艾素腫瘤化療藥課件

Docetaxel注射用多西他賽艾素江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司艾素腫瘤化療藥艾素，新一代半合成紫杉類衍生物

本品英文名：Docetaxel

主要成分：多西他賽（多西紫杉醇）

藥理毒理：

體外實(shí)驗(yàn)表明，艾素抗腫瘤譜廣，對(duì)各類人移植性腫瘤所造成的晚期小鼠腫瘤模型均有抗腫瘤活性

在克隆形成試驗(yàn)中，艾素對(duì)新切除的腫瘤細(xì)胞也有細(xì)胞毒作用

艾素在細(xì)胞內(nèi)濃度高且潴留時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)過度表達(dá)

P-糖蛋白（多藥耐藥基因編碼）的許多腫瘤細(xì)胞株具有活性艾素腫瘤化療藥艾素屬微管解聚抑制劑微管參與細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡棰體的形成，并在維持細(xì)胞形態(tài)、動(dòng)力、傳遞信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)确矫姘l(fā)揮重要作用艾素通過破壞微管和微管蛋白二聚體之間的動(dòng)態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促使微管蛋白聚合成微管，同時(shí)抑制微管的解聚，從而抑制了細(xì)胞的有絲分裂和增殖。作用機(jī)制艾素腫瘤化療藥作用特點(diǎn)（一）艾素腫瘤化療藥

多西紫杉醇用于乳腺癌輔助治療,無論腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或陰性患者,均可獲益：

對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性的術(shù)后MBC患者，多西他賽聯(lián)合阿霉素/環(huán)磷酰胺（TAC）相比FAC方案，患者的無病生存率提高了28%，（P＝0.001），死亡危險(xiǎn)度降低30%（P=0.008）。并且這一優(yōu)勢(shì)不受患者受體狀態(tài)、HER－2狀態(tài)的影響。(BCIRG001)

對(duì)于腋窩淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，多西他賽聯(lián)合多柔比星/環(huán)磷酰胺（TAC）相比FAC方案，5年DFS明顯優(yōu)于對(duì)照組（91%對(duì)86%，P=0.0202）這一研究證實(shí)，在今后臨床實(shí)踐中，不再單以腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性與否來決定是否給予紫杉類藥物治療（GEICAM9805）作用特點(diǎn)（二）艾素腫瘤化療藥

多西紫杉醇用于乳腺癌輔助治療,無論腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性或陰性患者,均可獲益：

對(duì)于三陰性乳腺癌患者,08年ASCO＃604

顯示，接受T/C新輔助化療患者,臨床完全緩解（CR）達(dá)到43.1%，50%達(dá)到部分緩解（PR）。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于靶向治療后腫瘤進(jìn)展且預(yù)后極差的三陰性乳腺癌患者，多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑的治療方案，更具廣闊的使用前景。作用特點(diǎn)（二）艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-----

晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌:

對(duì)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，DA方案與標(biāo)準(zhǔn)AC方案相比，在RR(64.9%:50.3%)中位TTP(37.3周:31.9周），1年的PFS（29%:19%)上均有顯著優(yōu)勢(shì)（TAX306）

對(duì)于晚期MBC，多西他賽是最有活性的單藥（60-70%）作用特點(diǎn)（三）艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-----

晚期NSCLC:

多西他賽聯(lián)合鉑類是晚期NSCLC治療的一線新標(biāo)準(zhǔn)方案，優(yōu)于傳統(tǒng)的NC方案(TAX326)

與BSC治療、長(zhǎng)春瑞濱或IFO相比，多西他賽可延長(zhǎng)鉑類藥物治療失敗的NSCLC患者生存期。(TAX317、

TAX320)

多西他賽可作為IB-IIIA期的NSCLC術(shù)后輔助治療的選擇

2004年ASCO：CALGB9633:TCb-IB期，4年OS提高12%；

JBR-10:NC-IB、II期，5年OS提高15%。作用特點(diǎn)（三）艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-----

晚期胃癌:作用特點(diǎn)（三）

以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的DCF（D+順鉑+5-FU）方案較傳統(tǒng)的CF（順鉑+5-FU）方案在晚期胃癌中獲得了明顯更佳的緩解率（38.7%:23.2%)和TTP(5.2月：3.7月）。

