2020晚期胃癌治療的研究進(jìn)展

2020晚期胃癌治療的研究進(jìn)展點(diǎn)擊標(biāo)題下「藍(lán)色微信名」可快速關(guān)注！

摘

要晚期胃癌預(yù)后極差，目前并無(wú)確切和滿意的治療策略。臨床實(shí)踐中部分患者可獲得長(zhǎng)期生存，但最佳個(gè)體化治療方案仍不明確。由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性，因此進(jìn)一步挖掘能更顯著獲益的群體尤為重要。研究者提出基于晚期胃癌生物學(xué)特性分類(lèi)和手術(shù)的分型，以期提高轉(zhuǎn)化治療患者分級(jí)的精準(zhǔn)性和選擇的合理性。而免疫治療面臨獲益人群占比少、生存改善不突出的困境，朝著療效相關(guān)的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)和聯(lián)合免疫治療方向突破瓶頸。筆者對(duì)晚期胃癌治療的研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)

鍵

詞胃腫瘤；進(jìn)展期；異質(zhì)性；轉(zhuǎn)化治療；免疫治療；進(jìn)展晚期胃癌是指初始不可切除和術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌，包括確診時(shí)局部不可切除或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的胃癌［1］。晚期胃癌治療以姑息系統(tǒng)化療為主，但治療后患者中位生存時(shí)間僅為4～8個(gè)月［2-3］。該困境促使研究者不斷探究新的治療模式，從姑息性手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療模式，到新輔助化療序貫手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療模式，以及局部腹腔熱灌注化療(hyperthermicintraperitonealchemotherapy，HIPEC)和加壓腹腔汽化化療(pressurizedintraperitonealaerosolchemotherapy，PIPAC)、放療、生物免疫治療等，嘗試各種潛在可能改善晚期胃癌患者預(yù)后的方法。臨床實(shí)踐中部分晚期胃癌患者可獲得長(zhǎng)期生存，但最佳個(gè)體治療方案仍不明確。由于晚期胃癌存在高度異質(zhì)性，因此，進(jìn)一步挖掘出能更顯著獲益的群體尤為重要。這需要研究者總結(jié)目前研究進(jìn)展，進(jìn)一步設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯肯蚯疤剿?。筆者對(duì)晚期胃癌治療的研究進(jìn)展作一綜述。1姑息系統(tǒng)化療目前晚期胃癌的主要治療手段是通過(guò)姑息化療改善癥狀，提高患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［4］。晚期胃癌化療藥物主要有紫杉醇類(lèi)(紫杉醇和多西他賽)、氟尿嘧啶類(lèi)(5-氟尿嘧啶、替吉奧、卡培他濱)、鉑類(lèi)(順鉑和奧沙利鉑)、伊立替康、表柔沙星等，且多以氟尿嘧啶聯(lián)合鉑類(lèi)為一線化療方案［5］。國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范化的晚期胃癌一線治療方案，近年來(lái)二線化療方案亦在逐步探索中［6-7］。早期關(guān)于晚期胃癌的系統(tǒng)化療方案主要包括FAMTX方案(甲氨喋呤、氟尿嘧啶和阿霉素)、CF方案(順鉑和氟尿嘧啶)和ECF方案(表柔比星、順鉑和氟尿嘧啶)［8-11］。隨著多西他賽、伊立替康、卡培他濱和替吉奧等新一代化療藥物的出現(xiàn)，許多新化療方案逐漸被提出并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，均顯示出良好療效。2004年Bouché等［12］報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：含有伊立替康的FOLFIRI方案(伊立替康、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)與不含伊立替康的LF方案(亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)和CLF方案(順鉑、亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)比較，前者客觀有效率、中位生存時(shí)間和耐受性均優(yōu)于后兩者。V-306試驗(yàn)比較IF方案(伊立替康、亞葉酸和氟尿嘧啶)與CF方案(順鉑、氟尿嘧啶)的臨床療效，其研究結(jié)果顯示：含有伊立替康的IF方案可作為CF方案的替代方案［13］。而V-325試驗(yàn)結(jié)果顯示：加入多西他賽的DCF方案(多西他賽、順鉑和氟尿嘧啶)在客觀有效率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間與總體生存時(shí)間方面均優(yōu)于CF方案，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高［14］。