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11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)第十二章癌與基因表達(dá)癌癥是致人死亡的主要原因之一

現(xiàn)在癌癥發(fā)病率越來(lái)越高。根據(jù)世界衛(wèi)生組織針對(duì)全球癌癥狀況所作的一份報(bào)告,到2020年全球癌癥患病率可能會(huì)增加50%。報(bào)告說(shuō),癌癥病例增加的最主要原因是由抽煙引起的。抽煙不但導(dǎo)致肺癌,也影響膀胱癌、胃癌和腎癌等其它癌癥的生長(zhǎng)。在發(fā)展中國(guó)家,23%的癌癥是由于感染疾病,例如B型和C型肝炎和乳頭瘤等病毒所導(dǎo)致的。較為完善的體檢和疫苗項(xiàng)目將可以改善染病的情況。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)中國(guó)的癌癥發(fā)病率迅速上升

中國(guó)癌癥的發(fā)病率正在顯著增加,目前已成為僅次于冠心病的第二位死因,癌癥的模式也在西方化。在中國(guó),對(duì)癌癥實(shí)施預(yù)防控制迫在眉睫。有資料顯示,1991年至2000年,我國(guó)腫瘤總死亡水平上升了31%,其中肺癌、肝癌和乳腺癌分別上升了56%、40%和38%。從1996年起,肺癌取代了胃癌成為癌癥中第一位死因。目前,我國(guó)人群主要癌癥發(fā)生部位依次為肺、肝、胃、食道、乳腺、結(jié)腸/直腸等。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)生活方式影響人的健康

發(fā)生這些變化的原因是,隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,人們的生活方式發(fā)生了改變,包括吸煙和飲酒的增加、膳食改變和身體活動(dòng)減少。而要維持傳統(tǒng)的以植物性食品為主的膳食結(jié)構(gòu)及重新增加身體活動(dòng),對(duì)于正在不斷提高收入和改善生活的中國(guó)人來(lái)說(shuō),是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)預(yù)防癌癥必須注意生活方式

如果想預(yù)防癌癥,就要采取一定的措施,改變不良生活習(xí)慣。如不吸煙,不飲酒,少吃腌制、熏制、燒焦燒糊、發(fā)霉變質(zhì)的食物,注意飲食結(jié)構(gòu),避免肥胖,這樣患癌的可能性就會(huì)大大減少。大約有三分之一的癌癥死亡可以用實(shí)際可行的膳食方法避免。

11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌是細(xì)胞分裂失控所致

腫瘤和癌是不受控制的細(xì)胞分裂的結(jié)果。通常細(xì)胞分裂受一個(gè)細(xì)胞外生長(zhǎng)因子家族的調(diào)節(jié),這些細(xì)胞外生長(zhǎng)因子是蛋白質(zhì),它們引起靜止的細(xì)胞分裂,在某些情況下使細(xì)胞分化。如果生長(zhǎng)因子的合成、調(diào)節(jié)或識(shí)別有了缺陷,就會(huì)致癌。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)腫瘤的分類

腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤(癌癥)惡性腫瘤(癌癥)=癌+肉瘤+癌肉瘤如果惡性腫瘤是上皮組織來(lái)源的,則在上皮名稱后面加一“癌”字。如果是間葉組織來(lái)源的,則被稱為肉瘤。如果一惡性腫瘤既有癌的成分,又有肉瘤成分,則被稱為癌肉瘤。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌癥為什么會(huì)導(dǎo)致人死亡?

主要原因有兩方面:其一,癌細(xì)胞在形成的過(guò)程中,增殖的癌細(xì)胞需要消耗人體大量的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),破壞了人體的免疫力、抵抗力。其二,由于病變發(fā)生的臟腑部位器官不同,病變發(fā)生在哪個(gè)臟腑或器官,就破壞哪個(gè)臟腑器官的本身功能。于是就出現(xiàn)了疼痛,下咽困難、嘔吐、不思飲食、脹滿、咳嗽、出血、積水、腹水、發(fā)燒、大小便失常、出汗、下墜感、骨壞死等癥狀,出現(xiàn)臟腑功能退化、紊亂失調(diào)的現(xiàn)象。癌癥即破壞了人體本身的臟腑功能,又破壞了人體的免疫功能,使人體陰陽(yáng)失去平衡,導(dǎo)致臟腑功能衰竭,從而致人死亡。

