2021神經(jīng)精神性狼瘡研究現(xiàn)狀(全文)

2021神經(jīng)精神性狼瘡研究現(xiàn)狀（全文）??系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫性疾病的典型代表，多種自身抗原抗體復(fù)合物的形成和由此導(dǎo)致的多系統(tǒng)免疫炎癥損傷是SLE的基本特征。神經(jīng)精神性狼瘡（NPSLE）是SLE累及中樞（腦或脊髓）或外周神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，癥狀包括癲癇、精神錯(cuò)亂、認(rèn)知異常以及嚴(yán)重的焦慮、抑郁等情緒異常。NPSLE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可出現(xiàn)在SLE病程中的任何階段，大部分發(fā)生在SLE初發(fā)階段，約50％的患者在患病前2年發(fā)生，是SLE預(yù)后不良的主要因素之一。NPSLE在人群中的發(fā)病率目前尚不清楚，有研究估算，5％~20％的SLE患者最終會(huì)發(fā)展為NPSLE。01發(fā)病機(jī)制??NPSLE的發(fā)生與腦屏障的破壞、抗磷脂抗體（APL）相關(guān)血栓的發(fā)生、血栓性微血管病的發(fā)生、自身抗體和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)及腦內(nèi)固有免疫的激活密切相關(guān)。磷脂抗體相關(guān)的血栓和血栓性微血管病是部分NPSLE發(fā)生的主要機(jī)制。而在血栓相關(guān)的機(jī)制之外，腦屏障結(jié)構(gòu)和通透性的增加對(duì)NPSLE的發(fā)生具有關(guān)鍵作用。在腦屏障功能受損的前提下，多種自身抗體如N－甲基－D－天冬氨酸抗體（NMDA）、抗核糖體P蛋白抗體（anti－P）、抗Ro－52抗體、抗水通道蛋白4抗體（AQP4）、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（AECAs）、抗微管相關(guān)蛋白2抗體（MAP－2）和抗上池蛋白（suprabasin）抗體，均與NPSLE的發(fā)生密切相關(guān)。??NPSLE患者腦脊液中可以檢測(cè)出多種炎性細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）－α、干擾素（IFN）－γ、白細(xì)胞介素（IL）－6、IL－8、B細(xì)胞活化因子（BAFF）等，也提示炎癥反應(yīng)在NPSLE發(fā)生過程中起到的關(guān)鍵作用。在腦固有免疫方面，有研究發(fā)現(xiàn)SLE模型（MRL/lpr）小鼠腦內(nèi)存在小膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞的活化可以減輕小鼠的神經(jīng)精神癥狀。02臨床表現(xiàn)??NPSLE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，異質(zhì)性很強(qiáng)。臨床需將血栓相關(guān)的NPSLE與其他類型區(qū)分開，同時(shí)也需要將與疾病活動(dòng)密切相關(guān)的NPSLE與慢性損害導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀區(qū)分開。具體癥狀從細(xì)微的認(rèn)知功能障礙到急性迷惘狀態(tài)、精神疾病、癲癇發(fā)作和中風(fēng)等，表現(xiàn)不一。??1999年，美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）發(fā)表了一份共識(shí)聲明，確定了19種可能發(fā)生在SLE患者身上的神經(jīng)精神癥狀，其中12個(gè)癥狀與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括無菌性腦膜炎、腦血管病變、狼瘡性頭痛、脫髓鞘綜合征、運(yùn)動(dòng)失調(diào)（舞蹈?。?、脊髓病、癲癇發(fā)作、急性精神錯(cuò)亂狀態(tài)、焦慮癥、認(rèn)知功能障礙、情感障礙及精神??；7個(gè)癥狀與外周神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括急性炎性脫髓鞘病變（格林－巴利綜合征）、自主神經(jīng)病變、重癥肌無力、顱神經(jīng)病變、神經(jīng)叢病、單神經(jīng)病和多發(fā)性神經(jīng)病。??根據(jù)不同的癥狀表現(xiàn)，NPSLE可進(jìn)一步分為局灶性NPSLE和彌漫性NPSLE。一些患者還會(huì)出現(xiàn)可逆性后部腦病綜合征、慢性炎性進(jìn)展性脫髓鞘病變、視神經(jīng)脊髓炎和小纖維神經(jīng)病。03診斷??3.1診斷標(biāo)準(zhǔn)??在缺乏具體可靠的生物標(biāo)志物的情況下，目前NPSLE的診斷主要基于1999年ACR發(fā)表的共識(shí)聲明。為了增加NPSLE的診斷特異性，2001年SLE國際協(xié)作組（SLICC）建議排除一些癥狀輕微、特異性較低的神經(jīng)精神癥狀，如頭痛、焦慮、輕度抑郁、輕度認(rèn)知障礙以及無電生理學(xué)表現(xiàn)的多發(fā)性神經(jīng)病。排除這些癥狀后，NPSLE診斷特異度從46％增加到93％。??2010年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）進(jìn)一步將神經(jīng)精神癥狀分為A~D4個(gè)等級(jí)，對(duì)應(yīng)分?jǐn)?shù)為0~10分。當(dāng)分?jǐn)?shù)≥7分時(shí)，NPSLE的診斷敏感度為87.9％，特異度為82.6％?；?999年ACR共識(shí)，2012年SLICC擴(kuò)大了NPSLE定義范圍，包括多發(fā)性單神經(jīng)炎、脊髓炎、周圍或顱神經(jīng)病變以及急性迷惘狀態(tài)。??3.2實(shí)驗(yàn)室檢查及其他輔助檢查??3.2.1自身抗體???NPSLE患者血清中可出現(xiàn)APL、anti－P、抗Ro－52抗體、NMDA、抗神經(jīng)節(jié)甙抗體、抗γ－氨基丁酸受體抗體、抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體、AQP4、AECAs、MAP－2和抗suprabasin抗體陽性。