血液學(xué)課件-巨幼細(xì)胞貧血

巨幼細(xì)胞性貧血

（megaloblasticanemia）貧血（anemia)MCV:meancorpuscularvolume正細(xì)胞性貧血normocyticanemia小細(xì)胞性貧血microcyticanemia大細(xì)胞性貧血macrocyticanemia

巨幼細(xì)胞性貧血是由于葉酸、維生素B12缺乏或某些藥物影響核苷酸代謝導(dǎo)致細(xì)胞核脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所致的貧血。共同的細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征是骨髓中紅細(xì)胞和髓細(xì)胞系出現(xiàn)“巨幼變”。葉酸和（或）維生素B12缺乏是引起巨幼細(xì)胞性貧血最常見(jiàn)原因。我國(guó)以葉酸缺乏最為常見(jiàn)，維生素B12少見(jiàn)，惡性貧血更少見(jiàn)。

定義一、葉酸和維生素B12的代謝和功能二、流行病學(xué)三、病因和發(fā)病機(jī)制四、臨床表現(xiàn)五、實(shí)驗(yàn)室檢查六、診斷和鑒別診斷七、治療八、預(yù)防內(nèi)容提要葉酸（folicacid）

是蝶谷氨酸和具有類似生物活性的相關(guān)混合物的總稱，屬水溶性B族維生素。葉酸性質(zhì)極不穩(wěn)定，易被光及熱分解，食物中的葉酸經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間烹煮，可損失50%-90%。葉酸的代謝和功能葉酸在新鮮綠葉蔬菜及水果中含量最多。人體不能合成，必須從食物中獲取。葉酸功能輔酶功能：分子間一碳基團(tuán)轉(zhuǎn)移的輔酶，脫氧尿苷酸（dUMP）轉(zhuǎn)變?yōu)樾剀账幔╠TMP）反應(yīng)中和嘌呤合成中均需葉酸Cb1甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(維生素B12;甲基鈷胺)甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）四氫葉酸(THF)脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亞甲基THF脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氫葉酸(DHF)脫氧胸苷三磷酸(dTTP)葉酸二氫葉酸還原酶葉酸為DNA合成過(guò)程中的重要輔酶供應(yīng)甲基胸苷肽合成酶S-腺苷甲硫氨酸（SAM）活化（重要的甲基供體）維生素B12代謝維生素B12又稱氰鈷胺，亦屬水溶性B族維生素人體不能合成維生素B12