11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)一、癌是基因突變的結(jié)果

通過(guò)比較癌細(xì)胞和正常細(xì)胞,我們能夠分辨出因突變改變了的基因。這些對(duì)癌的發(fā)生有直接作用的基因可以分為癌基因(oncogenes,突變活化了一個(gè)基因,導(dǎo)致腫瘤狀態(tài))和抑癌基因(tumorsuppressors)(突變滅活了一個(gè)基因,這種基因的功能是拮抗腫瘤狀態(tài))。在大多數(shù)情況下,癌發(fā)生是因?yàn)樵谝粋€(gè)體細(xì)胞中積累了一系列突變,活化了癌基因或滅活了抑癌基因。

基因與癌的關(guān)系11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)基因與癌的關(guān)系

另外,對(duì)癌的易感性還受許多其它位點(diǎn)的影響,這些位點(diǎn)一般稱為腫瘤修飾基因。這些位點(diǎn)的產(chǎn)物直接或間接影響癌基因或抑癌基因的功能,但它們本身并沒(méi)有任何直接的效應(yīng)。

11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)原癌基因

原癌基因(proto-oncogenes)編碼生長(zhǎng)調(diào)節(jié)蛋白。染色體重排、化學(xué)試劑和輻射都能夠引起突變,使原癌基因變成癌基因。產(chǎn)生癌基因的突變一般是顯性的,如果一對(duì)染色體中有一個(gè)含有缺陷基因,這個(gè)基因的產(chǎn)物發(fā)出“分裂”的信號(hào),就會(huì)產(chǎn)生腫瘤。癌基因缺陷可以是涉及“分裂”信號(hào)傳遞的任何蛋白質(zhì)。我們知道的癌基因編碼分泌蛋白、生長(zhǎng)因子、跨膜蛋白(受體)、細(xì)胞質(zhì)蛋白(G蛋白和蛋白激酶)和控制細(xì)胞分裂必需基因表達(dá)的核轉(zhuǎn)錄因子(Jun,F(xiàn)os)。已經(jīng)鑒別出了約100個(gè)癌基因。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌基因舉例(erbB)

有些癌基因編碼有缺陷的或失去了信號(hào)分子結(jié)合位點(diǎn)的受體,導(dǎo)致它們內(nèi)在的Tyr激酶活性不受調(diào)節(jié)。例如,蛋白質(zhì)ErbB(突變的EGFR)和正常的表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體(EGFR)基本上是一樣的,但ErbB缺少結(jié)合EGF的氨基端結(jié)構(gòu)域,結(jié)果不管有無(wú)EGF,ErbB都發(fā)出“分裂”信號(hào)。與受體Tyr激酶相關(guān)的ErbB的基因erbB2突變,通常與乳腺癌、胃癌和卵巢腺上皮癌相關(guān)。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)EGFR與ErbB的差異11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌基因舉例(ras)

G蛋白R(shí)as的突變形式是腫瘤細(xì)胞中常見(jiàn)的。ras癌基因編碼一個(gè)蛋白,此蛋白能正常結(jié)合GTP,但沒(méi)有GTP酶活性。因此突變的Ras蛋白總是處于活性形式(GTP結(jié)合),而不管是否有信號(hào)到來(lái),結(jié)果是不受調(diào)節(jié)的生長(zhǎng)。ras突變與30%~50%的肺癌和結(jié)腸癌及超過(guò)90%的胰腺癌相關(guān)。鈣及肌醇三磷酸途徑DAG:二酯酰甘油PS:磷脂酰絲氨酸11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)抑癌基因

抑癌基因編碼在正常情況下抑制細(xì)胞分裂的蛋白質(zhì)。一個(gè)或更多個(gè)這些基因突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤形成。與癌基因不同,由于缺陷的抑癌基因?qū)е碌牟皇苷{(diào)節(jié)的生長(zhǎng),在遺傳上是隱性的,只有一對(duì)染色體上都含缺陷基因才會(huì)發(fā)生腫瘤。當(dāng)一個(gè)人通過(guò)遺傳獲得了一個(gè)正常的拷貝和一個(gè)缺陷的拷貝,他的每一個(gè)細(xì)胞都有一個(gè)缺陷的基因拷貝。如果他的1012個(gè)體細(xì)胞中的任何一個(gè)的正??截惏l(fā)生突變,就可能由這個(gè)雙突變細(xì)胞形成腫瘤。pRb,p53或p21這些基因的雙拷貝突變的細(xì)胞,失去對(duì)細(xì)胞分裂的正常抑制,形成腫瘤。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)抑癌基因舉例(Rb)

