現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題分析

11現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)問題分析北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)和病理生理學(xué)系唐朝樞2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)開展處于“瓶頸〔平臺(tái)〕〞階段建立在解剖學(xué)、生理學(xué)和細(xì)胞學(xué)根底上的現(xiàn)代〔西方〕醫(yī)學(xué)取得過輝煌成就〔如抗生素和免疫接種對于控制傳染性疾病〕醫(yī)學(xué)的進(jìn)步缺乏以對應(yīng)疾病譜發(fā)生的重大變化(老年退行性疾病、腫瘤、‘現(xiàn)代病’、‘富貴病’等肆掠)半個(gè)世紀(jì)以來社會(huì)環(huán)境因素的重大變遷與人類進(jìn)化適應(yīng)選擇的影響高本錢的社會(huì)醫(yī)療負(fù)荷3我國醫(yī)學(xué)面臨嚴(yán)峻形勢

中國城鄉(xiāng)居民健康營養(yǎng)調(diào)查心血管病患病2.3億；年死亡300萬高血壓患病率20.1%---2.0億血脂異常18.8%---1.8億糖尿病9200萬空腹血糖受損---1.48億肥胖---6000萬;超重---2億煙民---3.3億被動(dòng)吸煙---9億社會(huì)老齡化神疾病患者人數(shù)在1億人重性精神病患人數(shù)已超過1600萬

至2030年我國心腦血管病的發(fā)病率(比00年)將增加73％，發(fā)病人數(shù)增加2130萬，死亡數(shù)增加770萬，冠心病的患病率增加3.7倍逐漸富裕起來的中國人吸煙、高血壓、高膽固醇、肥胖、糖尿病等不健康的生活方式和習(xí)慣是主要原因41〕、社會(huì)日趨老齡化——老年性、退行性疾病2〕、非感染疾病速增猛長：腫瘤，高血壓，腦卒中，冠心 病，腫瘤，糖尿病，肥胖及代謝性疾病。3〕、傳染病依然猖獗：肝炎、呼吸道感染、SARS、哮喘、COPD、艾滋病、性病、寄生蟲病有抬頭傾向。

富貴病與貧窮病共存，疑難癥成了多發(fā)病,嚴(yán)重危害人民健康，嚴(yán)重影響國民經(jīng)濟(jì)開展。面臨嚴(yán)峻形勢。豐富的研究資源為生物醫(yī)學(xué)的開展提供有利條件。我國疾病譜的重大變化5惡性腫瘤24.45%我國居民主要疾病的死亡原因腦血管病22.09%呼吸系統(tǒng)和肺血管疾病14.61%心臟病14.99%66人類進(jìn)化長期處在惡劣環(huán)境,‘thriftyphenotype’呈競爭優(yōu)勢,不適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)迅速改變的‘富裕生活’方式,新一輪基因選擇正在緩慢進(jìn)行.‘回歸自然’對某些個(gè)體的‘富貴病’有效,但對群體講,即使是社會(huì)開展的副作用也難以抗拒.科學(xué)家應(yīng)解決現(xiàn)代社會(huì)生活方式下,如何抗御‘富貴病’?的問題.關(guān)注：遺傳學(xué)的新進(jìn)展---表觀遺傳學(xué)。遺傳因素與疾病易感性7〔微觀〕生物學(xué)的迅速開展對臨床醫(yī)學(xué)帶來開展機(jī)遇同時(shí)是嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)—根底和臨床間的距離加大、鴻溝加寬人類基因方案GHP(2002)的完成，新興學(xué)科和交叉學(xué)科的涌現(xiàn)，后基因組時(shí)代例：1.病毒疾患2.遺傳病3.心腦血管疾病和腫瘤根底研究成果與臨床獲益間差距甚遠(yuǎn)20世紀(jì)人類在對腫瘤和心血管疾病的斗爭中屢次獲得理論上的重大突破與勝利；但這些疾病在臨床上作為頭號殺手戰(zhàn)勝了人類。迄今病人直接從分子生物學(xué)獲益不大，而廠家是最大獲益者〔產(chǎn)業(yè)〕?！玻拢颍铮鳎睢?美國總統(tǒng)科學(xué)參謀曾說：“二十世紀(jì)醫(yī)學(xué)最大的發(fā)現(xiàn)就是發(fā)現(xiàn)了人類多么無知〞回憶19世紀(jì)的醫(yī)療:(放血,洗腸,嗅氨)---很幼稚上世紀(jì)中葉：醫(yī)學(xué)進(jìn)步對傳染病的控制改變了疾病譜現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對現(xiàn)代疾病譜的影響能力有限(預(yù)測2030世界腫瘤年死亡1200萬〕22世紀(jì)時(shí)回憶現(xiàn)代醫(yī)療(如腫瘤的器官切除,化療,放療)未必合理解決醫(yī)療與健康社會(huì)問題的根