頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分非特異性防御－分子人體非特異性防御系統(tǒng)中還有一類結(jié)構(gòu)特殊的抗菌或抗病毒蛋白可以直接攻擊細(xì)菌和病毒，阻礙其復(fù)制。例如：干擾素（抗病毒蛋白）及其作用機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，這種抗菌蛋白的短期免疫作用對(duì)于抵御引起流感和普通感冒的病毒比較有效。本文檔共96頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分非特異性防御-炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)也是一種非特異性防御現(xiàn)象。炎癥與發(fā)燒：白細(xì)胞遭遇入侵微生物反應(yīng)強(qiáng)烈時(shí)，會(huì)釋放出一種調(diào)節(jié)性化學(xué)分子白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素-1經(jīng)過血液輸送到大腦，與細(xì)菌內(nèi)毒素共同作用刺激下丘腦中神經(jīng)元，導(dǎo)致體溫上升到正常以上（發(fā)燒），體溫升高可刺激白細(xì)胞的吞噬作用，還可以增加肝臟和脾臟中鐵的濃度以降低血液中鐵的濃度，這可抑制細(xì)菌的生長。但發(fā)燒對(duì)機(jī)體也有傷害作用。本文檔共96頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分特異性防御與抗原識(shí)別第三道防線：特異性免疫特異性免疫的發(fā)現(xiàn)：18世紀(jì)天花流行，英Jenner發(fā)現(xiàn)天花疫苗。19世紀(jì)后期法國Pasteur，發(fā)現(xiàn)特異性免疫可以引起人或動(dòng)物體內(nèi)特異免疫應(yīng)答的特殊外來物質(zhì)稱為抗原。人體和哺乳動(dòng)物對(duì)不同的抗原具有特殊的識(shí)別能力，并能立即作出相應(yīng)的反應(yīng)，釋放出許多直接攻擊入侵抗原的細(xì)胞，或者通過另一類細(xì)胞制造出相應(yīng)的具有識(shí)別抗原功能的防御性蛋白質(zhì)，我們把這些特異性的蛋白質(zhì)稱為抗體。人體的免疫系統(tǒng)具有特殊的記憶力。本文檔共96頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分特異性防御及淋巴系統(tǒng)免疫器官、免疫細(xì)胞及免疫分子（抗體和淋巴因子)構(gòu)成了免疫系統(tǒng)，又稱淋巴系統(tǒng)人體的免疫器官由胸腺、骨髓和脾臟(中樞)，淋巴結(jié)、扁桃體及淋巴管網(wǎng)狀系統(tǒng)(中樞)等共同組成免疫器官分為中樞和外周兩類本文檔共96頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分第三道防線：特異性免疫種牛痘或患天花、麻疹等疾病痊愈以后，人體內(nèi)一種稱為B細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生出游離于體液中的抗體蛋白。依靠B細(xì)胞的免疫方式稱為體液免疫。人體還能針對(duì)病原體產(chǎn)生出一種稱為T細(xì)胞的淋巴細(xì)胞，直接對(duì)病原體進(jìn)行攻擊，依靠T細(xì)胞的免疫方式稱為細(xì)胞免疫。記憶性B細(xì)胞和T細(xì)胞B細(xì)胞和T細(xì)胞的來源和成熟與分化（見右圖）本文檔共96頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分特異性免疫：如何識(shí)別抗原性病原體和啟動(dòng)免疫應(yīng)答？當(dāng)一種病毒或細(xì)菌突破了非特異性防御由呼吸道進(jìn)入人體后，巨噬細(xì)胞便會(huì)立即啟動(dòng)免疫應(yīng)答。吞噬、加工、遞呈其表面MHC分子嵌合了抗原的細(xì)胞（又稱為抗原呈遞細(xì)胞APC），它們將加工過的抗原提交給T細(xì)胞，進(jìn)一步激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞Tc，Tc最終殺死被病毒和細(xì)菌感染的細(xì)胞。免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞通過細(xì)胞表面MHC蛋白（又稱為人類白細(xì)胞抗原HLA，構(gòu)象種類極多）的進(jìn)行自我與非我的識(shí)別。MHC-主要組織相容性復(fù)合物本文檔共96頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可以防御病毒感染，殺死并消滅被感染的體細(xì)胞，同時(shí)也消滅了其中的病毒等病原體。T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫過程器官移植排斥和抗腫瘤也是TcT細(xì)胞及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（TH和Tc）本文檔共96頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分當(dāng)細(xì)菌和病毒等病原體入侵到我們的血液、淋巴或組織液中時(shí)，由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫起關(guān)鍵的作用

