免疫治療的研究及應用課件第五講免疫治療在其他疾病臨床治療中的研究及應用進展

免疫治療的研究及應用程宏第五講免疫治療在其他疾病臨床治療中的研究及應用進展一、免疫治療在自身免疫性疾病治療中的進展自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應而導致自身組織損害所引起的疾病。許多疾病相繼被列為自身免疫性疾病，值得提出的是，自身抗體的存在與自身免疫性疾病并非兩個等同的概念，自身抗體可存在于無自身免疫性疾病的正常人特別是老年人，如抗甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺上皮細胞抗體、胃壁細胞抗體、細胞核DNA抗體等。有時，受損或抗原性發(fā)生變化的組織可激發(fā)自身抗體的產(chǎn)生，如心肌缺血時，壞死的心肌可導致抗心肌自身抗體形成，

但此抗體并無致病作用，是一種繼發(fā)性免疫反應。自身免疫性疾病的病因1.自身抗原的出現(xiàn)隱蔽抗原的釋放。自身抗原發(fā)生改變。2.免疫調節(jié)異常多克隆刺激劑的旁路活化。Th1和Th2細胞功能失衡。3.交叉抗原柯薩奇病毒→糖尿病。鏈球菌感染→急性腎小球腎炎，風濕性心臟病。4.遺傳因素。自身免疫性疾病的常見類型自身免疫性疾病可分為二大類（一）器官特異性自身免疫病慢性淋巴性甲狀腺炎、甲亢、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、慢性潰瘍性結腸炎、惡性貧血伴慢性萎縮性胃炎、肺出血腎炎綜合征、尋常天皰瘡、類天皰瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬變、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、急性特發(fā)性多神經(jīng)炎等（二）系統(tǒng)性自身免疫病系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性血管炎、口眼干燥綜合征、結節(jié)性多動脈炎、Wegener肉芽腫病等Tolerance

mechanismsin

T

cellsandB

cellsRestoring

the

balance:

immunotherapeutic

combinations

for

autoimmune

disease.

DisModel

Mech.

2014

May;

7(5):

503–513.自身免疫性疾病的常見類型對自身免疫性疾病來說，免疫耐受途徑是免疫干預的靶點?；謴推胶馐顷P鍵點，增強不足的調節(jié)機制和減少不適當?shù)募せ顧C制。目前美國已批準的生物制劑Examples

of

combination

therapy

for

autoimmunity舉例：重癥肌無力的免疫治療重癥肌無力(Myasthenia

gravis,

MG)是抗體介導的、細胞免疫依賴、補體參與的神經(jīng)肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿傳遞功能障礙的自身免疫性疾病，

盡管關于MG的分子免疫學研究己取得不少進展，然而，特異性治療目前仍非常具有挑戰(zhàn)性。MG目前的治療藥物是非抗原特異性免疫抑制或免疫調節(jié)。目前，一些MG患者對目前可用的治療反應較差或者在長期應用類固醇制劑和免疫抑制劑中副作用嚴重，這就需要研制出不良反應少但更有效的制劑，因此，針對MG發(fā)病機制的靶向治療值得關注。重癥肌無力的免疫治療方案①傳統(tǒng)非特異性免疫治療皮質類固醇激素：在MG的治療上取得巨大進展，成功降低了死亡率，雖然有很嚴重副作用，但皮質類固醇激素仍然作為不可或缺的一線用藥發(fā)揮重要作用。高劑量可達到100mg/天，MG患者病情可得到迅速緩解。免疫抑制劑：應用免疫抑制劑目的為降低類固醇激素用量的情況下控制病情、減少復發(fā)。常用的藥物有硫唑嘌呤、霉酚酸酯和環(huán)孢素。甲氨蝶吟的臨床應用也逐漸被接受，此外對于控制病情較困難者，還可選擇性應用他克莫司。②免疫調節(jié)性非特異性治療包括免疫球蛋白和血漿置換。當患者病情出現(xiàn)急性惡化或重癥肌無力危象時，血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白是最好的選擇。但是這兩種治療僅能在短期內達到較好療效。舉例：JAK2/STAT3通路阻斷劑AG490對EAMG大鼠的免疫治療作用AG490能夠抑制細胞因子IL-6、IL-21的分泌，進一步影響抗

