2021兒童自身免疫性腦炎的臨床診斷共識(全文)

2021兒童自身免疫性腦炎的臨床診斷共識（全文）??自身免疫性腦炎（autoimmuneencephalitis，AE）是一類越來越常見的炎癥性腦部疾病。AE患兒表現(xiàn)為急性或亞急性起病的神經(jīng)精神癥狀，歸因于其潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常免疫反應。許多AE與針對細胞表面抗原的抗體相關，如突觸受體和離子通道。與細胞表面抗原結合的自身抗體通常是具有致病性的，而與細胞內(nèi)抗原結合的自身抗體不一定具有致病性，而通常是自身免疫標記物。??已有不少抗體在AE患兒中被發(fā)現(xiàn)。到目前為止，兒童最常見的自身抗體針對N－甲基－D－天門冬氨酸受體（N－methyl－D－aspartatereceptor，NMDAR）、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）和谷氨酸脫羧酶65（glutamicaciddecarboxylase65，GAD65）。并不是所有具有AE臨床表型的患兒都存在已知自身抗體。??AE的診斷具有挑戰(zhàn)性，因為各種類型的AE、其它炎癥性腦部疾病、感染、代謝性疾病和精神障礙具有相似的臨床表現(xiàn)。在兒童中診斷尤為困難，因為兒童正常行為變化較為復雜，而且幼兒無法準確描述其癥狀。與成人AE患者相比，兒童可能會表現(xiàn)出非常不同的癥狀、檢查發(fā)現(xiàn)、并發(fā)癥、治療反應和預后。延誤治療會使預后變差，增加永久性認知功能缺損的風險，因此，亟需早期識別AE患兒。??本文依據(jù)已經(jīng)制定的成人AE臨床診斷共識，并針對兒童進行優(yōu)化調(diào)整。專家組提出了臨時的兒童AE分類標準和一種有助于早期診斷的流程。AE的診斷依靠于與疾病相符的臨床病史和支持性輔助檢查的結合，包括但不依賴于抗體檢測。專家組還討論了疑似AE患兒的鑒別診斷。目前AE診斷標準??國際腦炎協(xié)作組2013感染性/自身免疫性腦炎診斷標準指出，患者需要存在超過24小時的精神狀態(tài)改變，而不能其它病因來解釋。確診還需滿足以下至少3條標準：發(fā)熱持續(xù)72小時，新發(fā)局灶性神經(jīng)功能缺損，腦脊液有核細胞增多，影像學提示腦炎樣新發(fā)病灶，符合腦炎改變的異常腦電圖。但該診斷標準無法區(qū)別自身免疫性或感染性腦炎。

??2016年，國際協(xié)作組提出了成人自身免疫性腦炎的診斷標準，包括：（1）亞急性病起?。ㄐ∮?個月）的工作記憶下降、意識狀態(tài)改變或精神癥狀；（2）至少存在以下1條：新發(fā)局灶性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；不能用既往病史解釋的癲癇發(fā)作；腦脊液有核細胞數(shù)增多；腦MRI提示腦炎樣改變；（3）排除其它診斷。特異性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征有各自標準，包括邊緣葉（邊緣性）腦炎、抗NMDAR抗體腦炎和自身抗體陰性AE。

??以上這些AE診斷標準在應用于兒童時需要進行修訂。例如，幼兒的工作記憶下降難以辨別?；純撼３２惶赡艹霈F(xiàn)明確的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，即使是抗NMDAR抗體腦炎，臨床癥狀演變也與成人不同。對于表現(xiàn)為顳葉癲癇和認知功能下降的患兒，其鑒別診斷是非常廣泛的，而成人患者的鑒別診斷主要為邊緣葉腦炎和獲得性顳葉病變。成人和兒童AE的臨床表現(xiàn)??AE患兒一般既往體健，表現(xiàn)為快速進展的神經(jīng)精神癥狀。超過50％的患者出現(xiàn)包括發(fā)熱在內(nèi)的前驅(qū)癥狀。在起病和開始治療之間，癥狀通常會持續(xù)一段時間。這將AE與兒童急性起病的神經(jīng)精神綜合征（pediatricacute－onsetneuropsychiatricsyndrome，PANS）區(qū)別開來，在PANS中，患者常經(jīng)歷復發(fā)－緩解病程，迅速發(fā)展為最嚴重的癥狀，并在數(shù)小時或數(shù)日之內(nèi)迅速恢復到病前狀態(tài)，有時甚至無需治療。AE的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括意識水平改變、意識內(nèi)容混亂、睡眠障礙、運動障礙和癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作是AE最常見的臨床表現(xiàn)，也可能是主要癥狀。癲癇發(fā)作可為局灶性或全面性，通常是多灶性的。超過1/3的AE患者有運動異常，如共濟失調(diào)、舞蹈癥、肌張力障礙、肌陣攣或震顫。對于AE患兒，癲癇發(fā)作和運動障礙均可對標準治療產(chǎn)生高度抵抗性。在絕大多數(shù)AE患者中可見不同程度的認知障礙，也被認為是主要癥狀。因此，對于認知功能評估正常的患者，AE的診斷需要高度懷疑，這又使AE與認知多不受累的PANS區(qū)別開來。評估幼兒的記憶下降可能具有挑戰(zhàn)性，然而，發(fā)育倒退、語言喪失或言語障礙或許是兒童AE的特征。

