第11章代謝調(diào)節(jié)(藥學(xué)版)

第十三章代謝和代謝調(diào)控(diàokònɡ)總論MetabolicInterrelationshipsandRegulation生物化學(xué)(shēnɡwùhuàxué)與分子生物學(xué)教研室余波

wtuihc972482@共八十三頁第一節(jié)新陳代謝的概念(gàiniàn)和研究方法一、物質(zhì)代謝的概念（一）物質(zhì)代謝的含義（二）同化作用和異化作用（三）合成代謝與分解代謝（四）中間代謝共八十三頁物質(zhì)(wùzhì)代謝的特點

TheSpecialtyofMetabolism共八十三頁一、整體性糖類

脂類蛋白質(zhì)水

無機(jī)鹽維生素各種(ɡèzhǒnɡ)物質(zhì)代謝之間互有聯(lián)系，相互依存。

消化吸收中間代謝廢物排泄共八十三頁二、物質(zhì)(wùzhì)代謝偶連能量代謝新陳代謝(xīnchéndàixiè)同化作用異化作用物質(zhì)合成吸收能量物質(zhì)分解釋放能量物質(zhì)代謝能量代謝共八十三頁三、代謝(dàixiè)途徑的多樣性1.直線反應(yīng)2.分支(fēnzhī)反應(yīng)3.循環(huán)反應(yīng)共八十三頁復(fù)制(fùzhì)過程簡圖目錄共八十三頁丙酮酸代謝(dàixiè)分支反應(yīng)糖丙酮酸乳酸丙氨酸草酰乙酸乙酰CoA共八十三頁線粒體膜胞液線粒體基質(zhì)(jīzhì)

丙酮酸丙酮酸蘋果酸草酰乙酸檸檬酸檸檬酸乙酰CoANADPH+H+

NADP+蘋果酸酶CoA乙酰CoAATPAMPPPiATP檸檬酸裂解酶CoA草酰乙酸H2O檸檬酸合酶蘋果酸CO2CO2共八十三頁四、代謝(dàixiè)調(diào)節(jié)機(jī)體有精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，調(diào)節(jié)代謝(dàixiè)的強(qiáng)度、方向和速度內(nèi)外環(huán)境不斷變化影響機(jī)體代謝適應(yīng)環(huán)境的變化共八十三頁五、物質(zhì)(wùzhì)代謝的組織、器官特異性結(jié)構(gòu)(jiégòu)不同酶系的種類、含量不同不同的組織、器官代謝途徑不同、功能各異共八十三頁六、各種代謝物均具有(jùyǒu)共同的代謝池例如(lìrú)各種組織

消化吸收的糖

肝糖原分解糖異生血糖共八十三頁七、ATP是機(jī)體能量利用(lìyòng)的共同形式營養(yǎng)物分解(fēnjiě)釋放能量ADP+PiATP直接供能共八十三頁八、NADPH是合成代謝(dàixiè)所需的還原當(dāng)量例如(lìrú)乙酰CoANADPH+H+脂酸、膽固醇磷酸戊糖途徑共八十三頁物質(zhì)(wùzhì)代謝的相互聯(lián)系MetabolicInterrelationships第二節(jié)共八十三頁糖原

脂肪蛋白質(zhì)葡萄糖脂肪酸+甘油氨基酸乙酰CoATAC2H呼吸(hūxī)鏈H2OADP+PiATPCO2一、在能量代謝上的相互(xiānghù)聯(lián)系共八十三頁從能量供應(yīng)的角度看，三大營養(yǎng)素可以互相代替(dàitì)，并互相制約。一般情況下，供能以糖、脂為主，并盡量節(jié)約蛋白質(zhì)的消耗。共八十三頁脂肪分解增強(qiáng)ATP增多ATP/ADP比值增高

任一供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢，常能抑制和節(jié)約(jiéyuē)其他物質(zhì)的降解。糖分解被抑制

6-磷酸果糖激酶-1被抑制（糖分解代謝限速酶之一）例如(lìrú)共八十三頁饑餓(jīè)時

肝糖原分解

，肌糖原分解

肝糖異生，蛋白質(zhì)分解(fēnjiě)

