2007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介課件

2007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介2007國(guó)際腦卒中急性期

臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介2024/12/1422007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

長(zhǎng)期以來急性腦卒中一直是臨床試驗(yàn)研究的熱點(diǎn)，剛剛過去的2007年，國(guó)際上關(guān)于腦卒中急性期治療的一系列大型臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)發(fā)表，公布的結(jié)果讓人亦憂亦喜2024/12/1432007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

憂：

SAINT-II（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗(yàn)）、DIAS-II（去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗(yàn)）、FAST（重組人活性凝血因子VII治療急性出血性腦卒中試驗(yàn)）試驗(yàn)結(jié)果均出人意料、令人失望

喜：歐洲治療急性期大腦中動(dòng)脈區(qū)大面積腦梗塞的三項(xiàng)去骨瓣減壓術(shù)試驗(yàn)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，顯示能夠顯著降低死亡率，并且未明顯增加病人的依賴性

2024/12/1442007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

關(guān)于這些研究的整理分析工作仍在進(jìn)行之中，現(xiàn)將部分試驗(yàn)的背景及相關(guān)結(jié)果簡(jiǎn)要評(píng)述介紹如下：2024/12/1452007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介一．新型神經(jīng)保護(hù)劑NXY-059:SAINT-II試驗(yàn)（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗(yàn)II）2024/12/1462007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示自由基清除劑NXY-059一系列研究能減少梗塞面積能改善功能預(yù)后2024/12/1472007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介急性缺血性腦卒中NXY治療試驗(yàn)I

自由基清除劑NXY-059陽性結(jié)果顯著降低急性缺血性腦卒中的致殘率2024/12/1482007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介SAINT-II試驗(yàn)

在對(duì)3306例發(fā)病6小時(shí)內(nèi)的缺血性腦卒中患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)：90天時(shí)改良Rankin評(píng)分并沒有顯著改善。以往結(jié)果提示能減少溶栓治療時(shí)腦出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率SAINT-II的亞組實(shí)驗(yàn)2024/12/1492007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介SAINT-II的亞組實(shí)驗(yàn)一些針對(duì)超急性期腦缺血后，進(jìn)行搶救性神經(jīng)保護(hù)治療的臨床實(shí)際效果非常有限，當(dāng)在未能及時(shí)再通復(fù)流的狀況下更是如此2024/12/14102007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

SAINT試驗(yàn)（盡管SAINT-II結(jié)果令人失望，但試驗(yàn)本身是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)模┑贸觯?/p>

即使經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的大規(guī)模試驗(yàn)也會(huì)受到一些偶然性因素的影響，最初的陽性結(jié)果仍然需要第二次充分有力的研究再次證實(shí)之，否則也難以成立。

這一論點(diǎn)事實(shí)上也已經(jīng)被2007年的其它急性腦卒中試驗(yàn)的結(jié)果先后所驗(yàn)證。2024/12/14112007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介二．溶栓治療相關(guān)臨床試驗(yàn)：DIAS-II

去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗(yàn)2024/12/14122007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介ThrombolyticTherapy(1H)2024/12/14132007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介ThrombolyticTherapy(24H)2024/12/14142007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

在過去十年中，溶栓治療過于僵化和狹窄的3小時(shí)時(shí)間窗是限制其廣泛應(yīng)用的最關(guān)鍵性的因素。近期，擴(kuò)大時(shí)間窗是急性缺血卒中治療的最新研究熱點(diǎn)。運(yùn)用MRI灌注彌散不匹配技術(shù)，在世界范圍內(nèi)許多大型卒中單元中，開展擴(kuò)寬時(shí)間窗溶栓治療的臨床試驗(yàn)已日益增多。2024/12/14152007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介2006年兩個(gè)擴(kuò)寬時(shí)間窗溶栓治療的大型觀察研究已經(jīng)報(bào)道支持該治療措施的二級(jí)證據(jù)提供2024/12/14162007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介2024/12/14172007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介Thomalla等匯總比較了在MRI選擇的有大型卒中rtPA試驗(yàn)數(shù)據(jù)的病人中6小時(shí)內(nèi)應(yīng)用靜脈rtPA的結(jié)果和有征兆的出血并發(fā)癥柯爾曼等對(duì)3小時(shí)內(nèi)基于CT接受rtPA溶栓的病人和3小時(shí)或3小時(shí)以后基于MRI接受溶栓的病人進(jìn)行了比較3小時(shí)后基于MRI的治療在安全性和臨床結(jié)果上都可與3小時(shí)內(nèi)治療相媲美2024/12/14182007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介DEFUSE試驗(yàn)招募了一些病人在發(fā)作后3-6小時(shí)內(nèi)接受rtPA溶栓治療，治療前后分別行MRI檢查只有存在灌注彌散不匹配的病人才能從溶栓與早期再灌注中獲益，他人則沒有MRI灌注彌散不匹配能區(qū)分較晚的(3-6小時(shí)）再灌注對(duì)哪些病人有益，對(duì)哪些病人益甚至有害結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究確立2024/12/14192007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介DIAS試驗(yàn)DEDAS試驗(yàn)運(yùn)用MRI不匹配技術(shù)選擇在3-9小時(shí)的時(shí)間窗里使用新型的纖溶酶原激活劑：去氨普酶發(fā)現(xiàn)：在去氨普酶的最佳劑量（125ug/kg）下，有MRI不匹配的病人在3-9小時(shí)內(nèi)應(yīng)用去氨普酶能獲得更高的再灌注率，且比對(duì)照組獲得更好的臨床效果2024/12/14202007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

