2-第五章藥物制劑的穩(wěn)定性

第五章

藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)第三章制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性第四節(jié)藥物及制劑的物理穩(wěn)定性第五節(jié)藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法第六節(jié)固體藥物制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)概述

藥物制劑的穩(wěn)定性包括化學(xué)穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、生物穩(wěn)定性三個方面?；瘜W(xué)穩(wěn)定性是指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價）、色澤產(chǎn)生變化。物理穩(wěn)定性方面，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等，主要是制劑的物理性能發(fā)生變化。生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。一、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義藥物分解變質(zhì)藥效降低產(chǎn)生毒副反應(yīng)造成經(jīng)濟損失藥物制劑的穩(wěn)定性研究對于保證產(chǎn)品質(zhì)量以及安全有效具有重要的作用。新藥申請必須呈報有關(guān)穩(wěn)定性資料。為了合理地進行劑型設(shè)計，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。二、研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)，就是探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。具體的是考察環(huán)境因素（如濕度、溫度、光線、包裝材料等）和處方因素（如輔料、pH值、離子強度等）對藥物穩(wěn)定性的影響，篩選出最佳處方，為臨床提供安全、穩(wěn)定、有效的藥物制劑。穩(wěn)定性試驗的目的：是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。以保證臨床用藥安全。穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。藥物制劑影響因素試驗則在處方篩選與工藝研究中進行加速試驗與長期試驗，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行；穩(wěn)定性試驗的內(nèi)容一、影響因素試驗影響因素試驗（強化試驗stresstesting）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

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C，相對濕度75

5%的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度

2

C，相對濕度

5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。二、加速試驗在試驗期間每一個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，3個月資料可用于新藥申報臨床試驗，6個月資料可用于申報生產(chǎn)。在上述條件下，如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30

2

C，相對濕度60

5%的情況下（可用NaNO2飽和溶液，25~40

C相對濕度64%~61.5%）進行加速試驗，時間仍為六個月。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4~8

C）內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度25

2

C，相對濕度60

5%的條件下進行，時間為六個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30

2

C、相對濕度60

5%的條件進行試驗，其它要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對濕度20

2%的條件進行試驗。光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。長期試驗(Long-termtesting)是在接近藥品的實際貯存條件25℃

2℃下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對濕度60

10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)，應(yīng)進行統(tǒng)計分析。三、長期試驗6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥審批臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6

2

C的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期，在藥品標簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝、應(yīng)裝模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。四、穩(wěn)定性重點考查項目劑型穩(wěn)定性重點考察項目原料藥性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。片劑性狀、如為包衣片應(yīng)同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。膠囊性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。注射液外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。栓劑性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。軟膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應(yīng)檢查有分層現(xiàn)象。眼膏性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)。滴眼劑如為澄清液，應(yīng)考察：

性狀、澄明度、含量、pH值、有關(guān)物質(zhì)、

如為混懸液，不檢查澄明度、檢查再懸浮性、顆粒細度。丸劑性狀、含量、色澤、有關(guān)物質(zhì)，溶散時限。糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對密度、有關(guān)物質(zhì)、PH值口服溶液劑性狀、含量、色澤、澄清度、有關(guān)物質(zhì)。乳劑性狀、含量、分層速度、有關(guān)物質(zhì)?；鞈覄┬誀?、含量、再懸性、顆粒細度、有關(guān)物質(zhì)。酊劑

性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、含醇量。散劑性狀、含量、粒度、外觀均勻度、有關(guān)物質(zhì)。