抗慢性心功能不全藥課件

26抗慢性心功能不全藥第26章抗慢性心功能不全藥

26抗慢性心功能不全藥慢性心功能不全慢性或充血性心力衰竭，Chronic/congestiveheartfailure,CHF靜脈回流正常情況下，心肌收縮力下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，同時(shí)出現(xiàn)體循環(huán)/肺循環(huán)淤血的表現(xiàn)。5年存活率僅50%26抗慢性心功能不全藥癥狀：動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足心輸出量減少；倦怠、乏力靜脈系統(tǒng)淤血肺充血(勞力性呼吸困難、端坐)肝淤血（上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化）消化道淤血（食欲下降、惡心、嘔吐）腎臟淤血（蛋白尿、腎功能減退）26抗慢性心功能不全藥CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化功能變化收縮功能障礙（心肌收縮性下降）舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、室壓下降；左、右室舒張末壓、右房壓升高）結(jié)構(gòu)變化心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量減少）心肌細(xì)胞外基質(zhì)增加，心肌組織纖維化心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌增重，致形態(tài)和功能改變26抗慢性心功能不全藥CHF的病程依據(jù)癥狀的有無及治療反應(yīng)，可將心力衰竭分為三個(gè)階段無癥狀性心力衰竭（silentheartfailure）:系指左室已有功能障礙，左室射血分?jǐn)?shù)降低（LVEF<50%），而臨床無“充血”癥狀充血性心力衰竭：系指臨床已出現(xiàn)典型的癥狀和體征，即通常所指的心力衰竭難治性心力衰竭（refractoryheartfailure）：系指心力衰竭的終末期，一般常規(guī)治療無效26抗慢性心功能不全藥CHF時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌變化早期代償，后期惡化交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活

NE濃度升高:①胞內(nèi)Ca2+,心肌損傷；②血管收縮后負(fù)荷增加；③心率加快，耗氧量增加腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達(dá)，心肌肥厚、醛固酮分泌內(nèi)皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構(gòu)精氨酸加壓素、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴(kuò)張血管等26抗慢性心功能不全藥

受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化

1受體下調(diào)，密度降低

1受體與G蛋白脫偶聯(lián)，Gs減少心臟對

受體激動(dòng)藥敏感性降低，cAMP減少G蛋白偶聯(lián)受體激酶活性增加26抗慢性心功能不全藥CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40～60年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，70～80年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（

受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量26抗慢性心功能不全藥加強(qiáng)心肌收縮力

即正性肌力作用藥(positiveinotropicdrugs)：強(qiáng)心苷、非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥（受體激動(dòng)藥、磷酸二酯酶抑制藥）擴(kuò)血管及逆轉(zhuǎn)心肌肥厚

血管緊張素I轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)

降低前后負(fù)荷

擴(kuò)血管藥、利尿藥26抗慢性心功能不全藥強(qiáng)心苷類：地高辛等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥及血管緊張素II受體拮抗藥：卡托普利，氯沙坦等利尿藥：呋塞米，氫氯噻嗪等其他治療CHF的藥物：

受體阻斷藥：普萘洛爾，卡維洛爾等鈣拮抗藥：氨氯地平等非強(qiáng)心苷類正性肌力藥物：米力農(nóng)等其他擴(kuò)血管藥：硝酸甘油，硝普鈉等26抗慢性心功能不全藥1強(qiáng)心苷類cardiacglycosides是一類有強(qiáng)心作用的苷類化合物，主要來源于植物；藥物有洋地黃毒苷（digitoxin）地高辛（digoxin）毛花苷C（lanatoside）和毒毛花苷K（strophantinK）一級強(qiáng)心苷：含于植物中的天然成分；二級強(qiáng)心苷：一級心苷加堿水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成26抗慢性心功能不全藥地高辛digoxin藥理作用：正性肌力作用對神經(jīng)-激素的作用對電生理特性的影響對腎臟及對CNS的作用對心電圖的影響26抗慢性心功能不全藥正性肌力作用選擇性作用于心肌，加強(qiáng)心肌收縮力心輸出量增加動(dòng)脈供血增多、心臟排空完全心衰癥狀被糾正。特點(diǎn)：提高心肌收縮最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷增加心衰患者的心輸出量降低心衰患者的氧耗量26抗慢性心功能不全藥作用機(jī)理增加興奮時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量治療量強(qiáng)心苷適度抑制心肌細(xì)胞Na+、K+-ATP酶（強(qiáng)心苷受體）