為解決這一問(wèn)題，中國(guó)一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)在V-325試驗(yàn)基礎(chǔ)上改良DCF方案，其結(jié)果顯示：改良DCF方案在客觀有效率、疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總體生存時(shí)間均優(yōu)于CF方案，且3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也顯著低于CF方案［15］。2008年英國(guó)一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)REAL-2研究結(jié)果顯示：新一代化療藥物卡培他濱和奧沙利鉑可分別作為氟尿嘧啶和順鉑的替代藥物，前者有效率與安全性均高于后者。因此，EOX方案(表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱)被推薦作為一線化療方案［16］。2009年Goekkurt等［17］的研究結(jié)果顯示：奧沙利鉑可作為順鉑替代藥物，這與REAL-2試驗(yàn)結(jié)果一致。另有3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示：新一代口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物S-1作為一線化療藥物與5-FU比較具有非劣效性，且CS方案(順鉑聯(lián)合S-1)作為一線化療方案具有較高的有效性與安全性［18-20］。DIGEST試驗(yàn)結(jié)果顯示：CS方案與CF方案的毒性反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。而2018年報(bào)道的XParTSⅡ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：新一代化療藥物卡培他濱或CS方案對(duì)治療晚期胃癌均有良好療效［22］。單純系統(tǒng)化療對(duì)晚期胃癌的療效隨著新藥物和新方案的出現(xiàn)而得到改善，但總體治療效果仍不理想。除研究更有效與更低不良反應(yīng)的化療藥物與更具有化療效能比的化療方案以外，研究者也嘗試姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療治療晚期胃癌。2姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療晚期胃癌通常只能行姑息性手術(shù)切除。理論上胃切除術(shù)可降低患者的腫瘤負(fù)擔(dān)、改善晚期腫瘤引起的梗阻和出血等癥狀，提高患者的化療耐受性。然而，手術(shù)切除的打擊對(duì)機(jī)體免疫力的抑制和炎癥因子的釋放均會(huì)促進(jìn)殘余腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，且由于手術(shù)及潛在的術(shù)后并發(fā)癥，可能導(dǎo)致化療時(shí)機(jī)延后、化療不良反應(yīng)增加或化療耐受性下降。一系列回顧性研究結(jié)果顯示：原發(fā)灶聯(lián)合或不聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除+術(shù)后輔助化療在高選擇性患者中可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，高選擇性條件如年齡<70歲的單發(fā)轉(zhuǎn)移患者、僅有1個(gè)初始不可切除因素且術(shù)前對(duì)化療反應(yīng)性良好，或肝轉(zhuǎn)移灶可完整切除的肝轉(zhuǎn)移患者［23-26］。然而，這些研究多為單中心小樣本研究，存在較明顯的病例選擇偏移，手術(shù)患者的體力評(píng)分較好、合并癥較少，腫瘤負(fù)荷也相對(duì)較小。而前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究REGATTA試驗(yàn)卻得出與上述回顧性研究相反的結(jié)果：與單純姑息化療比較，姑息性胃切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療并不能改善Ⅳ期胃癌患者生存情況［27］。該研究將175例有單一不可切除轉(zhuǎn)移因素的胃癌患者隨機(jī)分為單純姑息化療組(86例)和胃切除+術(shù)后化療組(89例)。手術(shù)為胃切除+D1淋巴結(jié)清掃，不包含轉(zhuǎn)移灶切除。該研究結(jié)果顯示：?jiǎn)渭兓熃M患者中位生存時(shí)間為16.6個(gè)月，胃切除+術(shù)后化療組為14.3個(gè)月，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且手術(shù)聯(lián)合化療組的3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率高于單獨(dú)化療組。