本出路---醫(yī)學(xué)科學(xué)的開展道高一尺，魔高一丈，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不能滿意應(yīng)對現(xiàn)代病-----開展未來醫(yī)學(xué)以攻克現(xiàn)代疾病醫(yī)學(xué)研究：創(chuàng)立明日醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)教育：培養(yǎng)明日醫(yī)生92021AHAHarvard大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長SydneyBurwell教授更悲觀的對學(xué)生說：“在未來十年內(nèi)，你們現(xiàn)在學(xué)習(xí)的知識有一半會(huì)被證明是錯(cuò)誤的，更糟糕的是我們不知道哪一半是錯(cuò)的〞人類基因組方案〔HGP〕10年基因組揭示了生物學(xué)的奧秘嗎？當(dāng)然還沒有發(fā)生，至少目前沒有“基因組學(xué)將真正影響我們的生活—甚至影響我們后代的生活。這將帶著我們進(jìn)入一個(gè)嶄新的分子醫(yī)學(xué)時(shí)代，我們將采用嶄新的方法去預(yù)防、診斷和治療疾病。〞〔克林頓2000.06〕完成了14種哺乳動(dòng)物的序列HapMap方案:推出了引人注目的基因組常見變異的目錄公布了13個(gè)個(gè)人完整的基因組，還有接近200個(gè)未發(fā)表的基因組DNA元件百科全書方案〔ENCODE〕和美國NIH的表觀基因組學(xué)路標(biāo)方案〔RoadmapEpigenomicsProgramm〕繼續(xù)確認(rèn)人類基因組的“組成部件〞10過去十年最大的震撼莫過于：人體健康真的是由人染色體序列決定的嗎？Collins和Venter：“不一定〔notmuch〕〞人類基因組方案還沒有對大多數(shù)人的衛(wèi)生保健產(chǎn)生直接影響生物公司曾樂觀設(shè)想依靠出售人體基因信息獲利的想法迅速枯萎,幾乎沒有任何行動(dòng)價(jià)值問題根源：生物的復(fù)雜性使基因組時(shí)代最大的希望破滅了二十世紀(jì)初，愛因斯坦和馬克斯普朗克用數(shù)學(xué)公式解析宇宙物理學(xué)原理時(shí)，生物學(xué)家還在通過描述如何讓狗根據(jù)指令滴口水而獲得諾貝爾獎(jiǎng)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)：即使是單個(gè)分子?，F(xiàn)在已開始研究p53〔單〕基因網(wǎng)絡(luò)研究人類基因組數(shù)據(jù)洪流系統(tǒng)缺陷---當(dāng)許多控制細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞之間行為的機(jī)制和原那么尚不明了的情況下，在系統(tǒng)層面繪出生物學(xué)相互關(guān)系圖像以揭示系統(tǒng)層面的特性是不切實(shí)際的期望無垠的邊緣--生物學(xué)工作是界定系統(tǒng)，生物學(xué)家將永遠(yuǎn)不可能知道一切基因組革命才剛剛開始111212復(fù)雜疾病基因治療-----仍可望不可及十年興盛，十年冷落，再十年？？平安性，有效性和可操作性目的基因的選擇、多基因轉(zhuǎn)染的相互作用、外源基因與內(nèi)源基因的相互作用、轉(zhuǎn)入基因的調(diào)控等理想載體的缺乏基因干預(yù)在復(fù)雜疾病的遺傳易感與環(huán)境因素的相互作用中多大意義？[病理生理意義]13131414151516162000年973和863立為重點(diǎn)工程;先后在北京、上海、天津、長沙、廣州、昆明成立了近十個(gè)國家和省級研究中心，組建了30多個(gè)研究團(tuán)隊(duì);國家和地方已投入數(shù)〔十〕億元從事干細(xì)胞的根底和臨床前研究;03年制定了“干細(xì)胞研究指導(dǎo)原那么〞;在國內(nèi)外累積發(fā)表了2千余篇論文;今年新成973專項(xiàng)。我國研究的整體水平不高。遠(yuǎn)落后於美、英、日、韓、加等國，位居世界第10位。在論文引用率英國為15.3，我國只有3.0我國臨床干細(xì)胞治療的數(shù)量可稱世界第一。但是極不標(biāo)準(zhǔn)。屢招世界媒體、雜志和學(xué)者的置疑和抨擊和對我國干細(xì)胞的研究曾有過科學(xué)的和中肯的批評。太急躁，急功近利，缺乏艱苦奮斗和團(tuán)結(jié)合作;缺乏集體責(zé)任感〔collectiveResponsibilities〕,臨床試驗(yàn)不標(biāo)準(zhǔn)1717分子醫(yī)學(xué)〔molecularMedicine)---是新興的未來醫(yī)學(xué)嗎？