Rb基因即成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因,Rb基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物是多種轉(zhuǎn)錄因子的抑制劑,RB蛋白可控制驅(qū)使細(xì)胞進(jìn)入分裂過(guò)程的重要基因表達(dá)。成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤發(fā)生于有兩個(gè)缺陷的Rb等位基因的兒童?;加谐梢暰W(wǎng)膜細(xì)胞瘤的幼童通常雙眼有多個(gè)腫瘤。每一個(gè)腫瘤來(lái)自于單個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞,這個(gè)細(xì)胞的Rb基因正??截惏l(fā)生了突變(兩個(gè)等位基因都突變的胎兒不能存活)。成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤患者也有很高的肺癌、前列腺癌和乳腺癌發(fā)病率。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)抑癌基因的兩個(gè)正??截愊群蟀l(fā)生突變致癌

罕見(jiàn)的事件是一個(gè)具有兩個(gè)正常拷貝的人,在同一個(gè)細(xì)胞里同一基因的兩個(gè)正??截惛髯元?dú)立地發(fā)生了突變,但這種情況確實(shí)會(huì)發(fā)生。有些人在童年后期發(fā)生成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤,通常只在一只眼睛里有一個(gè)腫瘤。推測(cè)這些人出生時(shí)每一個(gè)細(xì)胞里都擁有兩個(gè)正??截?,但是在一個(gè)視網(wǎng)膜細(xì)胞里兩個(gè)Rb基因都發(fā)生了突變,導(dǎo)致腫瘤形成。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)抑癌基因舉例(p53)

p53是一種腫瘤抑制基因。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子,它控制著細(xì)胞分裂周期的啟動(dòng)。如果這個(gè)細(xì)胞受損,又不能得到修復(fù),則p53蛋白將參與啟動(dòng)細(xì)胞凋亡過(guò)程,使這個(gè)細(xì)胞在細(xì)胞凋亡(apoptosis)中死去。有p53缺陷的細(xì)胞沒(méi)有這種控制,甚至在不利條件下繼續(xù)分裂。p53蛋白會(huì)判斷DNA變異的程度,如果變異較小,這種基因就促使細(xì)胞自我修復(fù),若DNA變異較大,p53蛋白就誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)抑癌基因舉例(p53)

p53基因突變也會(huì)引起腫瘤,在超過(guò)90%的人類皮膚鱗狀上皮細(xì)胞癌(皮膚癌)和約50%的其它人類癌癥中,p53有缺陷。很罕見(jiàn)的遺傳了一個(gè)缺陷的p53拷貝的人通常有Li-Fraumeni癌綜合征,幼年時(shí)高頻率地發(fā)生多種癌癥,包括乳腺癌、腦癌、骨癌、血癌、肺癌和皮膚癌。對(duì)此的解釋和對(duì)Rb突變相同:出生時(shí)每一個(gè)體細(xì)胞攜帶了一個(gè)缺陷p53基因的人,在他的一生中很可能在不止一個(gè)細(xì)胞中遭受第二個(gè)p53基因突變。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌癥是突變積累的結(jié)果