因此，姑息性手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療的治療模式對(duì)晚期胃癌患者的生存改善效果仍不明確?；诩韧芯拷?jīng)驗(yàn)和結(jié)果，研究者需進(jìn)一步探索手術(shù)對(duì)Ⅳ期胃癌的治療獲益性，研究設(shè)計(jì)時(shí)必須充分考慮以下內(nèi)容：(1)行手術(shù)治療的患者必須有選擇性。(2)手術(shù)的性質(zhì)必須明確——姑息性還是根治性。(3)必須重視術(shù)前輔助化療的必要性。3轉(zhuǎn)化治療+術(shù)后輔助化療近年研究者聚焦于另一種晚期胃癌的治療模式——轉(zhuǎn)化治療。轉(zhuǎn)化治療是針對(duì)部分初始不可手術(shù)切除而潛在可能手術(shù)切除的胃癌患者，在接受全身系統(tǒng)化療后，其不可切除因素出現(xiàn)部分或完全緩解，可接受R0切除術(shù)，從而延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間和(或)無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間［28-30］。其機(jī)制為患者術(shù)前對(duì)化療耐受性較好，足劑量化療使腫瘤降期至可行R0切除術(shù)，其與直接R1或R2切除術(shù)后殘留腫瘤病灶在炎癥因子活化下快速進(jìn)展的治療模式相比，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［31］。轉(zhuǎn)化治療首先在進(jìn)展期結(jié)直腸癌治療中取得成功，目前已成為改善晚期結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期生存的重要手段［32］。然而，胃癌的轉(zhuǎn)化治療尚處于初期探索階段［29］。早期有關(guān)轉(zhuǎn)化治療的單中心、小樣本研究初步證明了轉(zhuǎn)化治療的有效性與安全性［28,33］。隨著化療方案的改進(jìn)，日本胃癌聯(lián)合會(huì)等進(jìn)行的一系列較高質(zhì)量研究，其結(jié)果驗(yàn)證了轉(zhuǎn)化治療的可行性［34-36］。Kinoshita等［37］的研究納入57例Ⅳ期胃癌患者，其結(jié)果顯示：34例患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后可手術(shù)切除，與未行手術(shù)切除患者比較，中位生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)(29.9個(gè)月比9.6個(gè)月，P<0.001)，且無(wú)治療相關(guān)死亡病例發(fā)生。這提示轉(zhuǎn)化治療后腫瘤可切除性是改善預(yù)后的重要因素。Mieno等［38］的研究結(jié)果顯示：31例患者中位生存時(shí)間達(dá)56.1個(gè)月，R0切除率為74.2%，與R2切除患者比較，R0或R1切除患者具有明顯生存優(yōu)勢(shì)(P<0.001)。這提示R0切除是一個(gè)重要預(yù)后因素。日本一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示：28例轉(zhuǎn)化治療后行R0切除的患者中位生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于未行R0切除患者(47.9個(gè)月比21.7個(gè)月，P=0.0002)，也無(wú)相關(guān)治療死亡［39］。此外，Otowa等［40］將127例初始不可切除胃癌患者分為胃切除+術(shù)后輔助化療組(26例)、術(shù)前轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組(21例)和單獨(dú)化療組(80例)，其研究結(jié)果顯示：術(shù)前轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組患者總體生存時(shí)間長(zhǎng)于胃切除+術(shù)后輔助化療組(P=0.009)和單獨(dú)化療組(P<0.001)，且轉(zhuǎn)化化療+手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療組9例患者手術(shù)實(shí)現(xiàn)R0切除，而胃切除+術(shù)后輔助化療組患者多為R2切除，無(wú)R0切除；多因素分析結(jié)果顯示：R0切除為改善預(yù)后的重要因素。AIO-FLOT3研究結(jié)果顯示：局限性轉(zhuǎn)移胃癌患者采用FLOT方案化療4個(gè)周期后，60%(36/60)序貫手術(shù)治療，術(shù)后中位生存時(shí)間為31.3個(gè)月(全組患者中位生存時(shí)間為22.9個(gè)月)［41］。2019年Du等［42］的Meta分析結(jié)果顯示：晚期胃癌患者轉(zhuǎn)化治療后行手術(shù)治療與未行手術(shù)治療比較，1年生存率(RR=0.35，95%CI為0.28～0.42，I2=45.3%，P<0.001)和3年生存率(RR=0.63，95%CI為0.54～0.74，I2=72.9%，P<0.001)均明顯提高；行R0切除與R1和R2切除比較，患者術(shù)后生存也顯著獲益。