2021 SGO子宮內膜癌指南基于證據(jù)回顧的建議

2021SGO子宮內膜癌指南：基于證據(jù)回顧的建議（最全版）摘要

2014年婦科腫瘤學會(SGO)臨床實踐委員會更新了子宮內膜癌有關診斷、檢查、手術和治療方案指南。盡管如此，子宮內膜癌的發(fā)病率及相關死亡率仍持續(xù)增加，自1987年至2014年子宮內膜癌年發(fā)病例數(shù)增加了75%，死亡病例翻了3倍，幸運的是在子宮內膜癌治療方面有了一定進展，分子病理學研究不斷深入，對遺傳易感性認識更進一步，淋巴結評估更加精準，對放療和化療的理解更加全面，生存評估和隨訪方法更加完善。

訂制過程

作者回顧了現(xiàn)有的證據(jù)，對相關指南內容進行了批判性審查，最后確定了推薦意見，提交SGO臨床實踐委員會、SGO出版物委員會和SGO董事會成員審核后出版。這些建議由SGO實踐和教育委員會婦科腫瘤專家小組制訂，使用的術語借鑒ASCCP管理指南，對建議的強度和證據(jù)質量進行評級。組織病理學和分子病理學

?臨床問題1：對新診斷的子宮內膜癌如何進行分類？

建議1.1：目前指導子宮內膜癌治療及預后的臨床病理參數(shù)有：組織學類型、分級、分期、年齡和LVSI（AI）。

建議1.2：III/IV期子宮內膜癌患者應考慮雌激素受體（BII）。

建議1.3：III/IV期子宮漿液性癌患者建議HER2Neu檢測，以確定輔助化療是否加入曲妥珠單抗（AI）。

建議1.4：應對所有子宮內膜癌進行錯配修復狀態(tài)和/或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性檢測，以篩選Lynch綜合征，有利于確定免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合樂伐替尼治療[2]（AII）。

建議1.5：對于子宮內膜癌患者應進行分子分型檢測，尤其是晚期患者，以確定是否存在TP53突變，指導治療決策（BIII）。

建議1.6：盡量進行生物標志物檢測[3]，參照美國病理學家學院(CAP)臨床指導（BIII）?！咀C據(jù)文獻復習】三十多年來子宮內膜癌分為兩型[4]：I型主要包括FIGO1/2級子宮內膜樣癌，發(fā)病與雌激素有關，由子宮內膜增生、上皮內瘤變(EIN)發(fā)展而來，83%的腫瘤PTEN缺失，多數(shù)能夠早期診斷，總體預后良好。II型包括癌肉瘤、漿液性癌、透明細胞癌、混合性癌、未分化癌、高級別子宮內膜腺癌，通常雌激素不敏感，與EIN無關，漿液性癌可能與子宮內膜上皮內癌(EIC)有關[5]，90%的II型子宮內膜癌存在TP53突變。盡管II型子宮內膜癌占比不足1/3，死亡占比達75%[6,7]。盡管二分類系統(tǒng)有重要臨床價值，但相關研究異質性大，特別是高級別腫瘤[8,9]。

分子分型和基因組分類研究可提高分類和預后信息的一致性，從而成為臨床決策的基礎。癌癥基因組圖譜（TCGA）將子宮內膜癌分為以下四類：（1）POLE超突變型；（2）微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H），與MLH1啟動子甲基化有關；（3）低拷貝型，是存在CTNNB1高頻突變及其他重復性基因缺陷；（4）高拷貝型，是指TP53突變和FBXW7和PPP2R1A高頻突變，與高級別子宮內膜腺癌腫瘤特異性生存率有關，POLE超突變型預后最好，其次是MSI-H、低拷貝型，高拷貝型預后最差[10,11]。

研究人員隨后開發(fā)并驗證了一種簡化、實用的分子分型工具ProMisE，識別出四種分子亞型（錯配修復缺陷、POLE突變、p53突變和p53野生型），與TCGA分子分型[12]類似，但不盡相同。來自NRG腫瘤研究人員同樣開發(fā)了一種用于子宮內膜癌風險預測的分子分型，指定四個分子基團與TCGA分類一致[13]。