體分泌和淋巴細胞增值，有望成為治療抗體介導的自身免疫性疾病重癥肌無力的靶向治療新藥物。舉例：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的免疫治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupus

erythematosus,

SLE)是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結締組織病，早期、輕型和不典型的病例日漸增多。有些重癥患者（除患者有彌漫性增生性腎小球腎炎者外），有時亦可自行緩解。有些患者呈“一過性”發(fā)作，經(jīng)過數(shù)月的短暫病程后疾病可完全消失。治療：免疫抑制劑①環(huán)磷酰胺(CTX)對腎炎、肺出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和自身免疫性溶血性貧血有效。不良反應有消化道不適、骨髓抑制、肝臟損害、出血性膀胱炎、脫發(fā)、閉經(jīng)和生育能力降低等。②硫唑嘌呤口服，對自身免疫性肝炎、腎炎、皮膚病變和關節(jié)炎有幫助。不良反應有消化道不適、骨髓抑制、肝臟損害及過敏反應等。③甲氨蝶呤(MTX)靜點或口服，對關節(jié)炎、漿膜炎和發(fā)熱有效，腎損害者需減量，偶有增強光過敏的不良反應。④環(huán)孢素A(CSA)口服，目前主要用于對其他藥物治療無效的SLE患者。⑤長春新堿靜點，對血小板減少有效。舉例：類風濕關節(jié)炎的免疫治療類風濕關節(jié)炎(rheumatoid

arthritis,RA)是一種病因未明的慢性、以炎性滑膜炎為主的系統(tǒng)性疾病。其特征是手、足小關節(jié)的多關節(jié)、對稱性、侵襲性關節(jié)炎癥，經(jīng)常伴有關節(jié)外器官受累及血清類風濕因子陽性，可以導致關節(jié)畸形及功能喪失。RA的相關信息RA發(fā)病機制舉例：類風濕關節(jié)炎的免疫治療治療：生物制劑①Infliximab（英夫利昔單抗）也稱TNF-α嵌合性單克隆抗體，臨床試驗已證明對甲氨蝶呤等治療無效的類風濕關節(jié)炎患者用Infliximab可取得滿意療效。近年來強調早期應用的效果更好。用法靜點，3mg/kg，分別于0,

2,

6周注射一次，以后每8周靜注一次，通常使用3～

6次為1個療程。需與MTX聯(lián)合應用，抑制抗抗體的產(chǎn)生。②Etanercept（依那西普）或人重組TNF受體p75和IgGFc段的融合蛋白，Etanercept

及人重組TNF受體p75和IgGFc段的融合蛋白治療類風濕關節(jié)炎和AS療效肯定，耐受性好。目前國內有恩利及益塞普兩種商品劑型。類風濕關節(jié)炎的免疫治療治療：③adalimumab（阿達木單抗）是針對TNF-的全人源化的單克隆抗體，推薦的治療劑量為40mg，每2周1次，皮下注射。④Tocilizumab（妥珠單抗），IL-6受體拮抗劑，主要用于中重度RA，對TNF-α拮抗劑反應欠佳的患者可能有效。推薦的用法是4～10mg/kg，靜脈輸注，

每4周給藥1次。⑤抗CD20單抗Rituximab（利妥昔單抗）治療類風濕關節(jié)炎取得了較滿意的療效。Rituximab也可與環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。類風濕關節(jié)炎治療常用生物制劑舉例：成人重癥自身免疫性腦炎的治療自身免疫性腦炎患者可呈急性或亞急性起病，以快速進展的精神行為異常、認知障礙、癲癇發(fā)作為突出表現(xiàn)，重癥患者比例較高，常出現(xiàn)難治性癲癇，嚴重精神癥狀，意識障礙，易并發(fā)呼吸衰竭需要氣道保護甚至氣管插管。治療方案：所有患者均給予免疫治療，記錄每位患者的治療起始時間、具體方案及療效。一線方案包括激素、靜脈注射丙種球蛋白(0.4g/(kg·d)

，共5d)、血漿置換。二線方案為免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤+地塞米松鞘內注射。成人重癥自身免疫性腦炎的臨床特點及治療.

貴州醫(yī)科大學學報.

2017,42(12):

1418-1422.舉例：吉蘭－巴雷綜合征的免疫治療進展吉蘭-巴雷綜合征(GBS)是一種自身免疫介導的周圍神經(jīng)病，以急性遲緩性癱瘓和腦脊液蛋白-細胞分離為特征，因其可導致呼吸麻痹而成為神經(jīng)科常見的急危重癥之一。治療方案：(1)血漿置換(PE)，美國血漿置換協(xié)會2010年制定的PE指南中，明確指出PE為GBS患者的一線治療方案。PE的血漿量和最佳次數(shù)尚未定論，推薦劑量是以2周為1個療程，一個療程5次，總血漿置換量是250mL/kg。研究表明可以步行的輕癥患者置換1.5倍的血漿容量即2次PE即可得到較好效果，可顯著降低血漿中的免疫球蛋白包括抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體水平，但重癥者至少需要4次才能有效。吉蘭－巴雷綜合征的免疫治療進展.