以脂肪酸、酮體分解供能為主蛋白質(zhì)分解明顯降低1~2天3~4周共八十三頁（一）糖代謝與脂代謝的相互(xiānghù)聯(lián)系1.糖可以轉(zhuǎn)變(zhuǎnbiàn)為脂肪二、糖、脂肪、蛋白質(zhì)及核苷酸之間的相互聯(lián)系葡萄糖乙酰CoA合成脂肪（脂肪組織）合成糖原儲存（肝、肌肉）共八十三頁2.脂肪的甘油(ɡānyóu)部分能在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樘侵嵋阴oA葡萄糖脂肪甘油甘油激酶肝、腎、腸α-磷酸甘油葡萄糖共八十三頁3.糖可以轉(zhuǎn)變?yōu)槟懝檀?，也能為磷脂合成提供原?yuánliào)4.膽固醇不能轉(zhuǎn)變?yōu)樘?，磷酸甘油磷脂中的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)樘枪舶耸?.糖代謝(dàixiè)正常進(jìn)行是脂肪分解代謝(dàixiè)順利進(jìn)行的前提饑餓、糖供應(yīng)不足或糖代謝(dàixiè)障礙時高酮血癥草酰乙酸相對不足糖不足脂肪大量動員酮體生成增加氧化受阻共八十三頁1.糖代謝的中間產(chǎn)物可生成(shēnɡchénɡ)某些非必需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA檸檬酸α-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸（二）糖與氨基酸代謝(dàixiè)的相互聯(lián)系共八十三頁例如(lìrú)丙氨酸丙酮酸脫氨基(ānjī)糖異生葡萄糖2.大部分氨基酸脫氨基后，生成相應(yīng)的α-酮酸，可轉(zhuǎn)變?yōu)樘?。（除Leu和Lys）共八十三頁氨基酸乙酰CoA脂肪

1.蛋白質(zhì)可以轉(zhuǎn)變(zhuǎnbiàn)為脂肪

2.氨基酸可作為合成(héchéng)磷脂的原料絲氨酸磷脂酰絲氨酸膽胺腦磷脂膽堿卵磷脂（三）脂類與氨基酸代謝的相互聯(lián)系共八十三頁——

但不能說，脂類可轉(zhuǎn)變(zhuǎnbiàn)為氨基酸。糖酵解途徑(tújìng)

其他α-酮酸脂肪甘油磷酸甘油醛丙酮酸某些非必需氨基酸3.脂肪的甘油部分可轉(zhuǎn)變?yōu)榉潜匦璋被峁舶耸摚ㄋ模┖怂?hésuān)與糖、蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系

1.氨基酸是體內(nèi)合成(héchéng)核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺一碳單位合成嘌呤合成嘧啶2.磷酸核糖由磷酸戊糖途徑提供共八十三頁葡萄糖、糖原(tánɡyuán)丙酮酸乙酰CoA脂肪(zhīfáng)Leu、Lys草酰乙酸α-酮戊二酸琥珀酸延胡索酸TyrProVal,Ile,Met,ThrAspGluArgHisPro膽固醇、酮體AlaTrpSerGlyThrCys甘油脂酸目錄共八十三頁組織、器官的代謝(dàixiè)特點及聯(lián)系MetabolicSpecialtyandInterrelationshipsofTissuesandApparatus第三節(jié)共八十三頁是機(jī)體物質(zhì)代謝的樞紐。在糖、脂、蛋白質(zhì)、水、鹽及維生素代謝中均具有獨特而重要(zhòngyào)的作用。肝合成、儲存糖原分解糖原生成葡萄糖，釋放入血是糖異生的主要器官肝在糖代謝中的作用如——肝在維持血糖穩(wěn)定(wěndìng)中起重要作用。共八十三頁酮體乳酸

游離脂酸葡萄糖以葡萄糖有氧氧化(yǎnghuà)供能為主。心臟(xīnzàng)共八十三頁耗能大，耗氧多。葡萄糖為主要能源(néngyuán)。不能利用脂酸，葡萄糖供應(yīng)不足時，利用酮體。

腦共八十三頁合成、儲存糖原；通常以脂酸氧化為主要(zhǔyào)供能方式；劇烈運動時，以糖酵解為主。肌肉共八十三頁能量主要(zhǔyào)來自糖酵解。紅細(xì)胞共八十三頁合成及儲存(chǔcún)脂肪的重要組織；將脂肪分解成脂酸、甘油，供機(jī)體其他組織利用。