B細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答（產(chǎn)生抗體）細(xì)胞被抗原活化，克隆出更多的漿細(xì)胞（生產(chǎn)抗體的終極B細(xì)胞）和記憶細(xì)胞。B細(xì)胞與抗原結(jié)合后的分化發(fā)育還需要巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的參與。本文檔共96頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分B細(xì)胞及體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在體液免疫中，抗體是攻擊病原體的分子級(jí)武器，它是一種γ-球蛋白(Ig)，或稱為免疫球蛋白。免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu)：“Y”型的四鏈分子，包括兩條重鏈和兩條輕鏈。兩條鏈中按氨基酸組成變化分成可變區(qū)和恒定區(qū)按照抗體的結(jié)構(gòu)與功能的差別，它們被分成IgM,IgG,IgD,IgA,IgE等5類本文檔共96頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分3DDomainStructureofAntibodyMolecules

抗體分子三維結(jié)構(gòu)本文檔共96頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分AntibodyDomains本文檔共96頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Heavy-ChainGeneRearrangementandExpression

重鏈基因重排和表達(dá)

本文檔共96頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分KappaLightChainGeneRearrangementandExpression

輕鏈基因重排和表達(dá)

本文檔共96頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Immunoglobulingenes免疫球蛋白的基因構(gòu)成如下：H-chaingene:（重鏈基因）V65D27J6C9κ-chaingene:（κ型輕鏈基因）V40J5C1λ-chaingene:（λ型輕鏈基因）V30J4C4本文檔共96頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Generationofdiversity基因重排產(chǎn)生的基因種類多樣性為：1.重鏈VDJ基因

Combinatorialdiversity:65×27×6≈11002.JunctionaldiversitySomatichypermutation4.重鏈基因：1100×9＝9900種

輕鏈基因：40×5×1＝200種全抗體基因：9900×200≈2×106，實(shí)際可達(dá)109本文檔共96頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分本段摘要淋巴系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)密切相關(guān)。淋巴系統(tǒng)是由淋巴管構(gòu)成的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，淋巴管與淋巴結(jié)相連接。淋巴系統(tǒng)是循環(huán)系統(tǒng)的輔助和補(bǔ)充。由血管滲入組織液的液體經(jīng)淋巴管收集形成淋巴，并最終回到血液，從而保證血液總量的穩(wěn)定性。淋巴滲透通過淋巴結(jié)，淋巴結(jié)含有大量的白細(xì)胞，稱為淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。白細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的組成部分。淋巴系統(tǒng)可以對(duì)外來異物、感染性微生物和癌細(xì)胞發(fā)起攻擊，從而保護(hù)人體免受侵害。淋巴細(xì)胞可以分泌特殊的蛋白質(zhì)即抗體。人體的免疫系統(tǒng)具有特殊的記憶力，當(dāng)同樣的抗原第二次入侵時(shí)，免疫系統(tǒng)能夠更快更強(qiáng)烈地作出反應(yīng)。人體中除了由B細(xì)胞產(chǎn)生抗體的體液免疫方式外，還有針對(duì)病原體產(chǎn)生出T細(xì)胞并直接對(duì)病原體進(jìn)行攻擊的細(xì)胞免疫方式。依賴于B細(xì)胞的體液免疫和依賴于T細(xì)胞的細(xì)胞免疫兩者之間具有密切的關(guān)聯(lián)并相互影響。人體的非特異性免疫和特異性免疫功能都來自淋巴系統(tǒng)，淋巴系統(tǒng)可以啟動(dòng)雙重防線，特別是能夠識(shí)別抗原性病原體的特異性防線對(duì)于維護(hù)人體健康具有特別重要的作用。本文檔共96頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分10.3HIV病毒與艾滋病1)艾滋病(AIDS)的全稱為獲得性免疫缺陷綜合癥(acquiredimmunedeficiencysyndrome)。其癥狀主要是人體免疫系統(tǒng)癱瘓,因此既使輕微的細(xì)菌感染也會(huì)導(dǎo)致生命危險(xiǎn).2)艾滋病的病因起因于一種病毒,即人類免疫缺陷病毒(humanimmune-deficiencyvirus,HIV).3)目前發(fā)現(xiàn)的HIV病毒有10多種,分為兩大類:I型和II型.感染者大多為I型,II型人數(shù)較少.4)I型HIV可能起源于西非的一種猴子.II型HIV的起源尚無定論,有可能以黑猩猩為中間寄主然后傳染給人類.本文檔共96頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分AIDS病情進(jìn)展報(bào)告1981年卡波濟(jì)肉瘤病例報(bào)告1982年正式提出AIDS概念1986年正式命名HIV2003年全球感染者5800萬其中死亡2000萬2003年底中國84萬2005年中國已經(jīng)超過100萬感染者！新艾滋病感染患者人數(shù)仍大大高于接受治療的人數(shù)，2007年全球大約有250萬新增艾滋病患者，其中包括近50萬兒童。同年有超過200萬人死于艾滋病。聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署預(yù)計(jì)，到2010年，中國將有1000萬艾滋病毒感染者。本文檔共96頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分艾滋病病毒的結(jié)構(gòu)本文檔共96頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分艾滋病的傳染途徑1)艾滋病的感染源是HIV攜帶者和艾滋病患者。傳染途徑主要為:體液（性傳播占75－85％）,血液（3－5％）,吸毒(5－10％)，唾液，乳汁(母嬰傳播)。2)HIV病毒在離體條件下很難生存,因此不會(huì)通過游泳池水源傳播。蚊子不會(huì)作為中間寄主傳播HIV。全世界每天艾滋病新感染者約16000人.大多數(shù)5-10年內(nèi)發(fā)病，確診3年內(nèi)死亡。本文檔共96頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分艾滋病的致病機(jī)制及其控制1)艾滋病病毒的結(jié)構(gòu)和生活史2)艾滋病病毒破壞免疫系統(tǒng)T細(xì)胞，隨著患者體內(nèi)HIV濃度的增加，身體內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，最終導(dǎo)致人體免疫能力的全部喪失。3)艾滋病病毒是逆轉(zhuǎn)錄病毒，RNA病毒，目前還無特效藥物4)為什么艾滋病很難防治與控制本文檔共96頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分HIV病毒生活史：感染、整合、活化與擴(kuò)增