??行為改變，如重復或刻板行為，易怒，多動，性欲亢進，失眠和憤怒爆發(fā)在兒童AE中很常見。精神癥狀可能從情緒波動和輕度人格變化到暴發(fā)性精神病，見于超過50％的AE患者。13歲以下兒童的新發(fā)精神病并不常見，被認為是潛在疾病而非原發(fā)性精神病的警示信號。對于患有急性精神癥狀的兒童，評估其認知功能改變、癲癇發(fā)作、運動異?；蚱渌窠?jīng)系統(tǒng)癥狀是非常重要的，因為這些癥狀可能提示AE。

??由于正常發(fā)育中神經(jīng)元環(huán)路、神經(jīng)感受器密度和髓鞘形成的演變，AE患兒可能在臨床表現(xiàn)上與成人不同。AE患兒更有可能表現(xiàn)為多灶性神經(jīng)精神癥狀，而不是孤立的臨床綜合征。例如，GAD65抗體腦炎患兒可能不會表現(xiàn)出成人典型的僵人綜合征或小腦變性?？筃MDAR抗體腦炎患兒更容易出現(xiàn)運動異常、易激惹、失眠、癲癇發(fā)作、言語障礙、共濟失調(diào)和/或偏癱，而記憶力下降、精神癥狀和中樞性低通氣在成人中更為常見。與成人相比，兒童AE與腫瘤的相關性較低。兒童和青少年疑診AE的診斷評估??盡管沒有一項單獨的檢查可以診斷兒童AE，但存在提示性的臨床表現(xiàn)和支持性輔助檢查對于診斷潛在炎癥性病變和排除其它診斷至關重要。表1列舉了疑似AE患兒應考慮的初步檢查，但具體方案應該個體化。??血化驗有助于評估全身性炎癥反應，與系統(tǒng)性自身免疫性疾病相關的自身抗體，維生素B12缺乏，感染指標，代謝產(chǎn)生的乳酸升高，以及成癮藥物的使用。AE患兒的紅細胞沉降率、C反應蛋白、白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)可能是正常的。

??在診斷當時或病程中可能會有腦脊液有核細胞數(shù)增多和/或蛋白水平升高，但并非全部存在。推薦的用于評估感染性腦炎的檢測是基于加利福尼亞和英格蘭的人群研究（表1）。但是，根據(jù)患者居住或旅行的季節(jié)和地區(qū)，感染性疾病的病因?qū)W篩查會有所不同。最近一項研究表明，抗NMDAR腦炎在兒童中可能比任何特定的感染性腦炎更常見，進一步突顯在評估感染性腦炎時鑒別AE的重要性。腦脊液新蝶呤是一種有用但不能快速檢測的生物標志物，在抗NMDAR腦炎和其它腦炎中經(jīng)常升高，但在PANS中正常。有證據(jù)表明，單純皰疹病毒性腦炎和日本腦炎可能會誘發(fā)AE（尤其是抗NMDAR腦炎）。

??所有患者都應該進行腦MRI檢查（平掃或增強）。超過一半的AE患者在診斷時腦和脊髓MRI正常。炎癥性病變（T2和FLAIR序列上的高信號）會隨著時間進展，數(shù)月后可能會出現(xiàn)腦萎縮。MOG或γ－氨基丁酸－A受體（GABAAR）抗體陽性的患者腦MRI最有可能出現(xiàn)病灶。神經(jīng)影像學改變不僅僅局限于顳葉或皮質(zhì)。正常的MRI可疾病不考慮CNS血管炎、脫髓鞘疾病、感染和惡性腫瘤。如出現(xiàn)彌散受限則兒童AE的可能性降低，并應考慮其它病因，如感染相關性腦病和血管炎。小型回顧性成人AE研究表明，功能性PET和SPECT檢查或能發(fā)現(xiàn)腦功能障礙，但在兒童AE中的經(jīng)驗有限。