1年生存率達(dá)到44％的突破性結(jié)果，中位生存時(shí)間也較對(duì)照組提高了20%。是胃癌治療近20年來的最重要進(jìn)展。AjaniJA,CutsemEV,etal.ProcAmSocClinOncol,2003,22;999a艾素腫瘤化療藥

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益------

卵巢癌:作用特點(diǎn)（三）

多西他賽聯(lián)合卡鉑方案，對(duì)于卵巢癌初治者有效率可達(dá)79%，，中位TTP為10個(gè)月；在敏感性復(fù)發(fā)的二線治療時(shí)有效率可達(dá)75%，中位TTP為9.4個(gè)月，無III度外周神經(jīng)毒性發(fā)生。

對(duì)于鉑類耐藥和抗拒性卵巢癌患者中，單藥多西他賽有效率仍可達(dá)35%以上。ProcAmSocClinOncol,2002,21JNatlCancerInst,1995,87艾素腫瘤化療藥作用特點(diǎn)（三）對(duì)于非激素依賴性的前列腺癌，如何提高病人的生存期一直是人們關(guān)注的問題。SWOG99-16研究證實(shí)：以多西紫杉醇為基礎(chǔ)的治療方案（DE），MST可達(dá)18個(gè)月，TTP較MP方案提高了50%（6個(gè)月：3個(gè)月），生存率增加了23%。2004年5月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為一線治療激素抵抗型前列腺癌。ProcAmSocClinOncol,2004,23-2

以多西他賽為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，顯示出較傳統(tǒng)方案更好的臨床效益-------

前列腺癌:艾素腫瘤化療藥

與大多數(shù)細(xì)胞毒藥物之間無交叉耐藥

對(duì)曾用過紫杉醇、鉑類治療失敗的大多數(shù)實(shí)體瘤，多西他賽仍然有效。

在蒽環(huán)類治療失敗或耐藥的MBC患者中，多西他賽可提供更高的總生存、緩解率，更長(zhǎng)的TTP。作用特點(diǎn)（四）艾素腫瘤化療藥

與大多數(shù)藥物具有相加或協(xié)同細(xì)胞毒作用鉑類蒽環(huán)類氟脲嘧啶類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑靶向藥物……

多西他賽聯(lián)合阿霉素可作為一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的紫杉類聯(lián)合化療方案

多西他賽與鉑類聯(lián)合，是一線治療晚期NSCLC和胃癌的理想方案

多西他賽與卡培他濱聯(lián)合，可作為二線治療晚期MBC的首選作用特點(diǎn)（五）艾素腫瘤化療藥

更可預(yù)見和易于處理的安全特征

幾乎無腎毒性、耳毒性、極少因心臟毒性而引起相關(guān)性死亡。

當(dāng)劑量達(dá)到70mg/m2以上時(shí)，3/4度不良反應(yīng)是常見的血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為3/4度粒細(xì)胞減少（大約

60-70%）和粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，但很少伴感染和引起意外敗血癥死亡。

3/4度的嚴(yán)重非血液學(xué)毒性通常均小于10%。

當(dāng)使用每周方案，劑量為≤35mg/㎡時(shí)，所有毒性

反應(yīng)常表現(xiàn)為輕中度。作用特點(diǎn)（六）艾素腫瘤化療藥劑量密度增加，更易于與其他化療藥配伍,作用于具有不同增殖動(dòng)力學(xué)的腫瘤細(xì)胞.與藥物的頻繁接觸可使腫瘤細(xì)胞有更多的被殺傷機(jī)會(huì),并可減少抗藥細(xì)胞克隆的出現(xiàn)和再生長(zhǎng),從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生較大程度的抑制。與每3周給藥方案相比，每周1次小劑量多西紫杉醇,可明顯減輕該藥的骨髓抑制作用，減少其他支持治療,安全性提高，同時(shí)增加了治療的總劑量強(qiáng)度。艾素--每周方案更合理

--更高的安全性，更好的耐受性國(guó)內(nèi)外研究表明，多西他賽每周給藥顯示了

積極的抗腫瘤活性，病人耐受良好艾素腫瘤化療藥艾素--按每周方案治療

--更高的安全性，更好的耐受性由儲(chǔ)大同教授牽頭組織的多西他賽每周方案聯(lián)合順鉑一線治療IIIB/IV期NSCLC的I期研究顯示：多西紫杉醇劑量達(dá)到每周40mg/m2時(shí)，才接近MTD隨后的II期研究階段性報(bào)告顯示：多西紫杉醇每周35mg/㎡聯(lián)合順鉑75mg/㎡一線治療晚期NSCLC：