Na+-K+主動(dòng)交換胞內(nèi)Na+

、K+

Na+-Ca2+雙向交換Na+外流、Ca2+內(nèi)流胞內(nèi)Ca2+

心肌收縮力中毒量強(qiáng)心苷強(qiáng)烈抑制Na+、K+-ATP酶胞內(nèi)Na+、Ca2+

K+

心肌細(xì)胞自律性、傳導(dǎo)性心律失常26抗慢性心功能不全藥苷26抗慢性心功能不全藥負(fù)性頻率作用直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)、增強(qiáng)心肌對乙酰膽堿的敏感性等26抗慢性心功能不全藥對心肌電生理特性的影響竇房結(jié)自律性下降房室傳導(dǎo)減慢縮短心房肌ERP26抗慢性心功能不全藥對心電圖的影響治療量T波壓低，甚至倒置（動(dòng)作電位2相縮短）P-R間期延長（房室傳導(dǎo)減慢）Q-T間期縮短（心室收縮期縮短）P-P間期延長（心率減慢）中毒量：可引起各種心律失常26抗慢性心功能不全藥對神經(jīng)和激素的影響治療量直接/反射性抑制交感神經(jīng)活性增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性：敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器、興奮迷走中樞而增強(qiáng)迷走神經(jīng)傳出沖動(dòng)、增強(qiáng)心肌對乙酰膽堿的敏感性等中毒量增強(qiáng)交感神經(jīng)活性（通過中樞和外周作用），易引起心律失常26抗慢性心功能不全藥對腎臟和CNS的影響腎臟：對心衰患者利尿明顯：增加腎血流對正常人或非心性水腫患者有輕度利尿作用：抑制腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。神經(jīng)系統(tǒng)：中毒量興奮CTZ引起嘔吐增強(qiáng)交感神經(jīng)活性致心律失常中樞神經(jīng)興奮癥狀：行為失常、譫妄等26抗慢性心功能不全藥臨床應(yīng)用心力衰竭某些心律失常心房顫動(dòng)心房撲動(dòng)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速26抗慢性心功能不全藥地高辛治療CHF的特點(diǎn)各種原因所致CHF都可用，但療效有很大差別對瓣膜病、高血壓病、先心病、冠心病等所致CHF療效較好對繼發(fā)于甲亢、嚴(yán)重貧血、VB缺乏等引起的CHF療效較差：此時(shí)心肌能量產(chǎn)生有障礙對肺源性心臟病、嚴(yán)重心肌損傷、活動(dòng)性心肌炎等引起的CHF療效差：此時(shí)心肌缺氧不但能量產(chǎn)生障礙，而且興奮性增高易發(fā)生毒性反應(yīng)對機(jī)械阻塞性心衰，如縮窄性心包炎、心包積液、重度二尖瓣狹窄等引起的CHF基本無效26抗慢性心功能不全藥地高辛治療CHF的優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：應(yīng)用方便，每日口服一次即可。長期久用療效不減。一般有效劑量毒副反應(yīng)并不嚴(yán)重。缺點(diǎn)：沒有正性松弛作用，不能糾正舒張功能障礙26抗慢性心功能不全藥不良反應(yīng)胃腸道：厭食、惡心、嘔吐等。注意與心衰未控制的癥狀相區(qū)別。神經(jīng)系統(tǒng)：眩暈、頭痛、疲倦、失眠、色視障礙（黃視癥、綠視癥、復(fù)視等，應(yīng)停藥）。心臟毒性反應(yīng)：各種心律失常，危險(xiǎn)過速性心律失常：室性早搏、二聯(lián)、三聯(lián)律、陣發(fā)性心動(dòng)過速甚至室顫。與心肌細(xì)胞內(nèi)失K+有關(guān)。過緩性心律失常：竇性心動(dòng)過緩(<60bpm)、房室傳導(dǎo)阻滯。26抗慢性心功能不全藥根據(jù)患者年齡、腎功能、心臟狀況等制訂用藥方案，并根據(jù)臨床反應(yīng)調(diào)整劑量。注意避免誘發(fā)因素電解質(zhì)紊亂：低K+、低血鎂、高Ca2+等。K+可與強(qiáng)心苷競爭心肌細(xì)胞膜上受體。疾病因素：甲低、嚴(yán)重心衰、嚴(yán)重心肌損害等易引起中毒。肝、腎功能不全、老年人等也易中毒。警惕中毒先兆癥狀：如一定次數(shù)的室性早搏、竇性心動(dòng)過緩（少于60bpm）、色視障礙等26抗慢性心功能不全藥中毒的解救及時(shí)停用強(qiáng)心苷補(bǔ)K+：輕者口服，重者靜滴；可減少強(qiáng)心苷與受體結(jié)合，阻止毒性發(fā)展。使用抗心律失常藥頻發(fā)室早、室速：Phenytoinsodium

