中藥注射劑的安全性及合理用藥

中藥注射劑的安全性及合理用藥中藥注射劑

不良反應(yīng)特點(diǎn)1．多發(fā)性和普遍性幾乎所有的中藥注射劑，肌內(nèi)、靜滴，均出現(xiàn)過不良反應(yīng)。絕大多數(shù)由靜脈給藥引起。清熱解毒和活血化瘀類多于扶正補(bǔ)益類，使用頻率相關(guān)。注射劑發(fā)生ADR的例次比口服制劑、外用藥多而且重。2．臨床表現(xiàn)的多樣性涉及多系統(tǒng)、多器官報(bào)道較多：心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)損害。

變態(tài)反應(yīng)多見2/3以上為變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)形式多樣，可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官。多表現(xiàn)為典型的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，具有突發(fā)突止的特點(diǎn)。ADR類型及構(gòu)成比注：為便于表述,系統(tǒng)分類中加上了變態(tài)反應(yīng)，并細(xì)分為過敏反應(yīng)、藥疹、過敏性休克。過敏反應(yīng)指出現(xiàn)全身性的過敏癥狀，包括藥疹,頭暈、心慌、出汗等一系列癥狀，但未達(dá)到過敏性休克的程度；藥疹指僅出現(xiàn)各種的皮疹而沒有全身的過敏癥狀。

1975～2001年國內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)期刊?？赡馨l(fā)生ＡＤＲ的ＴＣＭＩ有51種,計(jì)2600例。發(fā)生ADR例數(shù)較高的注射劑**********中藥注射劑

不良反應(yīng)特點(diǎn)原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。分析——與臨床上遣藥未能準(zhǔn)確進(jìn)行辨證有關(guān)蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)(具有完全抗原性、為全抗原)，反應(yīng)輕者：停藥，自行緩解。出現(xiàn)過敏性休克，立即給0.3例伴惡寒，雖天暖仍身著厚衣，發(fā)生ADR例數(shù)較高的注射劑過敏反應(yīng)指出現(xiàn)全身性的過敏癥狀，包括藥疹,頭暈、心慌、出汗等一系列癥狀，但未達(dá)到過敏性休克的程度；加入品種多的輸液，內(nèi)毒素含量增高，不溶性微粒增加，反之則變化不大。丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合單體（提取、合成）：穿琥寧、川芎嗪、葛根素等1%腎上腺素～1mg皮下或靜脈推注，必要時(shí)可重復(fù)多次使用，同時(shí)給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴(kuò)容劑等，對(duì)表現(xiàn)氣陰衰脫或陽氣暴脫的厥脫患者治以益氣養(yǎng)陰，回陽固脫，給生脈、參附注射液靜脈推注或靜脈滴注，每15～30分視病情可重復(fù)給藥一次，直至癥狀消除。雜質(zhì)：蛋白質(zhì)、多糖為主，微量小分子化合物（吡啶等）葛根素引起致熱反應(yīng)為最多，約占61.7%，致熱特點(diǎn)是在輸液即將完畢或完畢后7h內(nèi)，體溫升高37～40.5℃，多數(shù)在39℃以上。部分伴有寒戰(zhàn)，但未見皮疹，瘙癢，氣急及過敏癥狀。復(fù)方丹參注射液＋低分子右旋糖酐中稀釋后滴注。易引起過敏性休克。心腦血管病用右旋糖酐易引起過敏性休克。

多為速發(fā)型多發(fā)生在首次用藥中雙黃連303例不良反應(yīng)：多發(fā)生在首次用藥中（占81%)，其中50%發(fā)生于首次用藥后5-30min內(nèi)，2次用藥時(shí)出現(xiàn)ADR的24例，數(shù)次用藥出現(xiàn)ADR僅12例。表明雙黃連引起的不良反應(yīng)以即刻為主。清開靈136例：