PORTEC研究人員證實了分子分型的指導意義，PORTEC-3試驗將TCGA分型應用于高危子宮內膜癌患者，隨機分為聯(lián)合放化療組與單獨放療組，無論組織學類型，TP53突變型聯(lián)合治療組PFS顯著改善；無論何種治療方式，POLE超突變型均預后良好，這些研究彰顯了分子分型的應用前景[14]。

或許將基因檢測和傳統(tǒng)的臨床病理參數(shù)[15]結合起來進行分層，指導預后更為科學，但迄今為止，尚無大型前瞻性研究來驗證這一假設。

風險因素

臨床問題1：子宮內膜癌還應該增加哪些風險因素？

建議1.1：應包括導致外源性或內源性雌激素升高的任何因素(AI)。如胚系相關突變，包括PTEN（Cowden綜合征）、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM（Lynch綜合征）（AI）。

臨床問題2：對于這些風險因素應如何進行管理？

建議2.1：對于絕經(jīng)后性激素替代或服用他莫昔芬的女性，不建議常規(guī)行子宮內膜活檢和/或盆腔超聲檢查，但絕經(jīng)后出血或絕經(jīng)前不規(guī)則出血的女性應行子宮內膜活檢或分段診刮術，酌情予宮腔鏡檢查（AII）。

建議2.2：對于患有Cowden綜合征或Lynch綜合征的女性，每1~2年應進行子宮內膜活檢，完成生育后需應行全子宮切除術（BII）。

【證據(jù)文獻復習】大多數(shù)子宮內膜癌的風險因素與單一雌激素（包括內源性和外源性）暴露有關，內源性雌激素來源包括慢性無排卵、超重或肥胖女性，以及相關腫瘤產生，生殖方面因素包括不孕、未產、初潮早或絕經(jīng)遲等；外源性雌激素來源包括絕經(jīng)期雌激素替代和他莫昔芬應用，而口服避孕藥或聯(lián)合孕激素治療可降低發(fā)病風險[16,17]，他莫昔芬與子宮內膜癌和子宮肉瘤的發(fā)生有關[18]。

盡管僅有2%~5%的子宮內膜癌屬家族遺傳性，Cowden綜合征或Lynch綜合征女性子宮內膜癌發(fā)病風險增加，以Lynch綜合征居多，這是一種常染色體顯性遺傳病，由錯配修復基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM胚系突變導致，Lynch綜合征女性患子宮內膜癌的終生風險為40%~60%，等同或超過罹患結腸癌的終生風險。

Cowden綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由PTEN胚系突變導致，與乳腺癌、甲狀腺和子宮內膜癌風險增加有關[19-21]。研究數(shù)據(jù)表明，BRCA1突變可能增加子宮漿液性癌發(fā)生風險，但增加程度尚不清楚。

臨床表現(xiàn)和診斷

臨床問題1：絕經(jīng)后出血患者應進行哪些檢查及評估？

建議1.1：絕經(jīng)后出血可通過子宮內膜取樣和/或經(jīng)陰道超聲評估(AI)。如子宮內膜厚度超過4mm，超聲檢查或取樣后陰道出血持續(xù)或反復發(fā)作，應行宮腔鏡檢查及診刮術（AI）?！咀C據(jù)文獻復習】絕經(jīng)后出血的女性需要進一步評估。2018年5月美國婦產科學院(ACOG）發(fā)布了絕經(jīng)后出血評估指南，認為經(jīng)陰道超聲和子宮內膜取樣(活檢或診刮)均是首選的方法。如果經(jīng)陰道超聲提示子宮內膜厚度≤4mm，子宮內膜癌陰性預測值為99%，如果厚度>4mm應行宮腔鏡檢查或子宮內膜取樣；如果超聲和/或子宮內膜活檢術后陰道出血持續(xù)或反復發(fā)作，應行宮腔鏡檢查及診刮術[22]。強調了癥狀持續(xù)存在的重要性，研究發(fā)現(xiàn),25%的II型子宮內膜癌超聲檢查子宮內膜呈線狀回聲[23]。