其中，高滴度anti－P與彌漫性NPSLE相關(guān)，包括抑郁、認(rèn)知障礙、癲癇、昏迷、橫斷性脊髓病和無菌性腦膜炎等密切相關(guān)；AQP4與視神經(jīng)脊髓炎密切相關(guān)。??3.2.2腦脊液???NPSLE患者腦脊液的壓力、白細(xì)胞及蛋白增高，糖及氯化物正?；蜉p度減低。75％彌漫性NPSLE患者腦脊液的IgG水平升高。近年來隨著檢測(cè)水平的提高，在NPSLE患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)了異常表達(dá)的生物標(biāo)志物，如IL－6、IL－8、增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）和BAFF等。??3.2.3特殊檢查???腦電圖檢測(cè)主要用于診斷發(fā)作性NPSLE，在活動(dòng)期和癲癇樣活動(dòng)期時(shí)，腦電圖的異常率為70％~80％，可預(yù)測(cè)癲癇的復(fù)發(fā)。除此之外，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試（評(píng)估認(rèn)知功能）、神經(jīng)傳導(dǎo)檢查、肌電圖（評(píng)估周圍神經(jīng)障礙）以及精神病學(xué)評(píng)估。??3.2.4影像學(xué)檢查???在神經(jīng)影像學(xué)方面，磁共振（MRI）是評(píng)估SLE患者腦脊髓結(jié)構(gòu)和功能的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠檢測(cè)出60％~82％的NPSLE患者的異常。NPSLE的MRI表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)和灰質(zhì)區(qū)T2加權(quán)高信號(hào)、局灶性或彌漫性腦萎縮、大面積梗死、炎性病變、脊髓炎、腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和消退區(qū)梗塞或出血。當(dāng)常規(guī)MRI不足以識(shí)別可疑病變時(shí)，可以考慮結(jié)合磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）、磁化轉(zhuǎn)移成像（MTI）和放射性核素成像，如正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）進(jìn)行輔助影像學(xué)檢查。04治療??由于NPSLE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，目前的治療共識(shí)主要基于臨床觀察研究和NPSLE的病例報(bào)道。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗凝和支持治療是目前NPSLE的主要治療方法。神經(jīng)精神癥狀可應(yīng)用抗癲癇、抗抑郁、抗焦慮、抗神經(jīng)病變等藥物加以治療。當(dāng)合并其他系統(tǒng)損害，如狼瘡腎炎、狼瘡肺炎、溶血性貧血、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、心臟損害等時(shí)，應(yīng)采取積極的對(duì)癥治療措施。??4.1糖皮質(zhì)激素??糖皮質(zhì)激素是NPSLE患者的一線治療藥物，根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度選擇不同的劑量和給藥方法。對(duì)于急性重癥患者，通常用靜脈輸注甲潑尼龍（0.5~1g/d，3d）后改為口服潑尼松[1mg/（kg·d）]治療。??4.2免疫抑制劑??免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、霉酚酸酯（MMF）等，單獨(dú)或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用。CTX常用于治療中重度NPSLE。一項(xiàng)涉及32例NPSLE患者的臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)應(yīng)用甲潑尼龍相比，靜脈輸注CTX聯(lián)合甲潑尼龍治療能夠有效地治療難治性癲癇、顱或周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎、橫向脊髓炎以及腦干疾病。另一項(xiàng)對(duì)60例NPSLE患者的臨床隊(duì)列研究顯示，與單獨(dú)潑尼松治療相比，接受低劑量靜脈輸注CTX（200~400mg/月）治療后，37例患者的癥狀得到明顯的改善。硫唑嘌呤和MMF通常用于CTX誘導(dǎo)治療6個(gè)月后的維持治療。??4.3生物制劑抗??CD20單克隆抗體已用于多種疾病的治療，如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、IgG4相關(guān)性疾病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡。一項(xiàng)對(duì)35例難治性NPSLE患者的用藥療效評(píng)估發(fā)現(xiàn)，85％患者的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)得到了顯著的改善。??4.4免疫球蛋白和血漿置換??靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）適用于不能應(yīng)用免疫抑制劑的患者。有研究報(bào)道，IVIg有效地緩解了有情感和認(rèn)知障礙的NPSLE患者的癥狀。對(duì)急性重癥PSLE患者，血漿置換可降低患者體內(nèi)自身抗體的水平。研究發(fā)現(xiàn)，接受血漿置換治療的患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到了緩解。??4.5抗凝治療??APL相關(guān)的血栓形成是NPSLE發(fā)病的常見病理基礎(chǔ)，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)血管出現(xiàn)血栓證據(jù)，需終身使用華法林抗凝，推薦國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.5~3.0，經(jīng)華法林治療后仍有血栓復(fù)發(fā)的患者，INR值應(yīng)保持在3