78%患者第一次用藥過程中發(fā)生，其中50%發(fā)生在用藥的半小時(shí)以內(nèi)。22%患者在輸液結(jié)束后發(fā)生。

嚴(yán)重程度清開靈輕型65%，中型17%，重型18%痊愈91%，好轉(zhuǎn)7%，1例留有癡呆后遺癥，1例因心室顫動(dòng)而死亡較重的ADR：過敏性休克、喉頭水腫、意識(shí)障礙、昏迷、急性左心衰竭、剝脫性皮炎、癲癇大發(fā)作、急性腎功能衰竭、脫髓鞘性腦病、心室顫動(dòng)及多器官功能衰竭雙黃連輕型55%，中型26%，重型19%3．不可預(yù)知性過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性過敏種類眾多，無法通過預(yù)實(shí)驗(yàn)減少4．批與批之間不良反應(yīng)的差異性工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量、制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的制約，不同廠家、不同批次的中藥注射液發(fā)生ADR的類型可能不同，無法做出確切的結(jié)論。中藥注射劑發(fā)生ADR的

可能原因１.給藥途徑改變，有效成分成為致敏原劑型改變，理化性質(zhì)及毒性也可能隨之改變口服無過敏，針劑出現(xiàn)過敏多種成分作為過敏原（單味藥，復(fù)方）蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)(具有完全抗原性、為全抗原)，小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合為全抗原。鞣質(zhì)：進(jìn)入機(jī)體后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成分在配制或放置過程中發(fā)生變化黃芩黃素醌類衍生物氧化2.微粒中藥注射液與輸液配伍，微粒增加