臨床問題2：絕經(jīng)前女性異常子宮出血應如何評估？

建議2.1：絕經(jīng)前女性異常子宮出血的評估應基于癥狀和臨床表現(xiàn)，子宮內膜厚度的價值不大[22]。如果患者有高危因素，不論是否有出血癥狀，均應行子宮內膜活檢術(需要排除息肉或子宮肌瘤)（AII）?！咀C據(jù)文獻復習】90%以上子宮內膜癌患者存在異常子宮出血或絕經(jīng)后出血，這是疾病的早期信號，值得警惕，因此，加強宣教尤為重要，數(shù)據(jù)顯示早期就診與及時評估仍有差距，這在黑人女性尤為突出，常導致診斷延遲和不良預后[24]。晚期患者往往出現(xiàn)下腹或盆腔疼痛、腹脹不適、納差或排便排尿習慣改變[16,17]。

臨床問題3：對于子宮內膜癌，應由誰來管理？

建議3：應推薦給婦科腫瘤專家（BIII）。

臨床問題4：腫瘤標志物和/或影像學檢查是否必要？

建議4.1：對于子宮內膜樣癌G1或G2不需行影像學檢查（AIII）；對于高級別子宮內膜樣癌或特殊類型或考慮轉移時，推薦血清CA125和/或CT檢查（CIII）?！咀C據(jù)文獻復習】一旦確診子宮內膜癌，應轉診婦科腫瘤醫(yī)生，優(yōu)化手術治療，當患者希望保留生育力或者手術風險太大時需考慮其他替代方法。多數(shù)患者不需要影像學檢查評估是否存在轉移，對于高級別子宮內膜樣癌或特殊類型或考慮轉移時，可行CT掃描或CA125檢測[16]。

手術治療方面

臨床問題1：早期子宮內膜癌首選手術方式是怎樣？

建議1.1：

微創(chuàng)分期手術應是大多數(shù)子宮內膜癌患者首選的治療方式（AI）。

【證據(jù)文獻復習】

子宮內膜癌分期手術需要切除全子宮及雙附件，并評估淋巴結，高危組織學類型需要行腹膜多點活檢，切除大網(wǎng)膜。微創(chuàng)手術是子宮內膜癌初治患者的標準術式，多項隨機對照試驗論證了微創(chuàng)手術的益處[25-27]。

GOGLAP2試驗是第一項隨機試驗比較了腹腔鏡和開腹手術的結局，共納入2600名患者，盡管中轉開腹率為25.8%，但術后不良事件少，住院時間短[25]。在澳大利亞、新西蘭和香港進行的LACE試驗也有相同的結論，腹腔鏡手術降低了術后并發(fā)癥和嚴重不良事件的發(fā)生率，近期生活質量明顯改善[26]。

盡管如此，OS是婦科腫瘤手術的終極目標，2012年GOGLAP2隨訪數(shù)據(jù)報告了兩組患者復發(fā)率的微小差異（腹腔鏡組11.4%vs.開腹組10.2%），腹腔鏡組HR為1.14(95%CI0.92~1.46)，該研究設計為非劣效試驗，HR、95%CI未達到預定非劣效標準，無統(tǒng)計學意義，5年OS兩組均為89.8%，支持腹腔鏡手術的安全性，推薦所有I期患者應接受微創(chuàng)手術[28]。

LAP2試驗事后分析評估了高級別子宮內膜癌（包括子宮內膜腺癌G3、漿液性癌、透明細胞癌和子宮癌肉瘤）腹腔鏡手術的安全性及有效性，發(fā)現(xiàn)手術入路不影響復發(fā)和生存[29]。

與開放手術相比，機器人手術結局與腹腔鏡手術相似，出血少，住院時間短[30-32]，其優(yōu)勢主要體現(xiàn)在肥胖患者，機器人手術是腹腔鏡手術替代治療方法[33]。

最近一項前瞻性研究比較了開腹手術和微創(chuàng)手術患者的生活質量和臨床結局，468名患者接受短期（1周和3周）和長期（12周和24周）隨訪，機器人手術組和腹腔鏡組結果沒有差異，生活質量評分顯著高于開腹手術組，疼痛輕，對日常生活影響較小。長期隨訪的結論與此相同，手術入路對性生活沒有影響，結果支持微創(chuàng)手術的優(yōu)勢[34]。而對于手術風險遠大于獲益的患者來講，經(jīng)陰道子宮切除是可接受的選擇[35]。