正因?yàn)槿绱耍?007年春在歐洲卒中大會(huì)上發(fā)表的DIAS-II的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果倍受期待DIAS-II試驗(yàn)對(duì)CT或MRI灌注彌散不匹配的病人在3-9小時(shí)內(nèi)分別靜脈給予90ug/kg,125ug/kg的Desmoteplase與安慰劑進(jìn)行比較

意外結(jié)果DIAS-II試驗(yàn)結(jié)果并未顯示有效，與安慰劑組和90ug/kg組相比，125ug/kg組死亡率相應(yīng)更高，盡管據(jù)調(diào)查這些更多的死亡多發(fā)生在治療后很久，且死因明顯不是神經(jīng)系統(tǒng)所致2024/12/14212007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

迄今，對(duì)這個(gè)陰性的結(jié)果還無法很好地得到解釋由于試驗(yàn)缺乏閉塞部位及再通的必要信息推測(cè)已經(jīng)再通的病人有可能拖延臨床治療和停用進(jìn)一步的神經(jīng)影像檢查是病人以CT灌注為基礎(chǔ)和以MRI為標(biāo)準(zhǔn)之間所造成的差異2024/12/14222007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介從這個(gè)失敗的試驗(yàn)中可以得到一個(gè)教訓(xùn)

若要在3小時(shí)后治療，必須有證據(jù)表明存在著大范圍梗塞以及神經(jīng)功能損傷，且NIHS評(píng)分大于8分盡管DIAS-II的結(jié)果令人失望，但它也在對(duì)病人3小時(shí)后溶栓治療有效性的選擇上更進(jìn)了一步。我們期待著另一個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)——EPITHET試驗(yàn)（平面回波評(píng)價(jià)溶栓治療試驗(yàn)）來進(jìn)一步探索和核實(shí)這個(gè)命題。2024/12/14232007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

經(jīng)動(dòng)脈內(nèi)溶栓給藥從理論上而言似乎是優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥，原因包括藥物的局部擴(kuò)散更快且全身反應(yīng)更小。

自從PROACT-Ⅱ研究首先提出動(dòng)脈內(nèi)溶栓存在有效性已經(jīng)過去近十年，盡管許多研究中心一直在給那些不適合靜脈內(nèi)治療標(biāo)準(zhǔn)的患者使用動(dòng)脈內(nèi)溶栓治療，但是仍然沒有一個(gè)確定性的動(dòng)脈法優(yōu)于靜脈法溶栓治療的試驗(yàn)完成。2024/12/14242007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

此項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的114名患者都是在發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)，MCA確定為M1或者M(jìn)2段的血管閉塞，給予動(dòng)脈內(nèi)尿激酶或者內(nèi)科治療。MELT研究（大腦中動(dòng)脈栓子局部纖維蛋白溶解酶干預(yù)實(shí)驗(yàn)）有助于確信動(dòng)脈內(nèi)給藥的方式是一種可行的選擇2024/12/14252007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

但這項(xiàng)研究早在日本允許靜脈內(nèi)tPA用于臨床時(shí)就已經(jīng)停止了試驗(yàn)。盡管主要的結(jié)局還沒有發(fā)現(xiàn)不同，但是在預(yù)設(shè)的次要結(jié)局評(píng)分良好的病例數(shù)顯示出增多，而死亡率和出血并沒有顯著差異2024/12/14262007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介三．超急性期腦出血的止血療法：

