《藥理學(xué)》阝腎上腺素受體阻斷藥

《藥理學(xué)》阝腎上腺素受體阻斷藥第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥β受體阻斷藥能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)β受體從而拮抗其β型擬腎上腺素的作用。它們與激動(dòng)劑呈典型的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。目前文獻(xiàn)常以pA2表示受體阻斷藥的作用強(qiáng)度。能使激動(dòng)藥在提高一倍濃度后，仍產(chǎn)生原濃度作用強(qiáng)度時(shí)所需阻斷藥摩爾濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值就是阻斷藥的pA2,pA2愈大，其阻斷作用愈大。在整體動(dòng)物，β受體阻斷藥的作用也依賴(lài)于機(jī)體去甲腎上腺素能神經(jīng)張力。例如，它對(duì)正常人休息時(shí)心臟的作用較弱，但當(dāng)心臟交感神經(jīng)張力增高時(shí)（如運(yùn)動(dòng)或病理情況），則對(duì)心臟的抑制作用明顯?！净瘜W(xué)】從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，β受體阻斷藥與β受體激動(dòng)藥異丙腎上腺素有相似之處，它們都有下述基本結(jié)構(gòu)：一端為帶異丙基的仲胺，另端的芳香環(huán)可以是一個(gè)或兩個(gè)苯環(huán)也可以是一雜環(huán)。前者似與β受體的親和力有關(guān)；后者可能決定其結(jié)合后發(fā)揮激動(dòng)作用還是拮抗作用。再者，左旋體的作用為右旋體50～100倍，說(shuō)明構(gòu)效關(guān)系中的立體特異性。β受體阻斷藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)【藥理作用】1．β受體阻斷作用（1）心血管系統(tǒng)對(duì)心臟的作用是這一類(lèi)藥物的重要作用。主要由于阻斷心臟β1受體，可使心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降，血壓稍降低。β受體阻斷藥還能延緩心房和房室結(jié)的傳導(dǎo)，延長(zhǎng)ECG（心電圖）的P-R間期（房室傳導(dǎo)時(shí)間）。由于非選擇性β受體阻斷藥如普萘洛爾對(duì)血管β2受體也有阻斷作用，加上心臟功能受到抑制，反射地興奮交感神經(jīng)引起血管收縮和外周阻力增加，肝、腎和骨骼肌等血流量減少；在犬和人（包括冠心病人）都發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能使冠狀血管血流量降低。（2）支氣管平滑肌支氣管的β2受體激動(dòng)時(shí)使支氣管平滑肌松弛，β受體阻斷藥則使之收縮而增加呼吸道阻力。但這種作用較弱，對(duì)正常人影響較少，只有在支氣管哮喘的患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。選擇性β1受體阻斷藥此作用較弱。（3）代謝一般認(rèn)為人類(lèi)脂肪的分解主要與β2受體激動(dòng)有關(guān)，而肝糖原的分解與α和β2受體有關(guān)。因此β受體阻斷藥可抑制交感神經(jīng)興奮所引起的脂肪分解，當(dāng)β受體阻斷藥與α受體阻斷藥合用時(shí)則可拮抗腎上腺素的升高血糖的作用。普萘洛爾并不影響正常人的血糠水平也不影響胰島素的降低血糖作用，但能延緩用胰島素后血糖水平的恢復(fù)?！觯鄞颂幦鄙僖恍﹥?nèi)容］■4．其他普萘洛爾有抗血小板聚集作用。β受體阻斷藥尚有降低眼內(nèi)壓作用，這可能由減少房水的形成所致?！九R床應(yīng)用】1．心律失常對(duì)多種原因引起的過(guò)速型心律失常有效，如竇性心動(dòng)過(guò)速，全身麻醉藥或擬腎上腺素藥引起的心律失常等（見(jiàn)第二十二章）。2．心絞痛和心肌梗塞對(duì)心絞痛有良好的療效。對(duì)心肌梗塞，兩年以上的長(zhǎng)期應(yīng)用可降低復(fù)發(fā)和猝死率，用量比抗心律失常的劑量要大（見(jiàn)第二十四章）。3．高血壓能使高血壓病人的血壓下降，伴有心律減慢（見(jiàn)第二十六章）。4．其他用于甲狀腺功能亢進(jìn)及甲狀腺中毒危象，對(duì)控制激動(dòng)不安，心動(dòng)過(guò)速和心律失常等癥狀有效，并能降低基礎(chǔ)代謝率。也用于嗜鉻細(xì)胞瘤和肥厚性心肌病，普萘洛爾并試用于偏頭痛、肌震顫、肝硬化的止消化道出血等。噻嗎洛爾常局部用藥治療青光眼，降低眼內(nèi)壓?！静涣挤磻?yīng)】一般的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、輕度腹瀉等，停藥后迅速消失。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)如皮疹、血小板減少等。嚴(yán)重不良反應(yīng)為急性心力衰竭，有時(shí)可突然出現(xiàn)，可能與個(gè)體差異有關(guān)。此外，由于β2受體的阻斷，可增加呼吸道阻力，誘發(fā)支氣管哮喘。普萘洛爾等無(wú)內(nèi)在擬交感活性（ISA）的β受體阻斷藥長(zhǎng)期用后突然停藥，可使原來(lái)病癥加劇。