臨床問題2：淋巴結切除的適應證？如何評估淋巴結？

建議2.1：不論組織學分級或組織學類型，前哨淋巴結(SLN)繪圖或基于轉移風險分層的淋巴結切除方案均是可接受的替代方案（AII）。

建議2.2：當采用前哨淋巴結繪圖時，如SLN未顯影，需行同側淋巴結切除術，或送檢冷凍切片病理檢查，以評估是否需要進一步行淋巴結切除，所有可疑淋巴結均應予以切除[36]（AII）?！咀C據(jù)文獻復習】關于SLN已經(jīng)爭論了20余年，在此不予贅述。子宮內膜癌的全面分期手術包括：全面探查、取盆腔沖洗液、子宮切除、雙側輸卵管卵巢切除、可疑區(qū)域選擇性活檢，有轉移風險的患者行淋巴結取樣。全面分期手術不僅影響預后，而且指導輔助治療。

從理論上講，前哨淋巴結繪圖減少不充分切除和過度治療，可最大限度地改善生存，降低死亡風險。子宮內膜癌患者往往因肥胖、糖尿病及其他嚴重合并癥干擾手術治療，淋巴清掃術可能會帶來嚴重并發(fā)癥，弊大于利。因此，需要基于遠處擴散的風險，制定不同的淋巴結切除方案。根據(jù)GOG33研究，臨床I期或可疑II期子宮內膜癌患者，淋巴結轉移的總體風險為11%[37]。

梅奧診所確定了低危子宮內膜癌患者淋巴結轉移風險，認為術中冰凍提示G1或G2子宮內膜樣腺癌、肌層浸潤<50%、腫瘤大小<2cm的患者沒有淋巴結轉移風險[38]

，在其患者群體中，27%的子宮內膜癌患者（所有組織學）符合上述標準，不需要全面分期手術，在子宮內膜腺癌患者中33%符合上述標準，建議對低危子宮內膜癌患者行全子宮和雙側輸卵管切除術[38]。

基于以上結論，梅奧診所制定了術中評估指南以識別不需要淋巴結切除術的低?；颊?，除上述情況外，如果沒有肌層浸潤，任何組織學分級或腫瘤大小的患者均可免除淋巴結切除術。

上述分層策略并不完善，大樣本、多中心研究（包括GOG33）對于淋巴結風險評估基于最終組織學分級和肌層浸潤深度。盡管梅奧診所采用術中冷凍病理進行風險分層，不具有普遍適用性，也并不總是準確[39]，此外，病理學家診斷子宮內膜癌和子宮內膜增生的可重復性較差[40]。

兩項隨機研究評估了淋巴結切除在子宮內膜癌中的價值，結果顯示無論PFS還是OS均沒有獲益[41,42]。盡管如此，多數(shù)研究者認為識別轉移性淋巴結對于子宮內膜癌的診斷和治療至關重要，淋巴結轉移是影響OS的重要預后因素[43,44]。

使用SLN繪圖進行超分期可以最大限度地識別陽性淋巴結，降低并發(fā)癥發(fā)生率，包括手術時間延長、損傷、出血和淋巴水腫[45,46]。多項研究結果顯示SLN檢出率高達85%~100%，雙側檢出率為60%~97%[47-52]?；仡櫺匝芯繄蟾媪薙LN超分期實施情況，當SLN陰性時行淋巴結切除，低風險子宮內膜癌患者假陰性率由15%降低到2%[53]。基于相關研究，SLN繪圖的價值2014年以來得到認可，2019年NCCN子宮內膜癌指南更是強調這一觀點。

前瞻性研究表明SLN繪圖可以準確識別低風險和高風險子宮內膜癌患者的淋巴結狀態(tài)。FIRES試驗是一項多中心前瞻性研究，評估了SLN繪圖在子宮內膜癌所有組織學類型中的有效性，這些患者需要完成盆腔+/-腹主動脈旁淋巴結切除以驗證SLN狀態(tài)[54]，共招募385名患者，在10個中心、由18名婦科腫瘤專家實施手術，SLN繪圖成功率為86%，假陰性率為2.8%。