中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志.

2017,

24(3):

210-213.(2)靜脈用免疫球蛋白，效果較好，值得推廣(3)糖皮質激素，已不再使用補體抑制劑，效果還待進一步評估免疫細胞治療，現(xiàn)有的研究結果提示樹突狀細胞在GBS的臨床治療中具有廣闊的應用前景。其他，如促紅細胞生成素具有神經(jīng)保護和促進神經(jīng)修復的作用；法舒地爾是一種Rho酶抑制劑，有研究證實法舒地爾治療實驗性自身免疫性神經(jīng)炎的模型有效。二、免疫治療在治療銀屑病治療中的進展銀屑病(psoriasis)俗稱牛皮癬，是一種慢性炎癥性皮膚病，病程較長，有易復發(fā)傾向，有的病例幾乎終生不愈。該病發(fā)病以青壯年為主，對患者的身體健康和精神狀況影響較大。臨床表現(xiàn)以紅斑，鱗屑為主，全身均可發(fā)病，以頭皮，四肢伸側較為常見，多在冬季加重。免疫療法和生物制劑療法：環(huán)孢素A，他克莫司，霉芬酸酯等免疫抑制劑目前應用于嚴重型銀屑病有較好療效。一些新型生物制劑，如細胞因子阻斷劑依那西普（益賽普）應用是銀屑病治療的新進展，但其價格昂貴，存在不良反應，臨床應用需進一步觀察。銀屑病的免疫治療方案目前為止，可將治療銀屑病的生物制劑分為四大類：一是在早期研究中，

主要用來重建免疫的一類藥物，如他克莫司(tacrolimus)、利珠單抗；二是系統(tǒng)免疫抑制劑，如環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、延胡索酸；三是目前少數(shù)幾個國家認同的生物制劑，如阿法賽特(Alefacept，一種人源化的抗激活T細胞亞群的單抗)、依法利珠(Efalizumab,一種人源化的抗CD11a單抗)、英夫利昔單抗(Infliximab,一種抗TNF-α單抗)等；四是目前還在研究中的新型生物制劑。免疫抑制劑和生物制劑聯(lián)合使用的臨床效果依那西普(etanercept)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應用依那西普是TNF-α

受體可溶性融合蛋白，由人類TNF

受體P75

的細胞外部分與IgG1的Fc

段連接產(chǎn)生，能與可溶性的TNF-α

和TNF-β結合，并使之喪失生物活性。英夫利昔(infliximab)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應用英夫利西單抗是人鼠嵌合的單克隆抗體。由鼠源性IgG

的Fab

段與人源性IgG

的Fc

段嵌合而成，可與TNF-α

以1:2的比例結合，使其喪失生物學活性。3.阿達木(adalimumab)聯(lián)合免疫抑制劑的臨床應用阿達木單抗是TNF-α

的全人源化IgG1單克隆抗體，其半衰期為12~14天，一般第1周起始劑量80mg皮下注射，第2

周40mg，以后每2

周1次40mg，療效不明顯時可以每周1次40mg皮下注射。三、免疫治療在傳染病治療中的進展傳染病(Infectious

Diseases)是由各種病原體引起的能在人與人、動物與動物或人與動物之間相互傳播的一類疾病。病原體中大部分是微生物，小部分為寄生蟲，寄生蟲引起者又稱寄生蟲病。有些傳染病，防疫部門必須及時掌握其發(fā)病情況，及時采取對策，因此發(fā)現(xiàn)后應按規(guī)定時間及時向當?shù)胤酪卟块T報告，稱為法定傳染病。中國目前的法定傳染病有甲、乙、丙3

類，共39種。傳染病的特點是有病原體，傳染性和流行性，感染后常有免疫性。免疫療法：采用免疫調節(jié)劑，用于臨床的有左旋咪唑，胎盤肽，白細胞介素-α等。舉例：左旋咪唑治療傳染病左旋咪唑可制成涂布劑，作為外用免疫增強藥，達到預防傳染病的目的。該產(chǎn)品的作用：1.增加機體胸腺的重量；2.提高激活機體網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)功能；3.增強機體細胞的免疫功能；4.增強機體體液免疫功能；5.增強機體抗感染力，清除外來抗原的侵入并具有開發(fā)利用內能性免疫調節(jié)物質--誘生干擾素的效能。此產(chǎn)品用于治療乙型肝炎、惡性腫瘤、反復上呼吸道感染、支氣管哮喘、節(jié)段性結腸炎、各種慢性炎癥以及類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種免疫功能低下的疾病。舉例：左旋咪唑對慢性乙肝的療效觀察維肝福泰片、鹽酸左旋咪唑搽劑聯(lián)合用藥對慢性乙型病毒性肝炎肝功能和HBV

療效觀察.