目前轉(zhuǎn)化化療方案逐漸趨向于以順鉑為基礎(chǔ)的兩藥或以多西他賽為基礎(chǔ)的三藥聯(lián)合方案，且轉(zhuǎn)化安全性和效果也有提高趨勢(shì)。晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療的獲益性也存在類(lèi)型差異性［39,43］。探索哪一類(lèi)晚期胃癌患者可從轉(zhuǎn)化化療序貫手術(shù)切除+術(shù)后輔助化療中獲益最佳尤為重要。因此，日本學(xué)者提出一種系統(tǒng)的晚期胃癌分類(lèi)方法，依據(jù)是否有肉眼可見(jiàn)的腹膜轉(zhuǎn)移將晚期胃癌先分為2類(lèi)，進(jìn)一步按照腫瘤對(duì)其他器官的轉(zhuǎn)移情況和可切除性分為4類(lèi)：Ⅰ類(lèi)，腹膜無(wú)肉眼可見(jiàn)種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上可切除；Ⅱ類(lèi)，腹膜無(wú)肉眼種植轉(zhuǎn)移灶，但轉(zhuǎn)移灶在技術(shù)上無(wú)法切除或潛在可切除；Ⅲ類(lèi)，腹膜有肉眼可見(jiàn)種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶無(wú)法根治性切除；Ⅳ類(lèi)，腹膜有肉眼可見(jiàn)種植轉(zhuǎn)移灶，轉(zhuǎn)移灶不可切除［44-45］。研究者采用該分類(lèi)方法對(duì)283例Ⅳ期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的患者進(jìn)行研究，其結(jié)果顯示：轉(zhuǎn)化治療安全、可行，不同分組轉(zhuǎn)化手術(shù)與無(wú)轉(zhuǎn)化手術(shù)患者生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這初步證明該分類(lèi)方法具有一定臨床指導(dǎo)意義，可為晚期胃癌臨床分型提供參考和借鑒。在此基礎(chǔ)上，中國(guó)、日本、韓國(guó)進(jìn)行多中心的大型回顧性隊(duì)列研究(CONVO-GC-1研究)探索轉(zhuǎn)化手術(shù)治療在晚期胃癌中的應(yīng)用價(jià)值，再次支持了以上結(jié)論，為進(jìn)一步前瞻性研究提供基礎(chǔ)［46］。我國(guó)李子禹等［47］根據(jù)現(xiàn)階段臨床診斷水平及治療難度與風(fēng)險(xiǎn)，提出基于手術(shù)的晚期胃癌分型，即臨床評(píng)估后可切除型和評(píng)估后不可切除型，以便幫助更好開(kāi)展臨床實(shí)踐和相應(yīng)研究。4局部化療對(duì)于存在腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者，由于存在腹膜-血漿屏障，腹腔內(nèi)藥物濃度較低，對(duì)轉(zhuǎn)移灶難以達(dá)到有效的細(xì)胞毒性作用。因此，腹腔局部直接給藥方式成為系統(tǒng)化療和手術(shù)之外的重要輔助治療手段。部分Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)S-1聯(lián)合紫杉醇腹腔灌注化療的安全性及患者獲益性［48-49］。而HIPEC利用熱療的溫?zé)嵝?yīng)和對(duì)細(xì)胞毒性的協(xié)同效應(yīng)，既增強(qiáng)了腹腔轉(zhuǎn)移灶對(duì)藥物的吸收，又增強(qiáng)細(xì)胞毒性藥物殺傷腫瘤細(xì)胞的效用。近年來(lái)由于恒溫、循環(huán)灌注系統(tǒng)的改進(jìn)，其安全性不斷提高［50］。因此，學(xué)者積極探索HIPEC輔助上述晚期胃癌治療模式的獲益性。1988年Fujimoto等［51］首次報(bào)道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用并證實(shí)其安全性。1996年Yonemura等［52］報(bào)道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的隊(duì)列研究，其研究結(jié)果顯示：83例腹膜轉(zhuǎn)移患者5年生存率達(dá)11%，這證實(shí)部分選擇性患者接受該治療可明顯獲益。隨后相關(guān)研究相繼報(bào)道姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的生存獲益性和安全性［53-55］。2011年Yang等［53］施行姑息性手術(shù)切除聯(lián)合HIPEC的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究，將68例發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移的胃癌患者隨機(jī)分為減瘤術(shù)+HIPEC組和單純減瘤術(shù)組，兩組腹膜轉(zhuǎn)移評(píng)分和減瘤程度基本一致，其研究結(jié)果顯示：與單純減瘤術(shù)組比較，減瘤術(shù)+HIPEC組患者中位生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)(11.0個(gè)月比6.5個(gè)月，P=0.046)，而嚴(yán)重不良事件發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(14.7%比11.7%，P=0.839)。