Soliman等開展前瞻性研究評估SLN在高危子宮內膜癌群體的準確性[55]，包括G3級子宮內膜腺癌、漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤，也包括G1/2子宮內膜癌深肌層浸潤或宮頸受累患者，共納入101例患者，首先行SLN繪圖，后行盆腔和主動脈旁淋巴結切除術達腎血管水平，89%的患者成功定位，假陰性率為4.3%。這些研究進一步驗證了SLN超分期在低風險和高風險患者的應用價值，為其推廣應用打好基礎。

一系列文章基于數(shù)據(jù)庫比較了淋巴結評估策略。與梅奧策略相比，對于肌層浸潤<50%的所有子宮內膜腺癌患者，SLN繪圖導致盆腔淋巴結切除的患者數(shù)量明顯增多，但每位患者切除的淋巴結數(shù)量較少，IIIC1期檢出率更高[56]。

一項有關子宮內膜腺癌（肌層浸潤≥50%）或漿液性癌或透明細胞癌的研究顯示盡管SLN組切除淋巴結數(shù)目較少，但與淋巴結系統(tǒng)切除相比，IIIC期檢出率相似[57]。另一項類似的研究發(fā)現(xiàn)，控制年齡和輔助治療后淋巴結評估策略與PFS或OS沒有關聯(lián)[58]。這兩種淋巴結評估策略具有相似的淋巴結檢出率和腫瘤學結局。

臨床問題3：對于晚期子宮內膜癌，最大限度的腫瘤細胞減滅術是否有意義？

建議3.1：徹底的腫瘤細胞減滅術可顯著改善晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的生存（BII）。【證據(jù)文獻復習】子宮外轉移約占子宮內膜癌新發(fā)病例的10%~15%，這些患者占子宮癌相關死亡的50%以上，存活率低至5%~15%[59]，目前尚無隨機前瞻性對照試驗明確最佳治療策略，大致包括根治性手術聯(lián)合放療、化療和其他藥物治療。研究數(shù)據(jù)顯示，晚期子宮內膜癌病灶殘留對生存率有直接影響，滿意減滅患者中位OS顯著延長（29個月vs.17個月，P=0.02）[60]。

在既往研究中，不論輔助放療和/或化療，腫瘤不能切除的患者中位OS僅2~8個月[61,62]，而滿意減滅者存活率是非滿意減滅者的兩倍。Bristow等研究發(fā)現(xiàn)，殘留灶<1cm者中位OS為15個月，而肉眼無殘留者中位OS為40個月[63]。Shih研究報告與此大致相同[61]。盡管這些都是回顧性小樣本量和/或單中心研究，但最終結論完全相同。

臨床問題4：對于復發(fā)性子宮內膜癌患者，手術能否改善預后？

建議4.1：盆腔局部復發(fā)、既往未接受放療的患者推薦手術治療（CIII）。

建議4.2：先前接受放療的復發(fā)性患者盆腔廓清術是唯一的選擇（CIII）。

【證據(jù)文獻復習】多項研究表明，復發(fā)性子宮內膜癌患者接受二次腫瘤細胞減滅術有潛在獲益。無論復發(fā)病灶局限于盆腔還是腹腔內播散，二次減滅術都能提高PFS和OS，生存取決于復發(fā)類型（孤立復發(fā)還是廣泛播散）、減滅程度，以及從初治到復發(fā)的時間[64]。復發(fā)性子宮內膜癌患者二次腫瘤細胞減滅術后中位OS為39~57個月[65,66]。

孤立性陰道復發(fā)或盆腔局部復發(fā)、既往未接受放療者也可考慮放療[67]。在既往接受過放療的局部復發(fā)患者中，那些曾接受過免疫治療、或不適合免疫或靶向治療者，盆腔廓清術是唯一的選擇，盡管術后并發(fā)癥發(fā)生率達60%~80%，死亡率為10%~15%，5年生存率為20%~40%，這也強化了手術徹底性的重要作用[68]。