禁用于心功能不全、竇性心動(dòng)過(guò)緩、重度房室傳導(dǎo)阻滯和支氣管哮喘等患者，慎用于心肌梗塞患者。即使是β1受體選擇性阻斷藥，仍應(yīng)慎用于支氣管哮喘患者。主要由肝臟消除的β受體阻斷藥，當(dāng)肝功能不良時(shí)應(yīng)慎用?！痉诸?lèi)】根據(jù)對(duì)β1受體的選擇性和無(wú)ISA兩種重要特性，β受體阻斷藥可分為下列五類(lèi)：1A類(lèi)無(wú)內(nèi)在活性的β1、β2受體阻斷藥，如普萘洛爾。1B類(lèi)有內(nèi)在活性的β1、β2受體阻斷藥，如吲哚洛爾。2A類(lèi)無(wú)內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥，如阿替洛爾。2B類(lèi)有內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥，如醋丁洛爾。3類(lèi)α、β受體阻斷藥，如拉貝洛爾。1A類(lèi)無(wú)內(nèi)在活性的β1、β2受體阻斷藥也稱(chēng)非選擇性β受體阻斷藥，是較早應(yīng)用而目前仍廣泛應(yīng)用的一類(lèi)β受體阻斷藥。普萘各爾普萘洛爾（propranolol,心得安）是等量的左旋和右旋異構(gòu)體混合得到的消旋品，僅左旋體有阻斷β受體的活性?！倔w內(nèi)過(guò)程】口服吸收率大于90%，主要在肝臟代謝，首關(guān)效應(yīng)60%～70%，生物利用度僅為30%?？诜笱獫{高峰時(shí)間為1～3小時(shí)，t1/2為2～5小時(shí)。老年人肝功能減退，t1/2可延長(zhǎng)。當(dāng)長(zhǎng)期給藥或大劑量時(shí)，肝的消除功能被飽和，其生物利用度可提高。血漿蛋白結(jié)合率大于90%。易于通過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)，也可分泌于乳汁中。其代謝產(chǎn)物90%以上從腎排泄。不同個(gè)體口服相同劑量的普萘洛爾，血漿高峰濃度相差可達(dá)20倍之多，這可能由于肝消除功能不同所致；因此臨床用藥需從小劑量開(kāi)始，逐漸增加到適當(dāng)劑量。表11-1β受體阻斷藥比較表（摘自新藥與臨床1986；5：143）藥物名稱(chēng)普萘洛爾噻嗎洛兒吲哚洛爾阿替洛爾美托洛爾拉貝洛爾納多洛爾分布系數(shù)（辛醇/水）5.930．30．120.1811.50.066阻斷β受體的作用強(qiáng)度①1100150.510.252～4β1受體選擇性---++-②-內(nèi)在擬交感活性--++--±-t1/2（小時(shí)）（靜注）2.53．13.23.4～4.5（口服）2～52～52～56～93～45.514～24首過(guò)效應(yīng)（%）60～7025～3010～130～1050～60600口服生物利用度%）3030～7587～9550～6040～503330～40口服血漿濃度高峰時(shí)間（小時(shí)）1～32～31．5～22～40.5～1.51～22～4血漿蛋白結(jié)合率%）80～9510～8040～603～40125020～30口服血漿高峰濃度個(gè)體差異20倍4倍較低5倍主要消除器官肝肝肝、腎腎肝肝腎注：①犬對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量異丙腎上腺素心率過(guò)速的拮抗作用強(qiáng)度②兼有α受體阻斷作用【藥理作用和臨床應(yīng)用】普萘洛爾具較強(qiáng)的β受體阻斷作用，對(duì)β1和β2受體的選擇性很低，沒(méi)有內(nèi)在擬交感活性。用藥后使心率減慢，心收縮力和輸出量減低，冠脈血流量下降，心肌耗氧量明顯減少，對(duì)高血壓病人可使血壓下降，支氣管阻力也有一定程度的增高。可用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等。其他見(jiàn)上文。噻嗎洛爾噻嗎洛爾（timolol，噻嗎心安）是已知作用最強(qiáng)的β受體阻斷藥。我國(guó)現(xiàn)常用其滴眼劑，降低眼內(nèi)壓治療青光眼。作用機(jī)制主要在于減少房水的生成。本品0.1%～0.5%療效與毛果蕓香堿1%～4%相近可較優(yōu)，每日滴眼二次即可，且無(wú)縮瞳和調(diào)節(jié)痙攣等不良反應(yīng)。1B類(lèi)有內(nèi)在活性的β1、β2受體阻斷藥吲哚洛爾吲哚洛爾（pindolo,心得靜）的內(nèi)在活性較強(qiáng)，主要表現(xiàn)在激動(dòng)β2受體方面。激動(dòng)血管平滑肌β2受體而致的舒張血管作用有利于血壓的治療。對(duì)于心肌所含少量β2受體（人類(lèi)心室肌β1與β2受體比率為74：26，心房為86：14）的激動(dòng)又可減少心肌抑制作用。2A類(lèi)無(wú)內(nèi)在活性的β1受體阻斷藥阿替洛爾和美托洛爾阿替洛爾（atenolol,氨酰心安）和美托洛爾（美多心安，metoprolol）對(duì)β1受體有選擇性阻斷作用，對(duì)β2受體作用較弱，故增加呼吸道阻力作用較輕，不過(guò)對(duì)哮喘病人仍需慎用。臨床試驗(yàn)證明，阿替洛爾每日75～600mg降壓效果比心得安每日60～480mg為佳。阿替洛爾的t1/2和作用維持時(shí)間均較普奈洛爾和美托洛爾長(zhǎng)，臨床應(yīng)用時(shí)每日口服一次即可，普萘洛爾和美托洛爾則需每日2～3次。3類(lèi)α、β受體阻斷藥拉貝洛爾拉貝洛爾（labetolol,柳胺