來(lái)源：完全依靠食物供給，動(dòng)物肝、腎、肉、魚(yú)、蛋、乳品類是維生素B12最豐富的來(lái)源。維生素B12功能輔酶維生素B12依賴性酶反應(yīng)：⑴甲硫氨酸合成酶(維生素B12;甲基鈷胺)：合成甲硫氨酸，又稱甲基同型半胱氨酸，此反應(yīng)中甲基來(lái)源為甲基四氫葉酸；⑵甲基丙二酰輔酶A變位酶：將甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)變?yōu)槎《］o酶A。甲基四氫葉酸同型半胱氨酸甲硫氨酸合成酶(維生素B12;甲基鈷胺)甲基同型半胱氨（甲硫氨酸）四氫葉酸(THF)脫氧尿嘧啶核苷酸(dUMP)亞甲基THF脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)DNA二氫葉酸(DHF)脫氧胸苷三磷酸(dTTP)葉酸二氫葉酸還原酶葉酸和維生素B12均為DNA合成過(guò)程中的重要輔酶供應(yīng)甲基胸苷肽合成酶活化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）（重要的甲基供體）可能與營(yíng)養(yǎng)條件，飲食結(jié)構(gòu)及烹調(diào)習(xí)慣有關(guān)在我國(guó)，葉酸缺乏者多見(jiàn)于陜西、山西、河南等地進(jìn)食新鮮蔬菜、肉類減少的人群。在歐美，維生素B12缺乏或有內(nèi)因子抗體者多見(jiàn)流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)制B12缺乏攝入不足吸收障礙利用障礙葉酸缺乏攝入不足需求量增加吸收障礙利用障礙排出增加一、葉酸缺乏：葉酸每天的需要量50-200ug，人體內(nèi)葉酸的總量5-20mg僅能供4個(gè)月之用1、攝入不足：膳食不足（疏菜缺乏或過(guò)分烹煮）2、需要量增加：①妊娠及哺乳（每天的需要量300-500ug）；②嬰幼兒生長(zhǎng)及青少年發(fā)育期；③甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性感染、溶血性貧血、惡性腫瘤、某些皮膚?。ㄆつw癌、牛皮癬）3、吸收障礙：腹瀉（熱帶性口炎性腹瀉）、小腸炎癥、腫瘤和空腸手術(shù)及某些藥物（抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥，柳氮磺吡啶）、乙醇等影響葉酸的吸收4、利用障礙：抗核苷酸合成藥物如甲氨蝶呤、甲氧芐啶、氨苯喋啶、氨基喋呤和乙胺嘧啶等均可干擾葉酸的利用；一些先天性酶缺陷（甲基FH4轉(zhuǎn)移酶、N5，N10-甲烯基FH4還原酶、FH2還原酶和亞氨甲基轉(zhuǎn)移酶）5、排出增加：血液透析、酗酒病因二、維生素B12缺乏：每天的需要量1-2ug，人體內(nèi)維生素B12的儲(chǔ)存量2-5mg，正常人體要耗盡儲(chǔ)存需3-4年1、攝入減少：膳食不足（食物中缺乏動(dòng)物蛋白）2、吸收障礙：維生素B12最常見(jiàn)原因①內(nèi)因子缺乏，胃部手術(shù)（全胃切除，分泌內(nèi)因子細(xì)胞丟失）、惡性貧血（機(jī)制不清，常存在內(nèi)因子抗體）、胃粘膜損傷（腐蝕性或萎縮性）。②胃酸、胃蛋白酶缺乏，③胰蛋白酶缺乏④腸道疾?。盒∧c細(xì)胞過(guò)度增殖綜合征⑤先天性內(nèi)因子缺乏或維生素B12吸收障礙⑥藥物影響：對(duì)氨基水楊酸、新霉素、二甲雙胍、秋水仙堿和苯乙雙胍⑦腸道寄生蟲(chóng)（如闊節(jié)裂頭絳蟲(chóng)?。┗蚣?xì)菌大量繁殖可消耗維生素B123、利用障礙：先天性TCⅡ缺乏；麻醉藥氧化亞氮因氧化鈷胺而抑制甲硫氨酸合成酶病因葉酸或維生素B12缺乏DNA合成障礙N5－甲基FH4N5，N10－甲烯基FH4核發(fā)育滯后于漿、巨幼變、無(wú)效造血

全血細(xì)胞、上皮細(xì)胞維生素B12發(fā)病機(jī)制脫髓鞘神經(jīng)功能障礙一、血液系統(tǒng)表現(xiàn)：

貧血癥狀，重者全血細(xì)胞減少。少數(shù)患者輕度黃疸。少數(shù)患者脾大二、消化系統(tǒng)表現(xiàn)對(duì)更新代謝較快的各種上皮細(xì)胞影響較明顯。口腔黏膜、舌乳頭萎縮，舌面呈“牛肉樣舌”，可伴舌痛。胃腸道黏膜萎縮可引起食欲不振、惡心、腹脹、腹瀉或便秘三、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和精神癥狀