??疾病活動期AE患兒腦電圖正常是不常見的，盡管可能需要長時程腦電圖提高敏感性。因此，局灶性或全面性癲癇發(fā)作、癇樣放電和腦病樣變化（如彌漫性或局灶性慢波）可能有助于鑒別AE和原發(fā)性精神病或PANS。成人AE的腦電圖異常主要位于顳葉，而兒童腦電圖異常可能更廣泛。特異性腦電圖表現(xiàn)，例如“極度δ刷”，與抗NMDAR腦炎有關，但敏感性較低。

??認知功能檢查可發(fā)現(xiàn)記憶力、注意力、問題解決能力、語言和處理速度的障礙，尤其是在年幼的兒童中。認知功能改變支持兒童AE的診斷，并有助于鑒別原發(fā)性精神病患者。然而，診斷時對認知功能檢查的解釋應謹慎進行，因為通常沒有病前檢查用于比較。

??其它輔助檢查也可考慮。大多數(shù)AE患兒不需要進行腦活檢。但是，當初步檢查后診斷仍不能確定時，可能需要對MRI異常病灶進行針對性腦活檢。兒童患者的腦活檢診斷率高于成人患者。兒童和青少年疑似AE的抗體檢測與解讀??兒童AE相關抗體見表2和表3。每個抗體都與特異性癥狀、癲癇類型和其它臨床表現(xiàn)相關。但是，不同疾病之間存在明顯的重疊，因此建議對任何疑似AE的兒童進行神經(jīng)自身抗體組套檢測。兒童中最常見的自身抗體為抗NMDAR、MOG、GAD65和GABAAR抗體。鑒于其它自身抗體的罕見性，只有在上述抗體均為陰性且仍懷疑AE的情況下，才考慮進一步檢測。??需要腦脊液和血清中同時進行抗體檢測，以避免假陰性和假陽性結果。例如，NMDAR抗體在腦脊液中敏感性通常比血清高，多達15％的患者血清結果陰性。相反，MOG自身抗體血清的敏感性更高。

??抗體檢測結果的解讀應仔細結合患兒的臨床表現(xiàn)，尤其是鑒定出一種以上抗體時。例如，GAD65抗體往往與個人或家族自身免疫性相關，而抗體滴度低（如在1型糖尿病中見到的抗體）常與神經(jīng)系統(tǒng)無關。在一些AE患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種以上的抗體存在，并且可能與重疊綜合征相關。解讀抗體檢測結果時，抗體特異性也很重要。例如，只有針對NMDAR的GluN1亞基的IgG同型抗體（基于細胞的檢測）才與AE存在特定相關性。

??在成人AE患者中，大多數(shù)電壓門控鉀離子通道復合物（voltage－gatedpotassiumchannelcomplex，VGKCC）抗體不與該通道結合，而是與該復合物中的蛋白結合，主要是富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（leucine－richglioma－inactivatedprotein1，LGI1）和接觸蛋白相關蛋白－2（contactinassociatedprotein－like2，Caspr2）。而在兒童中，VGKCC抗體很少靶向LGI1或Caspr2。有學者認為，沒有特異性結合LGl1或Caspr2的VGKCC抗體的臨床意義有限。兒童AE分類標準和診斷流程??專家組對成人AE標準進行修改，并提出可能的兒童AE、很可能的抗體陰性的兒童AE以及確診的抗體陽性的兒童AE的臨時分類標準，見表4。并提供了診斷流程圖。該項臨時分類標準和診斷流程應在以后的研究進行評估驗證。??對于表現(xiàn)為急性或亞急性（＜3個月）起病的新發(fā)局灶性或彌漫性神經(jīng)功能缺損、認知障礙、發(fā)育倒退、運動異常、精神癥狀和/或癲癇發(fā)作的既往體健的兒童，應考慮診斷兒童AE。盡管既往發(fā)育倒退或慢性行為/精神異常的兒童也可能會罹患AE，但在這些患兒中應首先考慮其它診斷，例如遺傳性、代謝性或神經(jīng)退行性疾病。

??臨床表現(xiàn)提示AE的患兒應檢測血清和腦脊液的神經(jīng)抗體，接受針對腦炎的相關