脂肪組織共八十三頁是肝外唯一能進(jìn)行糖異生和生成酮體的器官；腎髓質(zhì)由于沒有線粒體，主要(zhǔyào)由糖酵解供能；腎皮質(zhì)主要(zhǔyào)由脂酸、酮體有氧氧化供能。腎臟(shènzàng)共八十三頁代謝調(diào)節(jié)TheRegulationofMetabolism第四節(jié)共八十三頁代謝調(diào)節(jié)普遍存在于生物(shēngwù)界，是生物(shēngwù)的重要特征。主要通過細(xì)胞內(nèi)代謝物濃度的變化(biànhuà)，對酶的活性及含量進(jìn)行調(diào)節(jié)，這種調(diào)節(jié)稱為原始調(diào)節(jié)或細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)。單細(xì)胞生物共八十三頁高等(gāoděng)生物——三級水平代謝調(diào)節(jié)細(xì)胞水平(shuǐpíng)代謝調(diào)節(jié)激素水平代謝調(diào)節(jié)高等生物在進(jìn)化過程中，出現(xiàn)了專司調(diào)節(jié)功能的內(nèi)分泌細(xì)胞及內(nèi)分泌器官，其分泌的激素可對其他細(xì)胞發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。整體水平代謝調(diào)節(jié)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的控制下，或通過神經(jīng)纖維及神經(jīng)遞質(zhì)對靶細(xì)胞直接發(fā)生影響，或通過某些激素的分泌來調(diào)節(jié)某些細(xì)胞的代謝及功能，并通過各種激素的互相協(xié)調(diào)而對機(jī)體代謝進(jìn)行綜合調(diào)節(jié)。共八十三頁代謝(dàixiè)調(diào)節(jié)細(xì)胞(xìbāo)水平激素水平整體水平酶活性改變酶含量調(diào)節(jié)變構(gòu)調(diào)節(jié)化學(xué)修飾快速調(diào)節(jié)酶蛋白合成酶蛋白降解誘導(dǎo)合成阻遏合成遲緩調(diào)節(jié)共八十三頁

一、細(xì)胞水平(shuǐpíng)的代謝調(diào)節(jié)?細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)主要是酶水平的調(diào)節(jié)。?細(xì)胞內(nèi)酶呈隔離分布。?代謝途徑(tújìng)的速度、方向由其中的關(guān)鍵酶(keyenzyme)的活性決定。?代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。共八十三頁（一）細(xì)胞內(nèi)酶的區(qū)域化分布(fēnbù)代謝途徑有關(guān)酶類常常組成(zǔchénɡ)多酶體系，分布于細(xì)胞的某一區(qū)域。共八十三頁多酶體系(tǐxì)在細(xì)胞內(nèi)的分布多酶體系分布三羧酸循環(huán)線粒體氧化磷酸化線粒體糖酵解胞液磷酸戊糖旁路胞液糖異生胞液糖原(tánɡyuán)合成胞液共八十三頁多酶體系分布(fēnbù)脂酸β氧化線粒體脂酸合成胞液膽固醇合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞液磷脂合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)DNA、RNA合成細(xì)胞核共八十三頁

酶的隔離分布的意義

——避免了各種代謝途徑互相(hùxiāng)干擾。多酶體系分布蛋白質(zhì)合成(héchéng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞液多種水解酶溶酶體尿素合成線粒體、胞液血紅素合成線粒體、胞液共八十三頁①速度最慢，它的速度決定整個代謝(dàixiè)途徑的總速度，故又稱其為限速酶(limitingvelocityenzymes)。②催化單向反應(yīng)不可逆或非平衡反應(yīng)，它的活性決定整個代謝途徑(tújìng)的方向。③這類酶活性除受底物控制外，還受多種代謝物或效應(yīng)劑的調(diào)節(jié)。關(guān)鍵酶催化的反應(yīng)具有以下特點：代謝途徑是一系列酶促反應(yīng)組成的，其速度及方向由其中的關(guān)鍵酶決定。共八十三頁例：糖代謝(dàixiè)的關(guān)鍵酶代謝(dàixiè)途徑關(guān)鍵酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶

糖的有氧氧化已糖激酶磷酸果糖激酶丙酮酸激酶丙酮酸脫氫酶復(fù)合體檸檬酸合酶異檸檬酸脫氫酶

α－酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體

糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖1，6-二磷酸酶

共八十三頁

快速(kuàisù)調(diào)節(jié)

遲緩(chíhuǎn)調(diào)節(jié)數(shù)秒、數(shù)分鐘通過改變酶的活性數(shù)小時、幾天通過改變酶的含量變構(gòu)調(diào)節(jié)(allostericregulation)化學(xué)修飾調(diào)節(jié)(chemicalmodification)?代謝調(diào)節(jié)主要是通過對關(guān)鍵酶活性的調(diào)節(jié)而實現(xiàn)的。共八十三頁1.變構(gòu)調(diào)節(jié)(tiáojié)的概念小分子化合物與酶分子活性中心以外的某一部位特異(tèyì)結(jié)合，引起酶蛋白分子構(gòu)象變化，從而改變酶的活性，這種調(diào)節(jié)稱為酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)或別構(gòu)調(diào)節(jié)(allostericregulation)