天津醫(yī)藥.

2018,30(1)41-44.維肝福泰片、鹽酸左旋咪唑搽劑聯(lián)合用藥對慢性乙型病毒性肝炎肝功能和HBV

療效觀察.

天津醫(yī)藥.

2018,30(1)41-44.舉例：侵襲性真菌病的免疫治療侵襲性真菌病(IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎性反應及組織損傷的疾病。真菌侵入人體后是否致病很大程度上取決于機體的免疫防御能力，所以免疫功能不全及處于免疫抑制狀態(tài)的患者易發(fā)生IFD。1.真菌免疫治療：真菌病原體方面的免疫治療有單克隆抗體、合成的抗菌肽、信號轉導抑制劑、生物制劑，其治療機制為調節(jié)和（或）參與補體系統(tǒng)、阻止真菌病原體黏附到宿主細胞上、抑制真菌的繁殖或直接殺死真菌病原體，這些治療機制不依賴于宿主免疫，有較好的效果。侵襲性真菌病的免疫治療.

現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.

2016,

32(3)400-404.2.細胞治療：細胞免疫在抗真菌免疫中扮演著至關重要的角色，比如粒細胞、樹突狀細胞、NK

細胞、LAK

細胞、CD4+或CD8+T

細胞介導的細胞免疫。3.細胞因子治療：一系列臨床試驗已經(jīng)證實了這種免疫治療的有效性，例如巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）-沙格司亭可以作為氟康唑難治性念珠菌口腔炎的輔助治療。目前研究的細胞因子主要有IL-12、IL-17、IFN-γ、G-CSF

和GM-CSF

等。侵襲性真菌病的免疫治療.

現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.

2016,

32(3)400-404.4.單克隆抗體：依芬古單抗(Mycograb)是一種抗-熱休克蛋白90(HSP90)的單克隆抗體，它能抑制熱帶假絲酵母菌生長；研究表明，Mycograb和卡泊芬凈合用能提高念珠菌對藥物的敏感性；Mycograb聯(lián)合兩性霉素B

能有效抑制白色念珠菌、克柔氏念珠菌和光滑念珠菌。5.真菌疫苗：目前處于研究階段。6.抗菌肽(AMPS)：分泌抗菌肽是機體固有免疫反應的一部分?？咕木哂屑毎拘?，它能滲透性損傷病原體的細胞膜、干擾病原體的代謝活動、破壞病原體的細胞質和核蛋白。侵襲性真菌病的免疫治療.

現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生.

2016,

32(3)400-404.四、免疫治療在重癥急性胰腺炎治療中的進展重癥急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)占急性胰腺炎的10%～

20%，病情兇險、并發(fā)癥多、病情進展迅速、病死率高。常規(guī)治療并沒有從根本上改變SAP

的預后。隨著對SAP

發(fā)病機制認識逐漸加深，大量臨床研究表明，SAP

病人胰腺細胞內的活動及胰腺外臟器表現(xiàn)均與機體的免疫功能密切相關。SAP

病人存在明顯的免疫功能損害，其與疾病的發(fā)展和轉歸相互影響、相互作用。SAP

病情惡化與免疫功能失調有關，其病理生理過程中免疫功能的重要性日益受到關注。因此，免疫干預正逐漸成為SAP

綜合治療的重要組成部分。SAP免疫治療的機制1.抑制炎癥：有研究認為SAP

時細胞免疫激活與其發(fā)病機制相關；且是其嚴重程度的決定因素。胰腺炎的抗炎療法中白細胞介素、干擾素、地塞米松均可以有效減輕炎性反應。2.增強免疫力：SAP會引起CD4+和CD8+淋巴細胞明顯減少，最終導致SAP

病人后期的細胞免疫功能明顯減退。3.抑制細胞凋亡：細胞凋亡是SAP

的一個重要病理特征，可在多臟器中出現(xiàn)（除胰腺外，可見于肝臟、小腸、腎臟、肺、心臟、胸腺），直接關系著病情的進展和變化。凋亡細胞數(shù)量與病死率明顯相關，抑制凋亡是改善預后的重要治療策略。SAP免疫治療的應用1.免疫抑制劑：用于治療SAP的常用免疫抑制劑有糖皮質激素、5-氟脲嘧啶、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤等，且取得了公認的療效。2.免疫調節(jié)劑：目前用于治療SAP的免疫調節(jié)劑主要為胸腺肽α1(thymosin

alpha

1,

Tα1)，其主要用于免疫抑制階段提高機體免疫力、防止感染，從而降低病死率。Tα1（如日達仙）是胸腺中具有激素樣功能的提取物，在臨床上應用已日益廣泛，具有抗衰老、抗腫瘤、抗感染、輔助治療自身免疫疾病、艾滋病以及調節(jié)神經(jīng)內分泌系統(tǒng)等作用。Tα1也有良好的抗炎作用。四軍大博士學位論文：楊斌.