原因：pH改變，溶解度降低，成分析出不溶性微粒的危害藥典規(guī)定：100m1以上靜脈滴注用注射液每1ml中含l0μm以上微粒不得超過20粒，含25μm以上微粒不得超過2粒。*******************臨床上從小劑量、低濃度、慢滴速開始用藥，待機(jī)體“適應(yīng)”之后，再逐步增劑量（滴速），以防不測(cè)。過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性西醫(yī)—辨病西藥—治病例：患者淺表性胃炎、十二指腸球部潰瘍，服用三九胃泰膠囊（用于淺表性胃炎，糜爛性胃炎，萎縮性胃炎）。多表現(xiàn)為典型的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，具有突發(fā)突止的特點(diǎn)?！咛峒儭⒕?，大分子活性成分去除原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。臨床上從小劑量、低濃度、慢滴速開始用藥，待機(jī)體“適應(yīng)”之后，再逐步增劑量（滴速），以防不測(cè)。口服無過敏，針劑出現(xiàn)過敏注：為便于表述,系統(tǒng)分類中加上了變態(tài)反應(yīng)，并細(xì)分為過敏反應(yīng)、藥疹、過敏性休克。清熱解毒和活血化瘀類多于扶正補(bǔ)益類，使用頻率相關(guān)。∵性味、歸經(jīng)、功效等中藥特性無存說明書：有表證惡寒發(fā)熱者慎用丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合1975～2001年國內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)期刊。3.制劑質(zhì)量藥材：產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分及含量可有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。工藝：雜質(zhì)復(fù)方丹參注射劑：ADR較集中發(fā)生在個(gè)別生產(chǎn)批號(hào)。穿琥寧：石家莊13例小兒血小板降低（同批號(hào)）雜質(zhì)：蛋白質(zhì)、多糖為主，微量小分子化合物（吡啶等）雙黃連：藥液中有某種成分在貯存中轉(zhuǎn)化為有害物質(zhì)。4.合并用藥合并用藥出現(xiàn)的ADR，多較嚴(yán)重輸液中聯(lián)合用藥易引起輸液反應(yīng)加入品種多的輸液，內(nèi)毒素含量增高，不溶性微粒增加，反之則變化不大。中西藥聯(lián)合使用，溶液中的成分增加，成分之間的相互作用更加復(fù)雜，產(chǎn)生ADR的機(jī)率增大。許多中藥不能與抗生素聯(lián)合使用。清開靈合并用藥27%（36例/136例）12例為混合應(yīng)用，其中6例與青霉素混合輸注分開輸注均未見ADR**5.患者個(gè)體差異過敏體質(zhì)更易發(fā)生過敏反應(yīng)不同的個(gè)體，在性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個(gè)人習(xí)慣等方面存在著差異，對(duì)藥物不良反應(yīng)的敏感性不同。6.與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)有的注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的。清開靈針劑：CNS原發(fā)病發(fā)生CNS不良反應(yīng)（31%）＞非CNS原發(fā)病者（3%）。原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn)入CNS藥液增多。蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。原因：該制劑能溶解動(dòng)脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動(dòng)脈硬化斑塊脫落而流至小動(dòng)脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。7.其它滴注速度：滴速過快用藥劑量過大，濃度過高例：清開靈注射液劑量——與嚴(yán)重程度無關(guān)，與發(fā)生率有關(guān)濃度——與ADR嚴(yán)重程度有關(guān)，與發(fā)生率無關(guān)。濃度越高，ADR越嚴(yán)重處方過于復(fù)雜輔料：添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑治療反應(yīng)輕者：停藥，自行緩解。反應(yīng)嚴(yán)重者：立即關(guān)閉所輸中藥注射液，改換5%葡萄糖液或0.9%生理鹽水接瓶，以維持靜脈通道，便于搶救用藥。置患者平臥位，注意保持呼吸道通暢，給予對(duì)癥治療。出現(xiàn)過敏性休克，立即給0.1%腎上腺素～1mg皮下或靜脈推注，必要時(shí)可重復(fù)多次使用，同時(shí)給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴(kuò)容劑等，對(duì)表現(xiàn)氣陰衰脫或陽氣暴脫的厥脫患者治以益氣養(yǎng)陰，回陽固脫，給生脈、參附注射液靜脈推注或靜脈滴注，每15～30分視病情可重復(fù)給藥一次，直至癥狀消除。呼吸心跳停止者，即刻就地進(jìn)行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)，注意整個(gè)復(fù)蘇過程都應(yīng)爭分奪秒，堅(jiān)持不懈，不可中途隨便停止。