2014年一項(xiàng)針對(duì)胃癌源性腹膜轉(zhuǎn)移的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(GYMSSA試驗(yàn))納入16例病例，統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)強(qiáng)度明顯不足［56］。CYTO-CHIP研究收集1989—2014年法國(guó)19家醫(yī)療中心277例連續(xù)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中180例行減瘤術(shù)+HIPEC，97例僅行減瘤術(shù)，該研究采用基于傾向性評(píng)分的逆概率加權(quán)法COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，同時(shí)還進(jìn)行多變量模型和敏感性分析。其研究結(jié)果顯示：與單純減瘤術(shù)比較，減瘤術(shù)+HIPEC能進(jìn)一步減少游離癌細(xì)胞和殘存微小腫瘤病灶，可安全有效地改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的總體生存［57］。近年來(lái)新出現(xiàn)的PIPAC及其改良的汽熱化療(hyperthermic

PIPAC，H-PAC)有望為腹膜轉(zhuǎn)移的晚期患者提供一種更有效的治療方式［58-59］。前期研究結(jié)果顯示：PIPAC能克服HIPEC化療藥物對(duì)于腹膜結(jié)節(jié)穿透力弱，腹膜擴(kuò)散程度低的缺點(diǎn)，且對(duì)多種來(lái)源引起的腹膜轉(zhuǎn)移病灶均有較好療效［58,60］。但目前相關(guān)研究尚缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性和確定性，無(wú)法確定患者療效的提高是否真正歸因于PIPAC的使用。臨床研究多為小樣本單臂回顧性研究，缺乏嚴(yán)謹(jǐn)對(duì)照組，且尚無(wú)臨床Ⅲ期試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，遠(yuǎn)期療效無(wú)法得到確定。此外，PIPAC與HIPEC比較，缺乏高溫作用。相關(guān)文獻(xiàn)表明：腫瘤細(xì)胞具有比較敏感的臨界溫度，臨界溫度下正常組織細(xì)胞的耐受性較好，而癌細(xì)胞耐受性較差，且高溫可與化療藥物起到協(xié)同作用，促進(jìn)化療藥物與癌細(xì)胞的結(jié)合，促進(jìn)藥物對(duì)于腹膜的滲透作用［61-62］。為解決這一缺點(diǎn)，Jungdo等［59］提出H-PAC，并在豬實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證其安全性。Peng等［63］也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面上驗(yàn)證了H-PAC方法的有效性與安全性。目前對(duì)于H-PAC的研究還處于初步階段，僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，期待更多的動(dòng)物研究對(duì)其安全性與有效性進(jìn)行評(píng)估與驗(yàn)證并最終能進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。5放療放療目前在晚期胃癌的治療中應(yīng)用較少。已有的研究結(jié)果初步顯示：放療對(duì)晚期胃癌手術(shù)治療或姑息化療中可起一定輔助作用［64-72］。對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，放療聯(lián)合化療能較好地改善患者的不適癥狀，而對(duì)于行姑息手術(shù)的患者，術(shù)前放療可對(duì)腫瘤起一定降期作用；術(shù)中放療可殺滅部分手術(shù)切除殘留的癌細(xì)胞或組織，同時(shí)由于能直接照射癌組織表面，可加大放射劑量，但需注意對(duì)鄰近器官如十二指腸、空腸與胰腺的影響；術(shù)后放療可一定程度降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率或轉(zhuǎn)移率［73-75］。6生物治療目前胃癌生物治療中，取得較大進(jìn)展的主要有靶向治療和免疫治療，其他基因治療、細(xì)胞因子治療和過(guò)繼治療等仍未取得較大進(jìn)展［76］。6.1