1、感染-

逆轉(zhuǎn)錄，病毒RNADNA本文檔共96頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分2、整合IntegrationofViralDNA3、活化Transcription:BacktoRNA,4、擴(kuò)增包裝本文檔共96頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分艾滋病病毒攻擊淋巴系統(tǒng)的

TH細(xì)胞

的CD4

受體本文檔共96頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分艾滋病的雞尾酒療法

雞尾酒療法又稱混合療法,包括:(1)將核苷酸類似物滲入細(xì)胞干擾病毒基因組的復(fù)制.(2)采用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑阻止HIV病毒RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA.(3)利用化合物抑制HIV蛋白酶的功能,使其不能將翻譯的多蛋白多肽酶切加工成功能蛋白質(zhì).本文檔共96頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分HIV雞尾酒療法的分子機(jī)制1)原HIV病毒活化后從基因組DNA拷貝轉(zhuǎn)錄HIVRNA.2)全長HIVRNA有兩種翻譯方式:1.部分翻譯為Gap蛋白質(zhì)多肽,經(jīng)酶切加工生成3種蛋白質(zhì)MA,CA和NC.2.全長RNA翻譯為多蛋白多肽,然后經(jīng)蛋白酶加工成數(shù)種蛋白質(zhì).3)HIVRNA轉(zhuǎn)錄后經(jīng)剪接加工產(chǎn)生較短的mRNA,翻譯后加工生成SU和TM.4)雞尾酒療法針對(duì)RT和PR及

病毒復(fù)制過程.本文檔共96頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分HIV生活周期及抗病毒策略本文檔共96頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分為什么艾滋病很難預(yù)防?1)艾滋病病毒在感染細(xì)胞的初期并不表現(xiàn)明顯的癥狀,此時(shí)RNA基因組的主要功能是反轉(zhuǎn)錄整合到宿主染色體進(jìn)入潛伏期,不易檢測；2)逆轉(zhuǎn)錄酶沒有校讀功能,將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA時(shí)增加了基因組突變的機(jī)率(達(dá)1%)，使RNA基因組在復(fù)制過程中積累大量突變；3)由于復(fù)制過程的高突變率使外殼蛋白不斷發(fā)生變異,制備的抗體很快即失去識(shí)別的功能。

