Rett綜合癥診治進(jìn)展

Rett綜合癥診治進(jìn)展西安中醫(yī)腦病醫(yī)院教授主任醫(yī)師劉錄堂Rett綜合征(RS)是一種嚴(yán)重影響兒童精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育的疾病,由AndreasRett于1966年首先報(bào)道。近年來發(fā)現(xiàn)本病在世界各國普遍存在,受到國際醫(yī)學(xué)界的重視,迄今已舉行過9次世界性學(xué)術(shù)會(huì)議。1984年維也納國際會(huì)議正式命名為Rett綜合癥。一、流行病學(xué)本病缺乏流行病學(xué)資料。國外曾報(bào)道發(fā)病率相當(dāng)同地區(qū)笨丙酮尿癥患兒之1倍。二、病因有關(guān)Rett綜合征的病因,已從各方面作了大量的工作,至今仍在深入探討之中。1、生化缺陷Nomura等認(rèn)為RS是一種發(fā)育性的單胺缺乏癥,因尸解發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素,多巴胺和5-羥色胺大量減少。Thomas則觀察到一些患者血氨升高,推測RS與尿素循環(huán)有關(guān)的氮排出功能失調(diào)有關(guān)。2、病毒感染Caleman發(fā)現(xiàn)RS與先天性風(fēng)癥感染有平行關(guān)系。HAGNE等在一些患者中發(fā)現(xiàn)了與亞急性硬化性全腦炎相似的腦電圖,提示RS與病毒感染有關(guān)。3、X連鎖基因突變1999年HudaZoghbi等發(fā)現(xiàn)甲基化CpG結(jié)合蛋白2(MeCp2)基因突變是RS的致病分子基礎(chǔ),隨后對MeCp2與RS發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)研究.發(fā)現(xiàn)MeCp2基因位于人類染色體Xq28,轉(zhuǎn)錄翻譯生成MeCp2,后者通過調(diào)控腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)而影響突觸發(fā)育和神經(jīng)元可塑性,進(jìn)而引起腦發(fā)育障礙和認(rèn)知運(yùn)動(dòng)功能落后。由于男性僅有1條X染色體,MeCp2基因突變會(huì)造成嚴(yán)重的新生兒腦病,多在1-2A死于中樞性呼吸衰竭,因此,RS在男性中罕見。三、神經(jīng)病理Rett綜合征的神經(jīng)病理及神經(jīng)放射學(xué)研究有下列發(fā)現(xiàn);1.患者存在包括大腦和小腦在內(nèi)的普遍腦萎縮,及普遍的大腦皮層錐體細(xì)胞樹突數(shù)目減少,樹突突觸形成不良;2.全腦神經(jīng)元細(xì)胞的體積減少,無活動(dòng)性神經(jīng)變性的證據(jù)無顯明神經(jīng)元數(shù)目減少;3.前腦膽堿能神經(jīng)元數(shù)目減少,此區(qū)域是大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的主要區(qū)域;4.基底節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)黑色素減少,此區(qū)域神經(jīng)元數(shù)目是否減少報(bào)道不一,但有細(xì)胞死亡的證據(jù),未見到神經(jīng)變性的表現(xiàn);5.單光子衍射CT掃描(SPECT)示2~3歲患兒的腦血流灌注類型相當(dāng)于2~3個(gè)月的正常嬰兒。病理結(jié)果顯示腦異常的程度與死亡時(shí)癥狀的嚴(yán)重性密切相關(guān)。四;臨床表現(xiàn)1、典型RS、表現(xiàn)為女童發(fā)病,胎兒期及圍生期患兒無異常,生后6~18個(gè)月患兒的體格及精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育可基本正?；虺瘦p微異常,如翻身、豎頸延遲;隨后其體格發(fā)育明顯減慢及精神運(yùn)動(dòng)顯著倒退,患兒可喪失已獲得的精細(xì)運(yùn)動(dòng)和粗大運(yùn)動(dòng)技能,出現(xiàn)進(jìn)行性加重的認(rèn)知功能障礙、手刻板性運(yùn)動(dòng)、社交困難、孤獨(dú)癥樣行為等癥狀,并常伴共濟(jì)失調(diào)與驚厥發(fā)作。臨床常將典型RS分為4期:Ⅰ期早期停滯期(Early-onsetstagnation)。從6~18個(gè)月起,可持續(xù)數(shù)周到數(shù)月,由于癥狀剛出現(xiàn),容易被家長忽視?；純嚎沙霈F(xiàn)眼的注視減少,對玩具的興趣減低,學(xué)習(xí)和運(yùn)動(dòng)能力均較差,頭圍增長緩慢,有孤獨(dú)癥樣表現(xiàn)。