脊髓側(cè)束和后束有亞急性聯(lián)合變性，可出現(xiàn)對(duì)稱性遠(yuǎn)端肢體麻木，深感覺(jué)障礙如振動(dòng)感和運(yùn)動(dòng)感消失；共濟(jì)失調(diào)或步態(tài)不穩(wěn)；錐體束征陽(yáng)性、肌張力增加、腱反射亢進(jìn)?；颊呶队X(jué)、嗅覺(jué)降低、視力下降、黑蒙征；重者大、小便失禁。葉酸缺乏有易怒、妄想等精神癥狀。VitB12缺乏者有抑郁、失眠、記憶力下降、譫妄、幻覺(jué)、妄想甚至精神錯(cuò)亂、人格變態(tài)等。惡性貧血多見(jiàn)，且可在貧血前出現(xiàn)。四、其他：由于血清同型半胱氨酸水平升高，血液呈高凝狀態(tài)或血栓栓塞臨床表現(xiàn)牛肉樣舌鏡面舌一、血象大細(xì)胞性貧血、嚴(yán)重者三系減少網(wǎng)織紅細(xì)胞正?；蜉p度增多紅細(xì)胞大小不等、中央淡染區(qū)消失，有大橢圓形紅細(xì)胞、點(diǎn)彩紅細(xì)胞等中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多（5葉核占5%以上或出現(xiàn)6葉以上的細(xì)胞核），亦可見(jiàn)巨桿狀核粒細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室檢查normalMicrocyticMacrocytic大細(xì)胞正色素性貧血正細(xì)胞正色素性貧血小細(xì)胞低色素性貧血normalmegaloblasticanemia一、血象二、骨髓象有核細(xì)胞增生活躍或明顯活躍造血細(xì)胞巨幼變：紅系胞體大，核大，最為顯著，“核幼漿老”；粒系可見(jiàn)巨中、晚幼粒細(xì)胞，巨桿狀核粒細(xì)胞，成熟粒細(xì)胞分葉過(guò)多；巨核細(xì)胞體積增大，分葉過(guò)多實(shí)驗(yàn)室檢查二、骨髓象normalMegaloblasticanemia三、生化檢查

1、葉酸和維生素B12測(cè)定：是診斷的重要依據(jù)，血清葉酸<6.81nmol/L（3ng/ml），紅細(xì)胞葉酸<227nmol/L（100ng/ml），血清維生素B12<74pmol/L（100ng/ml）2、膽紅素代謝：細(xì)胞的DNA合成減慢細(xì)胞停留在有絲分裂前期的細(xì)胞增多，很多巨型的幼紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)未到成熟階段即遭到破壞，無(wú)效造血。膽紅素可輕度升高、尿膽原排泄增多3、鐵代謝：如不伴缺鐵，多數(shù)患者血清鐵升高，骨髓細(xì)胞內(nèi)外鐵正?；蜉p度增高4、紅細(xì)胞酶類：大多數(shù)LDH活性升高，其他紅細(xì)胞酶如蘋果酸脫氫酶、G-6PD、α-羥丁酸脫氫酶活性亦升高5、脫氧尿嘧啶核苷抑制試驗(yàn)：判斷是葉酸或維生素B12缺乏6、血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平測(cè)定：診斷及鑒別葉酸或VB12缺乏，血清同型半胱氨酸(正常值為5～16μmol/L)水平在葉酸缺乏或VB12缺乏時(shí)均升高（VB12更明顯），可達(dá)50～70μmol/L，而血清甲基丙二酸水平升高(正常值為70～270nmol/L)僅見(jiàn)于維生素B12缺乏時(shí)，可達(dá)3500nmol/L實(shí)驗(yàn)室檢查一、診斷

病史體格檢查實(shí)驗(yàn)室檢查治療反應(yīng)診斷和鑒別診斷明確缺乏病因：葉酸和VitB12攝入和需求情況，特殊用藥史。貧血表現(xiàn)，消化及神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

貧血貌“鏡面舌”大細(xì)胞貧血中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多骨髓象細(xì)胞增生，三系造血細(xì)胞呈典型的巨幼變

試驗(yàn)性給予葉酸、VitB12，如果4~6天網(wǎng)織紅細(xì)胞上升，有助于診斷

一、原發(fā)病的治療治療胃腸道疾病、自身免疫病，停藥二、補(bǔ)充缺乏的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)1、葉酸缺乏葉酸5~10mg，每日2~3次口服。吸收不良者，四氫葉酸鈣5~10mg肌注，每日一次。直至血象恢復(fù)正常。無(wú)原發(fā)病，不需維持治療。伴維生素B12缺乏者，同時(shí)補(bǔ)充，否則會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)癥狀三、維生素B12治療維生素B12100μg，肌注，每日1次（或200ug,隔天1次）。無(wú)吸收障礙者可口服VitB12片劑500ug，每日1次。直至血象恢復(fù)正常。若有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，500-1000ug，每