癌基因和抑癌基因突變并不是全或無(wú)的效應(yīng)。在某些癌中,也許是在所有的癌中,從一個(gè)正常細(xì)胞到惡性腫瘤的發(fā)展中,需要突變的積累(有時(shí)經(jīng)過(guò)幾十年),沒(méi)有哪一個(gè)突變可以單獨(dú)造成最終結(jié)果。估計(jì)產(chǎn)生癌癥需要發(fā)生4~10個(gè)隨機(jī)的事件。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌癥發(fā)病率與年齡的關(guān)系11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌(colorectalcancer)的發(fā)展有幾個(gè)可識(shí)別的階段,每一個(gè)階段都與突變有關(guān)。如果一個(gè)正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的抑癌基因APC(adenomatouspolyposiscoli)兩個(gè)拷貝都突變,它開(kāi)始比正常時(shí)分裂更快,產(chǎn)生自身的一個(gè)克隆,形成良性的息肉(早期的腺瘤)。由于尚不清楚的原因,APC突變導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定;在細(xì)胞分裂期間,染色體整段丟失或重排。這種不穩(wěn)定可以導(dǎo)致另一個(gè)突變,通常是ras發(fā)生突變,這使得克隆轉(zhuǎn)變成中期腺瘤。第三個(gè)突變(可能發(fā)生在抑癌基因DCC)導(dǎo)致晚期腺瘤。只有當(dāng)p53的兩個(gè)拷貝都成為缺陷型的,這個(gè)細(xì)胞團(tuán)才變成癌,惡性的、威脅生命的癌。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)導(dǎo)致結(jié)直腸癌的基因突變過(guò)程正常結(jié)直腸表皮早期腺瘤中期腺瘤晚期腺瘤結(jié)直腸癌浸潤(rùn)性癌轉(zhuǎn)移性癌11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)導(dǎo)致結(jié)直腸癌的基因突變過(guò)程

因此,整個(gè)過(guò)程(最終導(dǎo)致癌癥)至少需要七個(gè)遺傳學(xué)的“巧合”:三個(gè)抑癌基因(APC,DCC,和p53)中的每一個(gè)有兩個(gè)(形成雙突變),原癌基因ras有一個(gè)。也可能有別的途徑導(dǎo)致結(jié)直腸癌,但是完全惡變來(lái)自多個(gè)突變的原理可能是相同的。當(dāng)在早期腺瘤階段檢查到了息肉,含有第一個(gè)突變的細(xì)胞被手術(shù)除去,就不會(huì)發(fā)展到晚期腺瘤和癌。因此,早期檢查非常重要。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)二、導(dǎo)致基因突變的原因物理因素:輻射化學(xué)因素:致癌物質(zhì)生物因素:病毒感染11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)致癌物質(zhì)黃曲霉素對(duì)DNA的修飾作用與細(xì)胞色素P450相偶聯(lián)的氧化反應(yīng)黃曲霉素黃曲霉素-2,3-環(huán)氧化物致癌因子與DNA中的鳥(niǎo)嘌呤殘基結(jié)合11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)增變基因

增變基因(mutator)是一種突變的基因,它增加突變的基礎(chǔ)水平,這些基因常常編碼涉及DNA損傷修復(fù)的蛋白質(zhì)。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)增變基因突變對(duì)突變率的影響11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)三、癌細(xì)胞的培養(yǎng)特性

用來(lái)自腫瘤的細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng),與正常細(xì)胞相比,某些培養(yǎng)性質(zhì)或所有培養(yǎng)性質(zhì)發(fā)生了變化。它們被稱為轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長(zhǎng)受到的限制少得多。它減少了血清依賴,不需要附著到固體表面(所以細(xì)胞“聚集”而不是鋪開(kāi)),細(xì)胞堆積成一團(tuán)(稱為轉(zhuǎn)化灶)而不是長(zhǎng)成表面單層。而且,當(dāng)把這些細(xì)胞注射到試驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)時(shí),可以形成腫瘤。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)培養(yǎng)的“正?!焙娃D(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞在常規(guī)顯微鏡下的照片11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)培養(yǎng)的“正?!焙娃D(zhuǎn)化的成纖維細(xì)胞在掃描電子顯微鏡下的照片11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)正常細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的培養(yǎng)特性

為了弄清發(fā)生了什么異常事件使得細(xì)胞能夠繞過(guò)正常的控制成為腫瘤,我們需要比較正常細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞在體外的生長(zhǎng)特性。轉(zhuǎn)化細(xì)胞能夠迅速生長(zhǎng),但相應(yīng)的正常細(xì)胞生長(zhǎng)要困難得多。當(dāng)從脊椎動(dòng)物體內(nèi)取出細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)時(shí),它們分裂幾次,但隨后就進(jìn)入衰老階段,生長(zhǎng)停止。接著進(jìn)入危機(jī)期,這時(shí)大多數(shù)細(xì)胞死亡。在這之前分裂的次數(shù)有時(shí)稱為Hayflick限制,因?yàn)槭荋ayflick發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)正常細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的培養(yǎng)特性