關于輔助治療

臨床問題1：如何進行子宮內膜癌術后風險分層？將中危組分為低中危組和高中危組？

建議1.1：子宮內膜癌患者術后風險可分為低危、中危、高危，GOG定義了高中危組，包括（1）G2/G3、LVSI、外1/3肌層侵犯；（2）年齡50歲以上有上述兩項危險因素；（3）年齡70歲以上有上述任何危險因素。其他情況均屬低中危，透明細胞癌或漿液性癌屬于高危[69]。PORTEC-1研究也定義了高中危組，即滿足三個因素中的兩個：外1/3肌層侵犯、G3和>60歲，也包括漿液癌和透明細胞癌，但除外G3、肌層浸潤>50%[14,70]（AI）。

【證據(jù)文獻復習】子宮內膜癌患者術后輔助治療選擇是基于復發(fā)風險、放療或化療的作用。低中危、高中危和高危的界定源于前瞻性隨機試驗結果，但大多數(shù)研究中風險因素有重疊現(xiàn)象，且臨床試驗中分期不一致，使情況更加復雜。一些研究需要全面手術分期[69]，另外一些由手術醫(yī)生決定判斷[71-76]。但人們普遍認為，局限于子宮內膜的G1子宮內膜腺癌復發(fā)風險較低，術后不需要輔助治療。

臨床問題2：高中危子宮內膜癌患者首選的治療方法是什么？

建議2.1：對于無高危因素的子宮內膜癌患者可以觀察，陰道近距離放療可用于高中?；颊?，但輔助放療是否有生存優(yōu)勢尚不明確。因此，高中危患者選擇觀察也是合理的（AI）?！咀C據(jù)文獻復習】PORTEC-1和GOG99研究結果表明，盆腔放療(RT)可顯著降低局部復發(fā)率，高中危組獲益最大。PORTEC-1研究中RT使局部復發(fā)率從23%降至5%，GOG99研究中4年累積復發(fā)率從27%下降至13%。值得注意的是，在這兩項研究中放療毒性明顯增加，且OS沒有獲益[69,70]。如果OS是終極目標，迄今為止沒有任何一級證據(jù)支持輔助治療，且僅選擇觀察，73%患者在48個月內不復發(fā)。

在PORTEC1和GOG99研究中，大多數(shù)復發(fā)位于陰道穹窿。PORTEC2對比了PORTEC1研究中高中危組行陰道近距離照射（VBT）與外照射（RT）的療效和毒性，10年生存率數(shù)據(jù)顯示在陰道控制率、盆腔孤立復發(fā)、遠處轉移和總生存率方面兩組相似[77]，但VBT可顯著降低毒性，改善健康相關生活質量（HRQL）[73]，RT主要不良反應是腸道毒性（腹瀉、腸瘺、急迫），10%患者日常活動受到中重度影響，且放療7年后尿急加重，說明EBRT累積毒性[78]。由此，VBT可能是高中?；颊叩氖走x治療方法。

臨床問題3：如何定義高危型子宮內膜癌？

建議3.1：高危型子宮內膜癌包括漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤、子宮內膜腺癌G3深肌層浸潤、II期及以上子宮內膜癌。事實上，這些定義在過去幾十年中不斷演變，并將繼續(xù)演變（AI）。

臨床問題4：對于高危型子宮內膜癌患者首選輔助治療方法是什么？

建議4.1：對于深肌層浸潤、高危、早期患者推薦盆腔RT聯(lián)合VBT，而特殊組織學類型（漿液性癌、透明細胞、癌肉瘤）患者推薦全身化療聯(lián)合VBT

（AI）。

建議4.2：對于無浸潤的高危組織學類型患者，可觀察，或VBT，或VBT聯(lián)合化療（CII），患者參與共同決策，回顧性研究支持多項建議。

建議4.3：III~IV期患者推薦化療[79]?；赑ORTEC3研究，III期患者推薦聯(lián)合放化療，亞組分析顯示漿液性癌患者有生存獲益[74,80]（BI）。而GOG258研究顯示，對于殘留灶<2cm的III期和IVA期患者，與單獨化療相比，聯(lián)合放化療并不能延長PFS[77]（AI）?！咀C據(jù)文獻復習】高危子宮內膜癌的概念一直不統(tǒng)一，治療模式缺乏高質量證據(jù)，通常指的是漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤、II期及以上子宮內膜癌，但也不盡如此。十年以前有兩項研究對比了高危型患者輔助鉑類聯(lián)合放化療與單純放療的療效，聯(lián)合放化療未顯示生存優(yōu)勢[81,82]。JGOG試驗事后亞組分析肯定了化療在中高危組中的價值[81]。