靶向治療2010年一項(xiàng)具有里程碑意義的前瞻性多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ToGA試驗(yàn))納入3803例晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者，其中594例HER-2陽(yáng)性患者被隨機(jī)分為曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療組(298例)和單獨(dú)化療組(296例)，化療方案為卡培他濱+順鉑或氟尿嘧啶+順鉑。其研究結(jié)果顯示：曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療組與單獨(dú)化療組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為6.7個(gè)月和5.5個(gè)月，中位生存時(shí)間分別為13.8個(gè)月和11.1個(gè)月，兩組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［77］。ToGA研究奠定了曲妥珠單克隆抗體在HER2陽(yáng)性胃癌一線治療的基礎(chǔ)地位。基于該試驗(yàn)，曲妥珠單克隆抗體隨后被應(yīng)用于臨床治療。2014年2項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)REGARD試驗(yàn)和RAINBOW試驗(yàn)的研究結(jié)果均證明雷莫蘆單克隆抗體用于晚期胃癌二線化療的有效性［78-79］。基于這2項(xiàng)高級(jí)別國(guó)際臨床試驗(yàn)結(jié)果，2015版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦雷莫蘆單克隆抗體作為晚期胃癌二線化療藥物。而HER-2抗體偶聯(lián)藥物(ADC)DS-8201，在治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性胃癌和食管胃結(jié)合部腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)DESTINY-Gastric-1中，均達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵性次要終點(diǎn)。與化療(紫杉醇或伊立替康)比較，DS-8201改善了三線及以上治療晚期HER2陽(yáng)性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者總體緩解率，還延長(zhǎng)患者總體生存時(shí)間［80］。該研究為HER2陽(yáng)性的胃癌患者帶來(lái)后備解決耐藥的可靠方案。6.2

免疫治療2015年一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床研究KEYNOTE-012中，程序性死亡-配體1(programmedcelldeath-Ligand1，PD-L1)陽(yáng)性的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者接受抗PD-1單克隆抗體藥物帕博利珠單克隆抗體治療，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)事件。其研究結(jié)果顯示：在39例PD-L1陽(yáng)性患者中，使用帕博利珠單克隆抗體后，腫瘤的客觀緩解率為22%，半年疾病無(wú)進(jìn)展生存率和總體生存率分別為24%和69%，3級(jí)或4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為13%，未發(fā)生治療相關(guān)死亡［81］。基于該Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)uchs等［82］開(kāi)展Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-059，納入259例接受過(guò)二線或三線治療的晚期胃癌患者。該試驗(yàn)結(jié)果與Ⅰ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-012的結(jié)果相符，帕博利珠單克隆抗體對(duì)于PD-L1陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者具有較好的生物學(xué)效應(yīng)，且不良反應(yīng)較低，支持了下一步Ⅲ期臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。而2017年發(fā)布結(jié)果的多中心隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)ATTRACTION-2研究結(jié)果顯示：納武利尤單克隆抗體對(duì)亞洲地區(qū)曾接受過(guò)≥2種化療方案的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者具有較好的有效性與安全性。與安慰劑組比較，接受納武利尤單克隆抗體治療組的總體生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，患者1年以上生存率分別為26%和11%(HR=0.63，P<0.0001)［83］。此陽(yáng)性研究結(jié)果為胃癌免疫治療點(diǎn)燃了希望。然而，2018年KEYNOTE-061Ⅲ期