渡過(guò)危機(jī)期的幸存細(xì)胞能夠獨(dú)立地分裂,但它們的性質(zhì)在渡過(guò)危機(jī)期時(shí)發(fā)生了變化。這包括獲得無(wú)限增殖(永生)能力的過(guò)程。危機(jī)期的特征依賴于物種和組織。典型的小鼠細(xì)胞約12代通過(guò)危機(jī)期。人細(xì)胞約40代進(jìn)入危機(jī)期,雖然人細(xì)胞很少能渡過(guò)危機(jī)期,只有某些類型的人細(xì)胞能夠渡過(guò)危機(jī)期。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)正常細(xì)胞的培養(yǎng)特性貼壁依賴——細(xì)胞需要附著到固體或堅(jiān)固的表面。血清依賴(也叫生長(zhǎng)因子依賴)——需要血清提供必要的生長(zhǎng)因子。密度依賴抑制——細(xì)胞僅僅生長(zhǎng)到有限的密度,也許是因?yàn)榧?xì)胞間的接觸,生長(zhǎng)被抑制。細(xì)胞骨架組織——細(xì)胞是扁平的,在生長(zhǎng)的表面鋪開(kāi),有伸長(zhǎng)的應(yīng)力纖維網(wǎng)架(由機(jī)動(dòng)蛋白纖絲組成)。這些性質(zhì)的后果是細(xì)胞在培養(yǎng)基上生長(zhǎng)成一單層(即一個(gè)細(xì)胞厚的一層)。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)永生細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的培養(yǎng)特性永生細(xì)胞(immortalizedcells)獲得了無(wú)限分裂的能力,它們通常有染色體的變化以適應(yīng)在培養(yǎng)條件下生長(zhǎng),培養(yǎng)特性與正常細(xì)胞相似。轉(zhuǎn)化細(xì)胞(transformedcells)失去了貼壁依賴、生長(zhǎng)因子依賴、密度依賴抑制的特性,細(xì)胞形態(tài)也不是扁平的。轉(zhuǎn)化細(xì)胞長(zhǎng)成一團(tuán)密集的細(xì)胞團(tuán),互相堆積在一起。它們?cè)谂囵B(yǎng)皿中形成一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)化灶(focus)。而正常細(xì)胞在培養(yǎng)皿中長(zhǎng)成鋪開(kāi)的單層。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)四、致癌病毒

轉(zhuǎn)化可以自發(fā)的發(fā)生,也可以由某些化學(xué)物質(zhì)引起,最值得注意的是,可以由腫瘤病毒(tumorvirus)感染所致。腫瘤病毒包括DNA病毒和RNA病毒,腫瘤病毒通常攜帶癌基因,這些基因能改變靶細(xì)胞的生長(zhǎng)性質(zhì),有轉(zhuǎn)化動(dòng)物細(xì)胞成癌狀態(tài)的能力。腫瘤病毒的致癌能力11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)DNA腫瘤病毒的致癌機(jī)理

DNA腫瘤病毒導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化有一個(gè)共同的機(jī)制。致癌的潛能存在于單個(gè)功能或一組相關(guān)的功能中,這些功能在病毒裂解循環(huán)的早期是有活性的。當(dāng)轉(zhuǎn)化發(fā)生時(shí),相關(guān)的基因整合到被轉(zhuǎn)化細(xì)胞的基因組中,并且組成型表達(dá)。癌基因組成型表達(dá)產(chǎn)生轉(zhuǎn)化蛋白(癌蛋白)。

11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)DNA腫瘤病毒的致癌機(jī)理11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)DNA腫瘤病毒的致癌機(jī)理

在增殖性感染期間,每一個(gè)病毒的早期區(qū)基因采用選擇性剪接合成若干序列交疊的蛋白,叫T抗原(此名反映最早分離它們時(shí)是作為腫瘤細(xì)胞(tumorcell)中的蛋白)。病毒的T抗原在裂解循環(huán)中有多種功能,晚期區(qū)基因的表達(dá)和病毒DNA復(fù)制需要它們。多瘤病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞整合了部分或全部病毒基因組,整合的序列總是包括早期區(qū)。T抗原有轉(zhuǎn)化活性,它能與細(xì)胞蛋白相互作用,使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)DNA腫瘤病毒致癌舉例