這些是艾滋病很難采用免疫預(yù)防的根本原因！因此，切斷傳播途徑，切實(shí)做好預(yù)防工作是關(guān)鍵!本文檔共96頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分美國科學(xué)家首次影像記錄艾滋病毒擴(kuò)散過程

http:///news/w/v/2009-03-28

/190233745.shtml

戴維斯生醫(yī)光電科技中心首次利用高速3D掃描顯微攝影機(jī)技術(shù)記錄了艾滋病病毒的傳播過程，使艾滋病防治技術(shù)產(chǎn)生質(zhì)的飛躍。用一種熒光的水母蛋白標(biāo)志艾滋病病毒，影像顯示帶有熒光標(biāo)志的艾滋病毒在入侵臨近的健康細(xì)胞時(shí)，幾分鐘之內(nèi)入侵臨近健康細(xì)胞，兩個(gè)細(xì)胞之間形成一種橋梁，叫做濾過性微生物突觸。T細(xì)胞之間通過濾過性微生物突觸感染艾滋病毒是細(xì)胞間高效傳播這種病毒的主要途徑。這一發(fā)現(xiàn)解釋了為何多年來研制抗艾滋病毒的工作不成功的原因

，“可能研制出阻止艾滋病毒擴(kuò)散的辦法”。3月15日的《自然》雜志報(bào)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)了HIV的天然抗體

本文檔共96頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分HIVgp120corecomplexedwithCD4.Nature.2005Feb24

unligandedSIVgp120core,《Structureofanunligandedsimianimmuno－deficiencyvirusgp120core》本文檔共96頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分10.4禽流感流行的分子機(jī)制-

為何受到重視？世界范圍內(nèi)流行性感冒每年導(dǎo)致三百萬至五百萬人出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸道疾病，其中引起5－10％人死亡。一次大規(guī)模的流感爆發(fā)引起的死亡人數(shù)更多。

二十世紀(jì)的四次流感大流行：（1）1918－1919年源于西班牙的大規(guī)模流感爆發(fā)引起四千萬人死亡，屬于H1N1亞型。（2）1957年源于亞洲的流感爆發(fā)，一百萬人死亡，屬于H2N2亞型。（3）1968年源于香港的流感爆發(fā)，四萬六千人死亡，屬于H3N2亞型。（4）1977年源于俄羅斯的流感爆發(fā)，屬于H1N1亞型。本文檔共96頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分流行性感冒（簡稱流感）和禽流感

流感病毒引起的傳染性疾病

流感病毒顆粒的結(jié)構(gòu)

（structureofInfluenzaAvirusvirion)T.Horimoto,Nat.Rev.Microbiol.2005.

本文檔共96頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分流感病毒的分類

VirologyofInfluenzaAvirusesInfluenzaviruses(negative-sensessRNA)belongtotheOrthomyxoviridaefamily（正粘科），80-120納米大小.Threetypes:A,BorCclassedbyantigenicdifferencesinNP（核蛋白）andM1（基質(zhì)蛋白）.B和C型只在人類有。FortypeAviruses,16種HA（血凝素）(H1–H16)and9種NA（神經(jīng)氨酸酶）(N1–N9)subtypes（亞型）:basedontheantigenicityoftheHAandNA.對(duì)病毒侵入和吸附于宿主細(xì)胞、再釋放等具重要作用。Influenzaviruses

A

havebeenisolatedfromvariousanimals,includinghumans,pigs,horses,seamammalsandbirds.AvianInfluenzaA:all16HAand9NAsubtypes.HumanInfluenzaA:H1,H2,H3,N1,N2;TypeBandC.PorcineInfluenzaA:H1,H3,N1,N2.CaballineInfluenzaA:H3,H7,N7,N8K.G.Nicholson,Lancet,2003本文檔共96頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分HostrangeandcirculationofinfluenzaAviruses

Y.Suzuki,Biol.Pharm.Bull.,2005本文檔共96頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分Antigenicvariationofenvelopeglycoproteins:

antigenicdriftandantigenicshiftK.G.Nicholson,Lancet,2003本文檔共96頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分H5N1病毒通過多遺傳基因重排快速進(jìn)化1、抗原性變異：為了逃脫宿主已獲得的免疫，病毒不斷地改變其抗原性。根據(jù)抗原性變異的程度可分為兩種：抗原漂移（antigenicshift）和抗原轉(zhuǎn)變（antigenicshift）。（1）抗原漂移是由編碼HA或NA蛋白的基因發(fā)生點(diǎn)突變，片段刪除或者插入。（2）抗原轉(zhuǎn)變是由于抗原的突變幅度較大，導(dǎo)致新亞型產(chǎn)生，這種變異稱為抗原轉(zhuǎn)變。2、病毒在基因組級(jí)別的變異：包括基因重組（geneticrecombination）和基因組重排（geneticreassortments）。