。（二）變構(gòu)調(diào)節(jié)共八十三頁被調(diào)節(jié)的酶稱為變構(gòu)酶或別構(gòu)酶使酶發(fā)生變構(gòu)效應(yīng)(xiàoyìng)的物質(zhì)，稱為變構(gòu)效應(yīng)劑

?變構(gòu)激活劑

——引起酶活性增加(zēngjiā)的變構(gòu)效應(yīng)劑。?變構(gòu)抑制劑

——引起酶活性降低的變構(gòu)效應(yīng)劑。共八十三頁

6-磷酸果糖(guǒtáng)激酶-1(PFK-1)

*變構(gòu)酶

變構(gòu)激活劑：AMP;ADP;F-1,6-2P;F-2,6-2P變構(gòu)抑制劑：檸檬酸;ATP（高濃度）

此酶有二個結(jié)合ATP的部位：①活性中心底物結(jié)合部位（低濃度時）②活性中心外別構(gòu)調(diào)節(jié)部位（高濃度時）F-1,6-2P正反饋調(diào)節(jié)該酶共八十三頁2.變構(gòu)調(diào)節(jié)(tiáojié)的機(jī)制變構(gòu)酶催化亞基調(diào)節(jié)(tiáojié)亞基變構(gòu)效應(yīng)劑：底物、終產(chǎn)物其他小分子代謝物共八十三頁變構(gòu)效應(yīng)(xiàoyìng)劑+酶的調(diào)節(jié)亞基酶的構(gòu)象改變酶的活性改變（激活或抑制）疏松亞基聚合緊密亞基解聚酶分子多聚化共八十三頁3.變構(gòu)調(diào)節(jié)的生理(shēnglǐ)意義①

代謝終產(chǎn)物反饋抑制(feedbackinhibition)反應(yīng)(fǎnyìng)途徑中的酶，使代謝物不致生成過多,避免原材料的不必要的浪費。乙酰CoA

乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA長鏈脂酰CoA共八十三頁

②變構(gòu)調(diào)節(jié)使能量得以有效利用(lìyòng)，不致浪費。G-6-P–+糖原磷酸化酶抑制糖原分解糖原合酶促進(jìn)糖原的儲存共八十三頁③變構(gòu)調(diào)節(jié)(tiáojié)維持代謝物的動態(tài)平衡。ATP–+6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化分解

丙酮酸羧化酶果糖-1,6-雙磷酸酶-1

促進(jìn)糖異生共八十三頁（三）化學(xué)修飾調(diào)節(jié)(tiáojié)1.化學(xué)修飾的概念(gàiniàn)酶蛋白肽鏈上某些氨基酸殘基上的功能基團(tuán)在不同酶的催化下發(fā)生可逆的共價修飾(covalentmodification)，從而引起酶活性改變，這種調(diào)節(jié)稱為酶的化學(xué)修飾(chemicalmodification)。共八十三頁2.化學(xué)修飾的主要(zhǔyào)方式磷酸化---去磷酸(línsuān)乙酰化---脫乙酰甲基化---去甲基腺苷化---脫腺苷SH與–S—S–互變共八十三頁酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白共八十三頁3.化學(xué)修飾的特點(tèdiǎn)①絕大多數(shù)化學(xué)修飾的酶都具有無活性（低活性）與有活性（高活性）兩種形式，它們之間的互變由不同的酶催化，催化互變的酶又受其他因素如激素調(diào)節(jié)。②效率較變構(gòu)調(diào)節(jié)高，并且具有放大效應(yīng)。③磷酸化與脫磷酸是最常見的方式(fāngshì)。④同一個酶可以同時受變構(gòu)調(diào)節(jié)和化學(xué)修飾的雙重調(diào)節(jié)。共八十三頁腺苷環(huán)化酶（無活性）腺苷環(huán)化酶（有活性）激素（胰高血糖素、腎上腺素等）+受體ATPcAMPPKA(無活性)磷酸化酶b激酶(jīméi)