乳頭瘤病毒是小DNA病毒,它引起上皮細(xì)胞腫瘤;人乳頭瘤病毒(HPVs)約有75種,大多數(shù)與良性生長(zhǎng)相關(guān)(如疣),但也有一些與癌有關(guān),特別是宮頸癌。在宮頸癌中表達(dá)兩種病毒相關(guān)產(chǎn)物;它們是E6和E7蛋白,它們能使靶細(xì)胞無(wú)限增殖。

Epstein-Barr病毒是與各種疾病相關(guān)的人皰疹病毒,包括感染性單核細(xì)胞增多癥,鼻咽癌,非洲Burkitt淋巴瘤,和其它淋巴組織增生病。體外感染的人B淋巴細(xì)胞變成永生。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌性急性轉(zhuǎn)化型病毒(acutetransformingvirus)攜帶有來(lái)源于細(xì)胞基因組的癌基因,這個(gè)基因不存在于祖先病毒(非轉(zhuǎn)化型病毒)中;它本來(lái)是細(xì)胞基因,在感染周期中由病毒捕獲,因?yàn)檫@些基因取代了病毒的序列,病毒失去了獨(dú)立復(fù)制的能力。這些病毒在體內(nèi)通常更迅速地誘導(dǎo)腫瘤形成,它們?cè)隗w外能轉(zhuǎn)化培養(yǎng)細(xì)胞。它的轉(zhuǎn)化能力是其攜帶的癌基因表達(dá)的結(jié)果。每一個(gè)急性轉(zhuǎn)化型病毒有針對(duì)特殊靶細(xì)胞類型的特異性,這些病毒根據(jù)它們?cè)趧?dòng)物中引起腫瘤的類型來(lái)分類:白血病、肉瘤、癌等。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)急性轉(zhuǎn)化型病毒的繁殖

急性轉(zhuǎn)化型病毒通常不能自己復(fù)制,因?yàn)閺?fù)制所需的病毒基因因與細(xì)胞序列交換而丟失。所以幾乎所有這些病毒都是復(fù)制缺陷的,但它們能通過(guò)與野生型“輔助”病毒共感染而得到繁殖,由“輔助”病毒提供在重組事件中丟失的功能。RSV(勞斯肉瘤病毒)是一個(gè)例外,這種轉(zhuǎn)導(dǎo)型病毒仍保留了復(fù)制能力。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)急性轉(zhuǎn)化型病毒的基因結(jié)構(gòu)11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)病毒癌基因和細(xì)胞原癌基因

病毒從細(xì)胞基因組獲得一個(gè)原癌基因拷貝,有時(shí)這個(gè)拷貝與細(xì)胞序列不同,常見(jiàn)的是它被截短了。在某些情況下,這個(gè)差別有效地將原癌基因轉(zhuǎn)變成了癌基因。在其它情況下,突變發(fā)生在獲得原癌基因后的病毒序列中,使得拷貝成為癌基因。病毒癌基因和它們的細(xì)胞同源基因分別加上字首v和c來(lái)表示。由勞斯肉瘤病毒攜帶的癌基因稱為v-src,細(xì)胞基因組中相應(yīng)的原癌基因稱為c-src。通過(guò)比較v-onc和c-onc可以鑒別產(chǎn)生致癌性的特點(diǎn)。11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒獲得細(xì)胞原癌基因,經(jīng)突變?cè)俎D(zhuǎn)化細(xì)胞突變11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)勞氏肉瘤病毒癌基因的來(lái)源11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)癌基因過(guò)量表達(dá)致癌

除了從c-onc到v-onc時(shí)發(fā)生突變會(huì)產(chǎn)生致癌性外,即使沒(méi)有發(fā)生突變,v-onc的過(guò)量表達(dá)也會(huì)產(chǎn)生致癌性。一個(gè)很好的例子是c-myc,由轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的v-myc基因過(guò)量表達(dá)引起致癌性;細(xì)胞基因組中發(fā)生變化,使得c-myc的過(guò)量表達(dá)也會(huì)引起致癌性。

11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒攜帶的癌基因11第十二章蘭州大學(xué)分子生物學(xué)癌與基因表達(dá)逆轉(zhuǎn)錄病毒的致癌性非缺陷病毒(nondefectivevirus)指的是轉(zhuǎn)化型逆轉(zhuǎn)錄病毒,它在復(fù)制等方面有全部的正常功能,遵循通常的逆轉(zhuǎn)錄病毒生活周期。非缺陷轉(zhuǎn)化型病毒沒(méi)有癌基

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