例如：1957年的亞洲H2N2流感大流行，就是人的H1N1病毒株與禽流感病毒株重排的結(jié)果，獲得了禽流感病毒株的H2，HA，N2，NA，PB1基因。類似的，1988年香港的H3N2禽流感大流行是由于人H2N2病毒株與禽流感病毒株重排，獲得了禽流感病毒株的H3，HA，PB1。

T.Horimoto,Nat.Rev.Microbiol.2005;WTO,N.Engl.J.Med,2005本文檔共96頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分MoleculardeterminantsofhumaninfectionofH5N1:

pointmutation,recombination,andreassortment

神經(jīng)氨酸酶NA作用以及抗藥性病毒株的分離Oseltamivir(羅氏制藥，達(dá)菲)andZanamivir(葛蘭氏公司)是目前治療H5N1型禽流感最有效的兩種藥物，都屬于神經(jīng)氨酸酶抑制劑。但是，2005年從一個(gè)14歲的越南H5N1型病毒感染者分離到了對(duì)達(dá)菲具有高效抵抗能力的病毒株。隨后測序發(fā)現(xiàn)，N1蛋白的His274Tyr突變，導(dǎo)致了病毒株的抗藥性大大增強(qiáng)（IC50>763nM）。M.R.Hillerman,Vaccine,2002本文檔共96頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分H5N1禽流感可能獲得從人到人的直接傳染能力嗎？

實(shí)際上，H5N1病毒一直在進(jìn)行基因突變，基因重組和基因重排，并且以多種方式來突破病毒在人類中感染和傳播的宿主障礙（speciesbarrier）。以前的流感大流行表明，病毒需要不斷改變其受體識(shí)別特性，復(fù)制能力，以及其他的遺傳特性，才能獲得從人到人傳染能力。因此，H5N1病毒通過對(duì)宿主不斷的適應(yīng)性突變，將逐漸提高其在人類中的直接傳染的能力。一旦H5N1與人流感病毒重組，獲得了從人到人的直接傳染性。病毒可能為了適應(yīng)在人體中生存而丟失了它的毒性，也可能導(dǎo)致又一次流感的大爆發(fā)。本文檔共96頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分目前的疫苗研究和生產(chǎn)存在幾個(gè)主要問題

（1）反相遺傳學(xué)雖然為疫苗快速研究和生產(chǎn)提供了條件，但是需考慮：有效性，安全性，和合法性的問題。（2）疫苗研究速度較慢，從宣布流感大規(guī)模流行到第一支疫苗生產(chǎn)出來，需要3－６個(gè)月左右的時(shí)間。實(shí)現(xiàn)大規(guī)模接種需要１年左右時(shí)間。這給及時(shí)預(yù)防和控制流感帶來了困難。（3）目前全世界的抗病毒及疫苗生產(chǎn)能力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能應(yīng)付流感大規(guī)模爆發(fā)時(shí)疫苗的需要?！?/p>

流感大規(guī)模流行之前，疫苗接種是不必要的。

因?yàn)椴《驹诓粩嗤蛔冞^程中，流感流行時(shí)的病毒和現(xiàn)在的病毒很多遺傳特征都不一樣了。本文檔共96頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分變異的H5N1更具殺傷力？但是，2006.11.19的Science報(bào)導(dǎo)：日本和美國聯(lián)合病毒學(xué)家比較鳥類（600多只鳥）與人類的病毒樣本中紅細(xì)胞凝聚素分子H的兩種單一的aa變化，它們是參與病毒與宿主細(xì)胞受體結(jié)合的過程，沒有一例發(fā)生變異，因此要謹(jǐn)慎對(duì)待禽流感可能在人群中傳播的推斷。本文檔共96頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分本文檔共96頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分中科院微生物所比較了2005年青海湖地區(qū)分離到的病毒毒株的序列和毒力，以及發(fā)病候鳥的遷徙路線，推測候鳥可能是在東南亞越冬時(shí)候染上這些毒株，在候鳥體內(nèi)發(fā)生重排的結(jié)果。候鳥春季遷徙時(shí)將病毒攜帶到青海湖，引起了這次禽流感的爆發(fā)。（Science，2007年10月）H5N1跟蹤，3000多份樣本分離毒株，與2005年秋羅馬尼亞、土耳其、克羅地亞、烏克蘭毒株親緣關(guān)系較近，是2005年青海湖地區(qū)毒株傳播到整個(gè)歐亞。候鳥發(fā)揮了“傳播器”或“載體”的作用本文檔共96頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分AwarbetweenhumansandvirusesPhotographedbyLennartNilsson,2005,Sweden