現(xiàn)代醫(yī)學(xué)建立在解剖學(xué)、生理學(xué)和細(xì)胞學(xué)根底上；現(xiàn)代疾病的概念以器官組織的功能和結(jié)構(gòu)為根底分子—細(xì)胞—組織器官—?jiǎng)游铩梭w—個(gè)體人之間的巨大差異。分子水平能取代整體水平嗎？微觀比宏觀更高級更深入嗎？SystemsbiologyorIntegrativebiology能成為分子醫(yī)學(xué)的基石嗎？Genomics根底上的各種‘組學(xué)’對臨床醫(yī)學(xué)開展有多大奉獻(xiàn)度？生理學(xué)、解剖學(xué)和細(xì)胞學(xué)是否仍然是未來醫(yī)學(xué)的基石？傳統(tǒng)生理學(xué)和解剖學(xué)是要開展還是要凋亡？1818循證醫(yī)學(xué)研究----方興未艾，尚需完善醫(yī)學(xué)〔診療及預(yù)防〕建立在〔遵〕循證〔據(jù)〕的根底上以end-point而不是以個(gè)體臨床改善為目標(biāo)以群體證據(jù)代替?zhèn)€人經(jīng)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)療提高整體醫(yī)療水平循證醫(yī)學(xué)不應(yīng)成為商家的附傭生物醫(yī)學(xué)不應(yīng)成為商家的附傭循證醫(yī)學(xué)不應(yīng)成為統(tǒng)計(jì)學(xué)的游戲〔P-概率〕不要對立循證醫(yī)學(xué)與個(gè)體化醫(yī)療的關(guān)系1919基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wideAssociationStudy,GWAS)---面臨新挑戰(zhàn)下的反思和調(diào)整對復(fù)雜性疾病成套DNA和全基因組測序和掃描，建立世界資源共享的相關(guān)疾病的基因變異數(shù)據(jù)庫-dbGAP。5-10年內(nèi)鑒定出人類各重要疾病的主要基因及其變異類型另：十幾個(gè)國家“癌基因組方案〞(ICGC)10-15年，方案對肺癌、卵巢癌、腦癌等十幾種腫瘤，25000個(gè)樣本全基因組序列和SNPs分析人們對此寄予巨大的期待和希望,是人類基因組方案〔HGP)和基因組單倍體圖譜方案〔HapMapproject〕后的重大工程2020GWAS〔2005〕以來，公布了視網(wǎng)膜黃斑、前列腺癌、、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等幾十種疾病乳腺癌、白血病、冠心病、肥胖、糖尿病、精神分裂癥等幾十種疾病的結(jié)果。累計(jì)9900篇論文；確定了一系列疾病發(fā)病的致病基因、相關(guān)基因、易感區(qū)域和SNP的變異。我國十一五優(yōu)先安排，獲得銀屑病,紅斑狼瘡的結(jié)果反思：NEJM(09.4.15)和Nature(09.5.12)：全基因組分析高出低入，結(jié)果龐雜無序，多數(shù)基因變異與疾病并不關(guān)聯(lián)。實(shí)施的100余項(xiàng)GWAS和幾千例患者樣本分析的結(jié)果，許多是罕見的基因。具有人群異質(zhì)性21調(diào)整：以“外顯子〞為全基因組分析的中心。已發(fā)現(xiàn)多數(shù)與疾病相關(guān)聯(lián)的基因變異都發(fā)生在外顯子，而且外顯子數(shù)量少，功能明確，分析相對容易。但是基因的改變不僅在外顯子，不限于單核苷酸序列的變化，在內(nèi)含子、非編碼區(qū)，特別有功能的非編碼區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變也重要不能急功近利，回歸理性，進(jìn)行更長遠(yuǎn)的科學(xué)研究。以疾病表現(xiàn)型為靶的全基因組關(guān)聯(lián)研究是目前轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)研究的重要任務(wù)?！盎蚴侵匾?，但并非故事的全部〞2222復(fù)雜疾病的個(gè)體化治療----望梅止渴量體裁衣。個(gè)體化治療被譽(yù)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一次革命，是未來醫(yī)學(xué)的重要開展方向，后基因組時(shí)代對現(xiàn)代醫(yī)療提出的一種期望和策略SNPs研究能解決個(gè)體化治療嗎？基因變異廣泛性、復(fù)雜性和多樣性，所獲的疾病和藥物反響的遺傳標(biāo)記多有局限性和不確定性。復(fù)雜性疾病的關(guān)聯(lián)分析常易誤讀誤判。人體的SNP有幾百萬個(gè)，單一的突變和多態(tài)性不能完全反響疾病本質(zhì)，需要多個(gè)SNP的變化和排列組合才能代表某種疾病的標(biāo)記。