糖原(tánɡyuán)合酶a糖原合酶b-PPKA(有活性)磷酸化酶b

磷酸化酶a-P磷酸化酶b激酶-PPi磷蛋白磷酸酶-1PiPi磷蛋白磷酸酶-1磷蛋白磷酸酶-1–––磷蛋白磷酸酶抑制劑-P磷蛋白磷酸酶抑制劑PKA（有活性）共八十三頁級聯(lián)放大效應(yīng):1分子胰高血糖素可誘導(dǎo)生成10分子腺苷酸環(huán)化酶;1分子腺苷酸環(huán)化酶可催化產(chǎn)生10分子cAMP;1分子cAMP可誘導(dǎo)活化產(chǎn)生10分子蛋白激酶;1分子蛋白激酶可誘導(dǎo)活化10分子磷酸化酶激酶;1分子磷酸化酶激酶可誘導(dǎo)活化10分子磷酸化酶;1分子磷酸化酶可分解10分子G;1分子胰高血糖素可誘導(dǎo)分解得到106分子G,正是(zhènɡshì)這種級聯(lián)放大效應(yīng),給人注入1mg胰高血糖素,肝可迅速釋放18gG共八十三頁磷酸化酶二種構(gòu)像——緊密型(T)和疏松型(R)

，只有其14位Ser暴露，才便于接受前述的共價修飾(xiūshì)調(diào)節(jié)。磷蛋白磷酸酶PiH2O磷酸化酶b(T)

[緊密型]磷酸化酶b(R)

[疏松型]AMP、Pi磷酸化酶a(T)[緊密型]磷酸化酶a(R)[疏松型]ATP、G-6-PAMP、PiATP、G-6-P磷酸化酶b激酶ATPADP共八十三頁（四）酶量的調(diào)節(jié)(tiáojié)1.酶蛋白(dànbái)合成的誘導(dǎo)與阻遏加速酶合成的化合物稱為誘導(dǎo)劑(inducer)減少酶合成的化合物稱為阻遏劑(repressor)共八十三頁

常見(chánɡjiàn)的誘導(dǎo)或阻遏方式Ⅰ

底物(dǐwù)對酶合成的誘導(dǎo)和阻遏Ⅱ產(chǎn)物對酶合成的阻遏Ⅲ激素對酶合成的誘導(dǎo)Ⅳ藥物對酶合成的誘導(dǎo)共八十三頁2.酶蛋白(dànbái)降解溶酶體蛋白酶體——

釋放蛋白水解酶，降解蛋白質(zhì)——

泛素識別、結(jié)合蛋白質(zhì)；蛋白酶體降解蛋白質(zhì)通過改變(gǎibiàn)酶蛋白分子的降解速度，也能調(diào)節(jié)酶的含量。共八十三頁內(nèi)、外環(huán)境(huánjìng)改變機(jī)體相關(guān)組織分泌激素激素與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)，適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境改變激素作用(zuòyòng)機(jī)制二、激素水平的代謝調(diào)節(jié)共八十三頁激素(jīsù)分類Ι膜受體激素(jīsù)Ⅱ胞內(nèi)受體激素按激素受體在細(xì)胞的部位不同，分為：共八十三頁1.膜受體激素的作用(zuòyòng)方式激素作用(zuòyòng)方式共八十三頁2.胞內(nèi)受體激素的作用(zuòyòng)方式共八十三頁（一）饑餓(jīè)糖原(tánɡyuán)消耗血糖趨于降低胰島素分泌減少胰高血糖素分泌增加

引起一系列的代謝變化1.短期饑餓（1～3天）三、整體水平的代謝調(diào)節(jié)共八十三頁

（1）蛋白質(zhì)代謝(dàixiè)變化分解(fēnjiě)加強(qiáng)，氨基酸異生成糖（2）糖代謝變化糖異生加強(qiáng)，組織對葡萄糖利用降低（3）脂代謝變化脂肪動員加強(qiáng)，酮體生成增多共八十三頁2.長期(chángqī)饑餓（1）蛋白質(zhì)代謝(dàixiè)變化蛋白質(zhì)分解減少，負(fù)氮平衡有所改善（2）糖代謝變化腎糖異生增強(qiáng)糖異生的主要原料為乳酸、丙酮酸（3）脂代謝變化脂肪動員進(jìn)一步加強(qiáng)，肝、腎生成酮體增加腦組織利用酮體增加共八十三頁（二）應(yīng)激1.概念(gàiniàn)應(yīng)激(stress)指人體受到一些異乎尋常的刺激，如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒(zhòngdú)、感染及劇烈情緒波動等所作出一系列反應(yīng)的“緊張狀態(tài)”。共八十三頁2.機(jī)體(jītǐ)整體反應(yīng)交感神經(jīng)興奮腎上腺髓質(zhì)及皮質(zhì)激素分泌增多(zēnɡduō)胰高血糖素、生長激素增加，胰島素分泌減少

引起一系列的代謝變化共八十三頁3.代謝(dàixiè)改變（1）血糖(xuètáng)升高（2）脂肪動員增強(qiáng)（3）蛋白質(zhì)分解加強(qiáng)共八十三頁乙酰C