FAST試驗(yàn)2024/12/14272007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

眾所周知顱內(nèi)腦出血（ICH）是一種最致命，最難治的卒中形式。

FAST是一項(xiàng)旨在明確針對(duì)ICH急性期血腫擴(kuò)大中rFVIIa所起作用的III期臨床試驗(yàn)。

因此，2007年春季在格拉斯哥召開的歐洲卒中大會(huì)上宣布的FSAT試驗(yàn)結(jié)果也倍受期待。2024/12/14282007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介之前完成的IIB期階段的試驗(yàn)已證實(shí)

使用rFVIIa的三種劑量（40，80，160ug/kg）都表現(xiàn)出同樣的效果。rFVIIa能減少血腫擴(kuò)大約50%能夠顯著降低死亡率達(dá)38%改良Rankin評(píng)分更高2024/12/14292007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

FSAT試驗(yàn)在嚴(yán)格相同的條件下重復(fù)進(jìn)行了一次，包括排除與納入的標(biāo)準(zhǔn)，時(shí)間窗（4h以內(nèi)），臨床評(píng)估尺度（九十天后的死亡和mRS評(píng)5到6分的重度殘疾的發(fā)生率）。劑量是20和80ug/kg。

但這次，卻沒有明確表現(xiàn)出有類似良好臨床效果的作用，盡管rFVIIa具有稍好的止血效果是事實(shí)，且其安全性能也沒有大的問題（血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)是5%），但不同劑量組rFVIIa對(duì)死亡率和mRS評(píng)分卻沒有影響2024/12/14302007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

IIb期和III期試驗(yàn)的矛盾乍看似乎很難以解釋，但仔細(xì)觀察就會(huì)發(fā)現(xiàn)其中端倪。最大的差異就是FAST試驗(yàn)中268個(gè)對(duì)照病例比IIB期試驗(yàn)的96名對(duì)照病例在三個(gè)月時(shí)恢復(fù)得更好。

由此看來IIB期試驗(yàn)對(duì)照組臨床情況明顯差，而FAST的對(duì)照組病人則相對(duì)更走運(yùn)一些，兩者都是具有偶然性的事實(shí)2024/12/14312007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

有個(gè)事實(shí)支持這一觀點(diǎn)：

FSAT有潛在而重要的隨機(jī)化不平衡，尤其與基線上的腦室內(nèi)出血的存在有關(guān)（對(duì)照組29%，80ug/kg劑量組41%）。2024/12/14322007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

另一個(gè)重要的誤差來源是遲發(fā)性的并發(fā)癥，比如院內(nèi)感染，腎衰，心率失常。

這些事件在老年患者中更常見，且可能使研究的目標(biāo)信號(hào)（即減少和控制出血量的治療能否得到較好的生存率和功能恢復(fù)）被弱化2024/12/14332007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

這兩個(gè)不同階段試驗(yàn)都顯示，在ICH發(fā)作后第三和第四個(gè)小時(shí)之間，幾乎少有活動(dòng)性出血發(fā)生。3小時(shí)后應(yīng)用rFVIIa治療就有5%的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)發(fā)生血栓栓塞，而可能沒有什么益處2024/12/14342007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

但或許從FAST試驗(yàn)得到的最重要的信息就是：若要有效地改善結(jié)果，必須對(duì)活動(dòng)性出血患者進(jìn)行有針對(duì)性的止血治療，將從發(fā)作到救治的時(shí)間縮短到2.5小時(shí)或更少，這在未來評(píng)估rFVIIa對(duì)ICH的作用的研究中將是必要的2024/12/14352007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

rFⅦ止血的作用也許只影響比較適合的年輕人群組，這里似乎還有一系列不確定的因素，人們?nèi)缘却娴恼{(diào)查結(jié)果報(bào)告的發(fā)表，由此可以充分考慮到所有可能的混雜因素之影響。

2024/12/14362007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

雖然如此，還不能就完全否定整個(gè)FAST三期臨床試驗(yàn)的意義，有人提出深入的科學(xué)化研究仍需進(jìn)行，尤其對(duì)于特定的腦出血亞組目標(biāo)人群

rFVIIa仍可能將生物學(xué)效應(yīng)轉(zhuǎn)化為臨床益處，但相關(guān)深入研究何去何從仍具不確定性。

年齡<75歲，血腫體積<60ml，腦室內(nèi)出血<5ml，出血時(shí)間<2小時(shí)2024/12/14372007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介國(guó)際STICH外科治療和FAST控制早期血腫擴(kuò)大兩項(xiàng)大型腦出血治療試驗(yàn)研究的陰性結(jié)果我國(guó)目前臨床應(yīng)用較多的微創(chuàng)血腫清除技術(shù)具有發(fā)展?jié)摿?，但其技術(shù)設(shè)施需要進(jìn)一步完善改進(jìn)治療技術(shù)方法需要進(jìn)一步探索優(yōu)化從不同角度提示2024/12/14382007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