部分患兒可能存在喂養(yǎng)困難,睡眠節(jié)律紊亂,部分患兒可能有過多的雙手的活動(dòng),從9-12個(gè)月始,發(fā)育停滯變得越來越明顯。Ⅱ期快速發(fā)育倒退期(Rapiddevelopmentalregression)。從1~3歲起,可持續(xù)數(shù)周到一年,多是一個(gè)逐漸發(fā)生的過程,但也可以進(jìn)展很快?；純荷L緩慢,肌張力降低,精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育停滯或倒退,在清醒狀態(tài)下開始出現(xiàn)刻板的手的動(dòng)作,常包括搓手、絞手、拍手、洗手樣動(dòng)作、吸吮手指、單手的手指搓動(dòng)等,入睡后消失。呼吸節(jié)律不規(guī)律,如陣發(fā)性的過度通氣、屏氣、呼吸頻率增快等,入睡眠后消失。逐漸出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),運(yùn)動(dòng)困難。睡眠紊亂變得更加明顯;情緒不穩(wěn)定、易怒;頭圍的增長更加緩慢。大約有一半的患兒出現(xiàn)驚厥.Ⅲ期假性穩(wěn)定期(Pseudostationaryperiod)。從4~7歲起,臨床表現(xiàn)相對穩(wěn)定,可持續(xù)數(shù)年到十年,手的失用、運(yùn)動(dòng)障礙和驚厥表現(xiàn)的更為突出,神經(jīng)肌肉功能繼續(xù)惡化,肌肉明顯僵硬。然而孤獨(dú)癥樣行為、情緒的異常得到改善,她們對自己的周圍環(huán)境表現(xiàn)出一定的興趣,個(gè)人的社交能力、反應(yīng)能力、注意力、交流能力也有一定程度的恢復(fù)。Ⅳ期晚期運(yùn)動(dòng)惡化期(Latemotordeterioration)。為5~15歲及成年,最突出的是活動(dòng)減少,一些患兒失去行走能力,但交流、認(rèn)知功能及手的技能不再倒退,手的刻板動(dòng)作較前減少。由于肌張力異常,脊柱側(cè)彎表現(xiàn)的較為突出,還可以有四肢末梢的萎縮和畸形,雙足/手的變小,髖關(guān)節(jié)脫位、屈曲位膝關(guān)節(jié)的半脫位、踝關(guān)節(jié)的攣縮等,骨折也常有發(fā)生,最終需依靠輪椅生活。Rett綜合征的患兒從發(fā)病開始,大部分日常生活及大小便不能自理,需要家人的照顧,便秘、磨牙、睡眠問題困擾著患兒和家長。2、非典型RS(略)3、男童RS(略)五、Rett綜合征的診斷及鑒別診斷1984年維也納國際會(huì)議上,制定了該病的診斷標(biāo)準(zhǔn),現(xiàn)稱之為維也納標(biāo)準(zhǔn)。(共7條)1988年國際Rett綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)制定小組,在此基礎(chǔ)上制定了新的診斷標(biāo)準(zhǔn),包括9條必須標(biāo)準(zhǔn),8條支持標(biāo)準(zhǔn)和7條排除標(biāo)準(zhǔn)。2001年9月歐洲小兒神經(jīng)會(huì)議期間又對上述標(biāo)準(zhǔn)修訂如下:1、必須標(biāo)準(zhǔn):①、出生前和圍生期正常②、生后6個(gè)月精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育基本正常或生后即有發(fā)育落后③、出生時(shí)頭圍正常④、生后多數(shù)頭部發(fā)育減慢⑤、在0.5歲至2。5歲喪失已獲得的有目的的手運(yùn)動(dòng)技能⑥、有手的刻板動(dòng)作,如絞手、擠手、拍手、拍打、咬手、洗手、搓手等自發(fā)性動(dòng)作⑦、出現(xiàn)社交回避、交流困難、認(rèn)知障礙,喪失已獲得的語言功能⑧、出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙或喪失2、支持標(biāo)準(zhǔn):①、清醒期呼吸異常,如過度換氣、憋氣、吞氣、強(qiáng)迫刑呼氣和吐唾液②、夜磨牙癥③、嬰兒早期出現(xiàn)睡眠節(jié)律紊亂④、肌肉緊張度異常,繼而出現(xiàn)肌肉萎縮和張力障礙⑤、周圍血管舒縮障礙⑥、兒童期進(jìn)行性的脊柱側(cè)彎或脊柱后凸⑦、生長發(fā)育遲緩⑧萎縮性小足、足寒、手掌細(xì)小3、排除標(biāo)準(zhǔn):①、器官巨大癥或貯存性疾病的其他體征②、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)萎縮或白內(nèi)障③、圍生期或生后獲得性腦損傷④、存在肯定性代謝性疾病或其他進(jìn)行性神經(jīng)病變⑤、因嚴(yán)重的感染或頭部創(chuàng)傷而引起的獲得性神經(jīng)病變符合以上標(biāo)準(zhǔn)的為典型Rett綜合征,此外尚有不典型RTT和男性RTT。