總緩解率（ORR）為33.3%患者耐受性較好，急性毒性和外周神經(jīng)病變少見艾素腫瘤化療藥艾素--按每周方案治療

--更高的安全性，更好的耐受性安全性評(píng)估3/4度毒性：無1/2度血液學(xué)毒性：81.3%（如短暫G-CSF支持，通常為

1度血液學(xué)毒性）1/2度非血液學(xué)毒性：16.7%（其中虛弱：11.1%,骨痛/肌痛：

11.1%,發(fā)熱/呃逆/厭食：各為6.3%）

艾素（多西他賽）--每周35㎎/㎡，連用3周(d1,d8,d15)休1周,為一周期。根據(jù)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院I期臨床艾素腫瘤化療藥以劑量75mg/m2，靜注1小時(shí)，每3周1次為一個(gè)周期，3個(gè)周期為一個(gè)療程（病人平均體表面積1.6m2計(jì)算）

艾素--優(yōu)越的價(jià)效比，為多數(shù)腫瘤患者提供了新的治療希望，更為經(jīng)濟(jì)的治療選擇作用特點(diǎn)（七）艾素腫瘤化療藥5%10%15%20%25%30%有效率ITT有效率初治患者有效率24.5327.2722.0524.3226.928.0艾素組泰索帝組SFDA批準(zhǔn)的二期臨床試驗(yàn)證明:對(duì)于初治的NSCLC,艾素組與泰索帝組的臨床療效，無顯著性差異

(P=0.7840)艾素腫瘤化療藥

在非血液學(xué)毒性方面，兩聯(lián)合用藥組無顯著性差異，主要表現(xiàn)為脫發(fā)、疲勞、過敏、外周水腫等副作用，臨床可預(yù)期且易于處理

二期臨床試驗(yàn)中:比較泰索帝組，艾素組在安全性方面更具優(yōu)勢(shì)

本研究可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)115例，艾素聯(lián)合治療組顯示出極佳的安全性在血液學(xué)毒性方面，艾素聯(lián)合組的WBC、ANC的不良反應(yīng)發(fā)生率均為75.68%，顯著低于泰索帝聯(lián)合組：

97.30%94.59%,兩組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異P=0.0176P=0.0020艾素腫瘤化療藥

為減輕體液潴留，除有禁忌癥外，所有病人在接受艾素治療前一天晚開始預(yù)服地塞米松，每天4mg，Bid,通常持續(xù)3天，共6次。

肝功能有損的病人：對(duì)于血清膽紅素正常值上限和/或ALT（AST）超過正常值上限3.5倍并伴有堿性磷酸酶超過正常值上限6倍的病人，除非有嚴(yán)格的使用指證，否則不應(yīng)使用，也無減量使用建議。

藥物相互作用：體外研究表明艾素與酮康唑之間可能發(fā)生相互作用，因此兩者同用應(yīng)格外小心。

如發(fā)生藥物外滲，用30%硫酸鎂外敷或0.25%普魯卡因局封，如有靜脈炎發(fā)生，可用50%硫酸鎂濕敷，必要時(shí)用抗生素。艾素使用注意事項(xiàng)艾素腫瘤化療藥艾素配置方法

每盒艾素含裝有液體的藥瓶?jī)蓚€(gè)，其中裝有黃色至黃棕色透明的粘稠液體的藥瓶為多西紫杉醇溶液，另一個(gè)為其對(duì)應(yīng)的溶劑。臨用前將多西紫杉醇對(duì)應(yīng)的溶劑全部吸入多西紫杉醇溶液，輕輕振搖混合均勻，然后室溫放置五分鐘，檢查溶液是否均勻澄明。根據(jù)計(jì)算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動(dòng)混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。艾素腫瘤化療藥臨床應(yīng)用

乳腺癌

肺癌

卵巢癌

前列腺癌

頭頸部腫瘤

胃腸道腫瘤

膀胱癌

食管癌……艾素腫瘤化療藥恒瑞