因此，需要有幾萬甚至上百萬例有意義的SNPs或GWAS分析，才能真正確定有臨床意義的SNP和遺傳標(biāo)記物。此外，基因的移位、重排、插入、缺失等多種基因的變化形式和基因轉(zhuǎn)錄、修飾、表達(dá)、調(diào)控的變化。這是現(xiàn)在個(gè)體化治療“雷聲大，雨點(diǎn)小〞的主要原因當(dāng)疾病發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素尚不清楚時(shí)如何個(gè)體化治療？基因是重要的，但不是萬能的，更不是唯一的。在一定意義上，“表型〞比基因型更重要，更直接、更易于觀察。2323轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(TranslationalMedicine)研究----必需臨床醫(yī)學(xué)家參與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)和整合生物學(xué)等新興學(xué)科開展-----呼喚轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不是簡單的BtoB,或根底臨床相結(jié)合;不是簡單的開發(fā)研究或‘孵化器’轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是新的醫(yī)學(xué)〔研究〕模式臨床醫(yī)學(xué)科研化的能力根底研究轉(zhuǎn)化臨床的條件2425NIH腫瘤和心血管病10年規(guī)劃(ShapingtheFutureofResearch——AStrategicPlanfortheNationalHeart,Lung,andBloodInstitute“)提出了三個(gè)目標(biāo)：提高對人類健康和疾病的分子根底和生理根底的認(rèn)識，以此來改進(jìn)疾病的診斷、治療和預(yù)防提高對疾病的臨床機(jī)制的認(rèn)識，以此來改進(jìn)疾病的預(yù)防、診斷和質(zhì)量提高對從研究到實(shí)踐過程的認(rèn)識，以此來改進(jìn)公共衛(wèi)生和促進(jìn)日后的科學(xué)研究26轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)研究體系：1.BasicResearch2.ClinicalResearch3.MedicalEducation4.PublicationScience1.建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的觀念2.建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的平臺(tái)3.建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的隊(duì)伍2727腫瘤系統(tǒng)生物學(xué)----轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)研究[CMBI網(wǎng)]2828FromZhongN.,北京大學(xué)學(xué)報(bào)〔醫(yī)學(xué)版〕41：381；2021轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的一般過程

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系統(tǒng)生物學(xué)〔整合生理學(xué)〕-----潛在的未來醫(yī)學(xué)開展的基石IntegriticPhysiology；SystemsBiology；MolecularSystemsBiology現(xiàn)代醫(yī)學(xué)以解剖學(xué)和〔傳統(tǒng)〕生理學(xué)為根底疾病表現(xiàn)型定位于器官系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能變化—對認(rèn)識復(fù)雜疾病〔復(fù)雜體系〕受限機(jī)體穩(wěn)態(tài)---分子、細(xì)胞、組織器官多因素多層次復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)整合生理學(xué)---聯(lián)系細(xì)胞分子變化與器官系統(tǒng)功能活動(dòng)間的橋梁積極開展復(fù)雜體系網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的研究Frameworkofsystemsbiologysyste