當(dāng)前依然需要根據(jù)血腫大小、部位與時(shí)窗調(diào)控等因素來設(shè)計(jì)更為精細(xì)分組，更加科學(xué)合理的,可能獲得國(guó)際認(rèn)同的微創(chuàng)血腫清除技術(shù)RCT研究。探索方向：將止血?jiǎng)┙Y(jié)合與血腫微創(chuàng)清除術(shù)的治療組2024/12/14392007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

基于CT血管造影術(shù)后的“斑點(diǎn)征”的比較來選擇具有活動(dòng)性出血病人是目前正在評(píng)估的另一種有前景的途徑。Mayer等研究者認(rèn)為：除非有更多數(shù)據(jù)支持，當(dāng)前rFVIIa使用的適應(yīng)癥應(yīng)該僅限于對(duì)華法令引起的急性顱內(nèi)出血患者的急救中2024/12/14402007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

FAST試驗(yàn)得出令人沮喪的結(jié)果，又迫使人們?nèi)リP(guān)注腦出血干預(yù)的其它領(lǐng)域的工作。INTERACT試驗(yàn)(急性腦卒中嚴(yán)格降壓試驗(yàn))初步結(jié)果證明快速降壓到靶目標(biāo)140/90mmHg是可行的，可能控制血腫擴(kuò)大，并且耐受性好2024/12/14412007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

另外，為了證明嚴(yán)重的預(yù)后與腦室內(nèi)出血有關(guān)，CLEAR試驗(yàn)正在試用局部溶栓(rtPA)來幫助血凝塊溶解以便于引流。

迄今的數(shù)據(jù)有希望能提供一個(gè)顯著改善臨床結(jié)局的結(jié)果，而且其確定性的試驗(yàn)正在計(jì)劃中。2024/12/14422007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介四．去骨瓣減壓術(shù)：

DESTINY，DECIMAL，HAMLET試驗(yàn)2024/12/14432007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

與惡性大腦中動(dòng)脈區(qū)域大梗死相關(guān)的腦水腫被普遍認(rèn)為是入住重癥監(jiān)護(hù)室的指征，并且這類病人具有高死亡率。去骨瓣減壓術(shù)和枕骨大孔成型術(shù)能通過降低顱內(nèi)壓、恢復(fù)鄰近區(qū)域血流再通、恢復(fù)腦干與半球的中線位置等機(jī)制來預(yù)防惡性MCA區(qū)域大梗死后的死亡預(yù)期2024/12/14442007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

盡管從非隨機(jī)試驗(yàn)得到了去骨瓣減壓能提高生存率的證據(jù)，但其生存質(zhì)量的問題卻不容忽視，這使得該術(shù)式成為卒中治療中最具爭(zhēng)議的方法之一。2024/12/14452007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

2007年春，Vahedi等人報(bào)告了三項(xiàng)歐洲去骨瓣減壓試驗(yàn)的突破性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果：包括DESTINY，DECIMAL，和HAMLET試驗(yàn)三者都限定為60歲以下患者，并且手術(shù)限于卒中發(fā)作后48小時(shí)以內(nèi)。共93名患者，隨機(jī)分為手術(shù)組和藥物組結(jié)果顯示：去骨瓣減壓使生存率提高了一倍多（從29%到78%）絕對(duì)危險(xiǎn)度減少了51%，更為重要的是，去骨瓣減壓并不增加完全殘疾的風(fēng)險(xiǎn)1年后以mRS來評(píng)估2024/12/14462007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介

盡管該試驗(yàn)有缺陷（主要是規(guī)模小和未使用盲法），但Vahedi等人的meta分析指出，對(duì)60歲以下的患者去骨瓣減壓是能挽救生命的，并能帶來較滿意的功能恢復(fù)。2024/12/14472007國(guó)際腦卒中急性期臨床試驗(yàn)相關(guān)進(jìn)展評(píng)介隨著臨床醫(yī)生逐漸將去骨瓣減壓術(shù)用于實(shí)踐，相應(yīng)的問題也會(huì)凸現(xiàn)