、Lidocaine竇性心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯：Atropine地高辛抗體的Fab片段：與強(qiáng)心苷有強(qiáng)大選擇性結(jié)合力26抗慢性心功能不全藥劑量：目前傾向于小劑量化，一般采用無負(fù)荷量(no-loadingdose)的維持量法，可減少中毒發(fā)生率地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），經(jīng)6-7d達(dá)到Css腎功能減退、老人、缺血性心臟病、心肌病、肺心病等患者劑量應(yīng)減少26抗慢性心功能不全藥其它強(qiáng)心苷洋地黃毒苷：口服生物利用度高，作用時(shí)間長（t1/2>7天），作用較弱去乙酰毛花苷（西地蘭）：生物利用度低，作用較強(qiáng)，作用時(shí)間短，靜脈注射給藥，用于急性心衰毒毛花苷K：強(qiáng)心作用最強(qiáng)，作用短，不做口服，靜脈給藥治療重危心衰26抗慢性心功能不全藥2ACEI和AT1阻斷劑卡托普利（captopril）依鈉普利（enalapril）貝鈉普利（benazapril）培哚普利（perindopril）雷米普利（ramipril）福辛普利（fosinopril）26抗慢性心功能不全藥作用機(jī)制抑制AngI轉(zhuǎn)化酶的活性：AngII生成減少，醛固酮生成減少緩激肽（可促NO及PGI2產(chǎn)生）降解減少降低兒茶酚胺、加壓素、ET1的含量等改善血流動(dòng)力學(xué)：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁張力，增加腎血流等；抑制并逆轉(zhuǎn)心肌及血管的增生、肥厚。26抗慢性心功能不全藥26抗慢性心功能不全藥逆轉(zhuǎn)重構(gòu)的機(jī)制心肌及血管平滑肌都含有原癌基因（參與細(xì)胞生長、分化、增生的調(diào)控）AngII具有促生長和激活某些原癌基因的作用，通過原癌基因促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)起了主要中介作用ACEI減少了AngII的形成，當(dāng)可防止和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)肥厚26抗慢性心功能不全藥ACEI臨床應(yīng)用90年代后的幾個(gè)大規(guī)模臨床研究表明，ACEI可消除或緩解CHF患者癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低病死率.廣泛用于CHF的治療，常與利尿藥、地高辛合用，作為CHF的基礎(chǔ)治療藥物之一.26抗慢性心功能不全藥AT1拮抗藥抗CHF特點(diǎn)不僅拮抗ACE途徑產(chǎn)生的AngII，同樣拮抗非ACE途徑(食糜酶)產(chǎn)生的AngII不良反應(yīng)較少，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等?？笴HF作用類似ACEI，降低患者再住院率和病死率藥物有：氯沙坦（losartar）,維沙坦（又稱纈沙坦,valsartan）,厄貝沙坦（irbesartan）26抗慢性心功能不全藥3利尿藥作用促進(jìn)水鈉排泄降低心臟的前后負(fù)荷消除或緩解靜脈系統(tǒng)淤血及其所致的肺水腫和外周水腫應(yīng)用：輕度CHF，單用利尿藥效果好中度CHF，口服袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用重度CHF或急癥：靜脈注射大劑量呋塞米26抗慢性心功能不全藥4其他治療CHF的藥物4.1受體阻斷藥

對CHF治療學(xué)概念的一大創(chuàng)新性轉(zhuǎn)變。機(jī)制：促使衰竭心肌細(xì)胞的

受體密度上調(diào),恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性26抗慢性心功能不全藥糾正由于交感支配不均勻造成心室壁局部異常運(yùn)動(dòng)，恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性，改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性；抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)；降低血中兒茶酚胺,改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害；降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用26抗慢性心功能不全藥

受體阻斷藥治療CHF時(shí)應(yīng)注意：以NYHA心功能分類II-III級的患者為對象，基礎(chǔ)病因?yàn)閿U(kuò)張型心肌病者尤為合適觀察的時(shí)間應(yīng)比較長：3個(gè)月，慢性效果顯著治療應(yīng)從小劑量開始應(yīng)合并應(yīng)用其他抗CHF藥，如利尿藥、地高辛等嚴(yán)重心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、哮喘者慎用或禁用26抗慢性心功能不全藥4.2鈣拮抗藥短效鈣拮抗藥如硝苯地平等可使CHF惡化，增加CHF者的病死率，不適于CHF的治療長效鈣拮