T、B淋巴細胞對SAP的作用及免疫治療有研究證實了淋巴細胞是重要的參與急性胰腺炎促炎抗炎平衡紊亂，T

細胞的主要作用是促進炎癥反應。B淋巴細胞在急性胰腺炎炎癥反應中有抑制作用，其機制可能是B淋巴細胞的亞型Bregs抑制過強的炎癥反應。使用臍帶間充質干細胞免疫治療可明顯降低SAP的損傷程度并且治療效果具有時間依賴性和劑量依賴性。舉例：T、B淋巴細胞對SAP的作用及免疫治療免疫抑制對機體免疫狀態(tài)的影響對感染、炎癥、免疫抑制的影響不同B

細胞亞型的免疫抑制作用Bregs對T細胞的抑制作用間充質干細胞與免疫細胞的相互關系間充質干細胞治療胰腺炎的機制臍帶間充質干細胞治療重癥急性胰腺炎五、免疫治療的規(guī)范化及相關風險因素腫瘤免疫細胞治療已被國內外專家公認為未來腫瘤治療領域最具前景的治療方法之一，2013年被國際權威雜志《科學》評選為年度最重要的科學突破，且位列榜首。美國FDA

在2010

年和2015

年分別批準DC

細胞和CAR-T

細胞等免疫細胞在腫瘤治療領域的臨床應用。日本厚生省2006年已批準由患者承擔治療費用的腫瘤免疫細胞治療。我國臺灣地區(qū)相關部門也批準了免疫細胞在腫瘤治療中的臨床應用。美歐日韓等科技發(fā)達國家已建立了適合各自國情的細胞免疫治療監(jiān)管體制，美國允許擴充性臨床試驗收取一定成本費。這些措施不僅促進了腫瘤免疫治療領域的快速發(fā)展，也使廣大腫瘤患者獲益。夏建川.

盡快引導細胞免疫治療走上規(guī)范化軌道.

健康報.

2016,

6月13日.在我國，以陸道培院士、曾益新院士、吳祖澤院士、郝希山院士、曹雪濤院士、付小兵院士等醫(yī)學科學家為代表的腫瘤免疫治療工作者，經(jīng)過幾十年的勵精圖治，已在腫瘤免疫治療的國際前沿占據(jù)一席之地。免疫治療技術不斷更新?lián)Q代，也確實在不同類型的腫瘤患者中顯示出良好效果，當務之急是建立符合我國國情的免疫治療臨床研究和應用規(guī)范體系，嚴格掌握免疫細胞治療適應癥和適用范圍，引導免疫細胞治療走向規(guī)范化。強烈反對目前國內一些醫(yī)療單位出現(xiàn)的細胞免疫治療亂象，一些公司受利益驅使，夸大腫瘤體細胞免疫治療的療效，令一些患者錯誤地將其視為腫瘤治療的萬能手段。對腫瘤細胞免疫治療的規(guī)范化管理思考1.對醫(yī)療單位的要求。醫(yī)院應為三級甲等醫(yī)院，應具有開展腫瘤綜合治療的條件，具有與腫瘤細胞免疫治療相關的科室，具備開展腫瘤細胞免疫治療技術相關的場地、設備和設施，其中核心是應具有省級以上藥監(jiān)部門和疾控中心認證的GMP制備室，還應設置相關配套設施。2.對醫(yī)務人員的要求。應建立完善的組織管理機構，并有組織機構圖標和崗位職責，所有人員應明確各自的工作范圍和職責，熟悉與其職責相關的要求，具有履行本崗位職責的專業(yè)技術和管理能力。對腫瘤細胞免疫治療臨床及科研規(guī)范化管理的思考.

人民軍醫(yī).

2012,

55(8):

774-775.對腫瘤細胞免疫治療的規(guī)范化管理思考3.細胞的制備、質控及質檢。應制定細胞采集、制備、檢定、保存及臨床應用全過程的標準操作程序(SOP)，以及完整的質量管理記錄，建立技術管理體系、運行管理體系和全程