使用建議仔細(xì)詢問過敏史，有過敏史者慎用嚴(yán)格按照規(guī)定的溶媒溶解盡量勿與他藥伍用（同瓶混合應(yīng)用），空針也不應(yīng)混用嚴(yán)格按推薦的劑量使用，避免超劑量。臨床上從小劑量、低濃度、慢滴速開始用藥，待機(jī)體“適應(yīng)”之后，再逐步增劑量（滴速），以防不測(cè)。首次用藥時(shí)應(yīng)密切觀察患者，一旦出現(xiàn)瘙癢、顏面充血、水腫或皮疹，特別出現(xiàn)呼吸困難、心悸、胸悶、哮喘或嗆咳等癥狀時(shí)，立即停藥并及時(shí)給予脫敏治療。簡化處方提高質(zhì)量，減少雜質(zhì)相關(guān)問題中藥注射劑與中藥的區(qū)別復(fù)方：雙黃連、清開靈、醒腦靜、復(fù)方丹參等∵提純、精制，大分子活性成分去除痕量但具極強(qiáng)生物活性的成分損失性味、歸經(jīng)、功效等中藥特性略有余存∴≈≠中藥單體（提取、合成）：穿琥寧、川芎嗪、葛根素等∵性味、歸經(jīng)、功效等中藥特性無存∴≠中藥中西醫(yī)學(xué)治療方法不同西藥適應(yīng)癥——化學(xué)結(jié)構(gòu)西醫(yī)—辨病西藥—治病中藥作用——藥性（寒、熱、溫、涼）中醫(yī)—辨證中藥—治證蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。例：患者淺表性胃炎、十二指腸球部潰瘍，服用三九胃泰膠囊（用于淺表性胃炎，糜爛性胃炎，萎縮性胃炎）。反應(yīng)輕者：停藥，自行緩解。7%，致熱特點(diǎn)是在輸液即將完畢或完畢后7h內(nèi)，體溫升高37～40.∵提純、精制，大分子活性成分去除對(duì)素體陽虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽氣受損，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。清開靈注射液ADR與證型關(guān)系原因：患CNS疾病時(shí)血腦屏障通透性增強(qiáng)，進(jìn)入CNS藥液增多。有的注射劑的ADR是在一定的病理?xiàng)l件下發(fā)生的。過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合痊愈91%，好轉(zhuǎn)7%，1例留有癡呆后遺癥，1例因心室顫動(dòng)而死亡臨床上從小劑量、低濃度、慢滴速開始用藥，待機(jī)體“適應(yīng)”之后，再逐步增劑量（滴速），以防不測(cè)。2．臨床表現(xiàn)的多樣性丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合過敏反應(yīng)指出現(xiàn)全身性的過敏癥狀，包括藥疹,頭暈、心慌、出汗等一系列癥狀，但未達(dá)到過敏性休克的程度；輕型55%，中型26%，重型19%1%腎上腺素～1mg皮下或靜脈推注，必要時(shí)可重復(fù)多次使用，同時(shí)給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴(kuò)容劑等，對(duì)表現(xiàn)氣陰衰脫或陽氣暴脫的厥脫患者治以益氣養(yǎng)陰，回陽固脫，給生脈、參附注射液靜脈推注或靜脈滴注，每15～30分視病情可重復(fù)給藥一次，直至癥狀消除。清開靈注射液——實(shí)熱證分析——與臨床上遣藥未能準(zhǔn)確進(jìn)行辨證有關(guān)嚴(yán)格按推薦的劑量使用，避免超劑量?！咝晕?、歸經(jīng)、功效等中藥特性無存小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合為全抗原。置患者平臥位，注意保持呼吸道通暢，給予對(duì)癥治療。呼吸心跳停止者，即刻就地進(jìn)行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)，注意整個(gè)復(fù)蘇過程都應(yīng)爭分奪秒，堅(jiān)持不懈，不可中途隨便停止。1%腎上腺素～1mg皮下或靜脈推注，必要時(shí)可重復(fù)多次使用，同時(shí)給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴(kuò)容劑等，對(duì)表現(xiàn)氣陰衰脫或陽氣暴脫的厥脫患者治以益氣養(yǎng)陰，回陽固脫，給生脈、參附注射液靜脈推注或靜脈滴注，每15～30分視病情可重復(fù)給藥一次，直至癥狀消除。部分伴有寒戰(zhàn)，但未見皮疹，瘙癢，氣急及過敏癥狀?？赡馨l(fā)生ＡＤＲ的ＴＣＭＩ有51種,計(jì)2600例。雙黃連303例不良反應(yīng)：較重的ADR：過敏性休克、喉頭水腫、意識(shí)障礙、昏迷、急性左心衰竭、剝脫性皮炎、癲癇大發(fā)作、急性腎功能衰竭、脫髓鞘性腦病、心室顫動(dòng)及多器官功能衰竭中成藥使用中存在的問題寒證寒者熱之誤用寒藥——雪上加霜

熱證熱者寒之誤用熱藥——火上澆油證與病有著極大的差別臨床使用中藥，用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治病的思路，必然會(huì)產(chǎn)生不良后果。例：患者淺表性胃炎、十二指腸球部潰瘍，服用三九胃泰膠囊（用于淺表性胃炎，糜爛性胃炎，萎縮性胃炎）。藥后胃痛不減，怕冷加重，嘔吐加重。原因：患者的胃痛癥有喜溫喜按，吐清水，形寒肢冷，舌淡，苔白，脈沉遲?！C分析：三九胃泰的藥味苦寒，對(duì)慢性胃炎中“濕熱型”胃痛有一定療效。本例患者胃痛屬脾胃虛寒證，寒證用寒藥而致?lián)p傷中陽，加重病情。（雪上加霜）（熱證表現(xiàn)：腹痛拒按，渴喜冷飲，舌紅苔黃，脈數(shù)。）證型ADR發(fā)生率持續(xù)時(shí)間實(shí)證15.4%