(略)符合以上特征的為典型Rett綜合征,還有一些病例臨床表現(xiàn)相似,但不是所有的必須標(biāo)準(zhǔn)都具備,如出生后即有肌張力低下,從未獲得語言,不會(huì)行走等,此類病例稱之為不典型Rett綜合征。只有明確了該病特有的病變基礎(chǔ),才能判斷此類病例及少數(shù)男性病例是否屬于Rett綜合征。該病不同時(shí)期的臨床表現(xiàn)差別很大,易于誤診為孤獨(dú)癥、腦性癱瘓、腦炎、嬰兒痙攣癥、結(jié)節(jié)性硬化、腦白貭營養(yǎng)不良等,尤其是孤獨(dú)癥,為此Trevathan對它們做了12條鑒別要點(diǎn)(表27-1)表27-1Rett綜合征與孤獨(dú)癥鑒別-----------------------------------------------------------------------------------------Rett綜合征孤獨(dú)癥---------------------------------------------------------------------------------------------6~18個(gè)月發(fā)育正?？赡茉趮雰涸缙谄鸩∵M(jìn)行性失去語言和手的功能不發(fā)生已獲得技能的喪失各方面智力的嚴(yán)重低下智力不均衡,形象-空間感知及操作能力優(yōu)于語言能力生長遲緩、獲得性小頭體格發(fā)育大致正常永久手的失用刻板動(dòng)作更加多樣復(fù)雜進(jìn)行性行走困難,步態(tài)不穩(wěn),軀體的10歲內(nèi)步態(tài)正常,大運(yùn)動(dòng)無異常失用和共濟(jì)失調(diào)均喪失語言有的語言喪失;如存在,常有獨(dú)特的語言方式,明顯地缺少動(dòng)詞眼對眼交流存在,有時(shí)還很強(qiáng)烈典型的避免與他人眼對眼交流對使用物品很少感興趣刻板的儀式性表現(xiàn),常常涉及熟練但奇特的物品使用方式,感覺的自我刺激在兒童早期,至少70%有驚厥驚厥在青春后期及成人占25%有咬牙,過度通氣,屏氣,吞咽空氣咬牙,過度通氣,屏氣均不常見舞蹈樣動(dòng)作,肌張力低可能存在無舞蹈樣動(dòng)作或肌張力低下------------------------------------------------------------------------------------總之,孤獨(dú)癥屬于一種精神行為問題,女孩少見,其它的幾種疾病也都有著獨(dú)特的發(fā)病過程及特點(diǎn),仔細(xì)詢問病史、查體及化驗(yàn)檢查,是可以做出鑒別的。六、RS的治療對RS機(jī)制的研究雖取得了重要的突破,但迄今為止尚無特異的治療方法,主要通過個(gè)體特異化對癥治療以期改善患兒癥狀。1、康復(fù)治療目前常用物理療法、作業(yè)療法、言語療法及替代療法,如音樂療法、騎馬療法和水治療法等,國際Rett綜合征協(xié)會(huì)()和Rett綜合癥研究基金會(huì)()對其做了詳細(xì)的描述。物理療法可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)功能,預(yù)防或減輕骨骼畸形;作業(yè)療法主要促進(jìn)手的運(yùn)動(dòng)功能建立基本的日常生活技能;言語療法需根據(jù)患兒的語言理解能力和語言表達(dá)方式采用不同方法擴(kuò)展與外界交流的途徑,必要時(shí)可使用電腦輔助發(fā)音,此療法應(yīng)由專業(yè)的言語治療師完成,同時(shí)采用音樂療法可促進(jìn)交流能力的恢復(fù);騎馬療法和水治療法可增加愉悅感,使肌肉放松,同時(shí)形成平衡感和保護(hù)反應(yīng)。2、對癥治療(1)補(bǔ)充治療左旋肉堿:在體內(nèi)作為一種載體將中長鏈脂肪酸運(yùn)輸?shù)骄€粒體內(nèi)進(jìn)行燃燒而產(chǎn)生人體所需的能量。左旋肉堿作為重要的食品營養(yǎng)強(qiáng)化劑,由于安全性高,已在營養(yǎng)﹑醫(yī)療等方面得到廣泛應(yīng)用。國外研究人員在Rett患兒血中檢測到肉堿水平偏低,用左旋肉堿治療在服藥(100mg/kg/日)8周后,70%的患者生活質(zhì)量改善,包括:運(yùn)動(dòng)能力﹑眼對眼交流﹑注意力﹑語言﹑精神狀態(tài)、情緒等均有不同程度的好轉(zhuǎn),付作用不明顯。近年來,國外學(xué)者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)左旋肉堿對老鼠的腦損傷有保護(hù)作用。國內(nèi)患兒也進(jìn)行了左旋肉堿的治療,部分癥狀有所改善。(2)對癥治療A、睡眠異常褪黑激素可縮短睡眠潛伏期,增加睡眠時(shí)間,提高睡