本文檔共96頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分9.5人類基因組計(jì)劃簡介1)第一階段:醞釀1986年Dulbecoo提出：定出人類基因組序列－癌癥研究的轉(zhuǎn)折點(diǎn)2)第二階段:論證多次會(huì)議研討3)第三階段:實(shí)施1988年正式立項(xiàng)，由NIH和美國能源部資助計(jì)劃30億美元，15年時(shí)間完成本文檔共96頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分人類基因組計(jì)劃負(fù)責(zé)人本文檔共96頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分基因組概念和人類基因組計(jì)劃基因組－生物體內(nèi)遺傳信息的集合;人類基因組主要是指核基因組，包括了24條染色體（22＋X＋Y）上的全部基因;從整體上看，人類個(gè)體的基因是相同的，即人類只有一個(gè)基因組;不同的人可能擁有不同的等位基因，從而產(chǎn)生個(gè)體的差異（SNP－單核苷酸多態(tài)性）;另外，還有線粒體基因組（環(huán)狀DNA分子，16569bp）本文檔共96頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分

基因組的測序過程(從染色體開始的由上至下策略)本文檔共96頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分人類染色體上遺傳病基因位置本文檔共96頁；當(dāng)前第86頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分人類基因組測序的三項(xiàng)利器1)大分子克隆載體（1Mb以上－100Kb）2)毛細(xì)管電泳自動(dòng)測序儀大型超級(jí)計(jì)算機(jī)2000年6月人類基因組草圖完成-“工作框架圖”2002年2月完成－“精細(xì)圖”2003年正式完成人類基因組的測序工作基因組的測序過程(從一段堿基序列開始的由下至上的策略)－鳥槍法（用超聲技術(shù)隨機(jī)打斷基因組DNA成約2.0Kb）

隨機(jī)化分析然后整合染色體步移法（以已知核苷酸序列的DNA片段作為序列標(biāo)簽位點(diǎn)，即STS標(biāo)簽）本文檔共96頁；當(dāng)前第87頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分人類基因組測序樣品DNA總長：31.647億個(gè)bp，當(dāng)時(shí)基因數(shù)目：3.4-3.5萬個(gè)，后來顯示，人類的基因數(shù)目：小于2.5萬個(gè)本文檔共96頁；當(dāng)前第88頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分其他生物基因組測序1)目前已報(bào)道的測序生物,包括原核生物和真核生物已近80.2)高等植物中已測序的物種為擬南芥(十子花科),中國水稻(禾本科2002年11月21日Nature封面).3)哺乳動(dòng)物:人類,老鼠,狗,(高級(jí)靈長類黑猩猩,部分測序).4)低等真核生物:酵母,線蟲,果蠅,血吸蟲(中國).新完成測序的生物:蜜蜂,雞，小鼠，05年黑猩猩（98％與人類相同），07年恒河猴（93％與人類相同），最近，4月8號(hào)Science報(bào)道，發(fā)現(xiàn)黑猩猩的基因變化榮獲冠軍….本文檔共96頁；當(dāng)前第89頁；編輯于星期一\17點(diǎn)45分后基因組時(shí)代和生物信息學(xué)基因克隆計(jì)劃，“垃圾DNA”的作用

克隆僅占5％的基因－(5-10萬個(gè))，僅有不到2.5萬個(gè)基因基因組多樣性計(jì)劃

個(gè)體基因組遺傳信息，05年10月人類基因組單體型草圖（SNP）繪制完成，由加拿大、中國、日本、尼日利亞、英國和美國共同完成第一代草圖，2007年10月18日Nature，第二代圖公布cDNA計(jì)劃（基因轉(zhuǎn)錄圖）人體基因表達(dá)的時(shí)空?qǐng)D蛋白質(zhì)組計(jì)劃細(xì)胞計(jì)劃建立生物信息學(xué)研究平臺(tái)(G