GOG249是一項III期臨床試驗，對比了早期高中危和高危子宮內膜癌患者采用VBT替代盆腔RT的療效，兩組方案放療后續(xù)以紫杉醇/卡鉑三周期化療，該研究高中危標準為深肌層浸潤（而非外1/3肌層侵犯）、II期或I~II期漿液性癌或透明細胞癌。結果顯示，放化療組并不優(yōu)于放療組，盡管5年PFS及OS相似，VBT組出現(xiàn)更多的盆腔和腹主動脈旁淋巴結擴散，急性毒性發(fā)生率高而且嚴重，認為盆腔RT仍然是早期高危患者的標準治療，迄今沒有前瞻性研究證據(jù)支持輔助化療的益處[72]。

基于GOG122回顧性分析結果，晚期患者化療獲益[79]。北歐婦科腫瘤學會（NSGO）/MarioNegri婦科腫瘤組（MaNGO）開展了三項前瞻性試驗評估了高危型子宮內膜癌患者放療聯(lián)合化療的療效。NSGO/EORTC研究最初僅納入I期高危型子宮內膜癌患者，包括漿液性癌和透明細胞癌，后來又納入II~III期患者，MaNGO研究僅包括IIB~IIIC期患者，排除特殊組織學類型。匯總分析后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合放化療提高了PFS（78%vs.69%，P=0.01），但OS沒有統(tǒng)計學差異（82%vs.75%，P=0.07）。另外，在EORTC試驗漿液性癌或透明細胞癌亞組分析中PFS也沒有統(tǒng)計學差異（HR0.83；CI0.42~1.64，P=0.59）[76]。

新近的研究為治療選擇提供了依據(jù)。PORTEC3評估了高危型子宮內膜癌患者聯(lián)合放化療對比單純盆腔RT的作用，納入IAG3子宮內膜腺癌伴LVSI陽性患者、IBG3子宮內膜腺癌患者、II~III期子宮內膜腺癌，IA~III期子宮漿液性或透明細胞癌，55%為早期患者，放化療組在放療第1周和第4周接受兩周期順鉑化療（50mg/m2），隨后接受四周期紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療，兩組患者均接受盆腔放療，研究的主要終點是OS和FFS（無失敗生存率指子宮內膜癌或治療相關的任何復發(fā)或死亡）。結果顯示，聯(lián)合化療并沒有提高OS，但5年FFS提高了7%(69%vs.76%，P=0.02)，III期患者FFS提高了11%，超過預期的10%[74]。

PORTEC3更新研究結果顯示，與單純放療相比，漿液性癌患者放化療組OS提高了19%（HR0.48，95%CI0.24~0.96），但也顯著增加了3級以上化療相關毒性（60%vs.12%），但1年后化療毒性明顯緩解，認為III期患者（尤其是漿液性癌），化療獲益可完全中和化療毒性[80]。從理論上講，化療預防遠處復發(fā)以及放療局部控制有一定道理，但單中心隨機試驗[83]及來自數(shù)據(jù)庫分析對于聯(lián)合治療的作用出現(xiàn)互相矛盾的結論[84,85]。

最近一項來自國家癌癥數(shù)據(jù)庫近6000例患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與先放療后化療相比，先化療后放療的晚期子宮內膜癌患者總體生存率有所提高，作者強調，目前還沒有前瞻性試驗設計治療組進行先化療后放療。

這就存在一個問題：化療是否應該是首選的輔助治療？而不是次選的輔助治療或唯一的治療方法[86]？高危型子宮內膜癌患者的最佳輔助治療至今仍沒有共識，多種方法均可選擇，對于子宮漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤選擇尤為困難，通常推薦輔助化療。目前正在從分子分型的層面探索輔助治療新策略。

臨床問題5：對于遠處轉移患者首選治療方法是什么？

建議5.1：對于遠處轉移患者推薦紫杉醇卡鉑聯(lián)合化療（