大腸癌NCCN指南解讀課件

2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀大腸癌NCCN指南解讀2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀2011年我們關(guān)注什么？輔助治療有沒有新方案如何制定個(gè)體化的化療方案如何提高患者生存質(zhì)量如何延長復(fù)發(fā)患者生存2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀輔助治療的進(jìn)展無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者需要輔助化療嗎？2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀QUASAR:總生存

(II期)

死亡化療224不化療262

Grayetal.ProcASCO2004;22(14S):3501p=0.04生存率年0102030405060708090100012345678910死亡減少14.5%2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀錯(cuò)配修復(fù)基因缺失（Defectivemismatchrepair）MMR缺失的概念：MSI高表達(dá)和MLH1,MSH2,MSH6或PMS2的缺失大約15%散發(fā)性大腸癌屬于MMR缺失常表現(xiàn)在早期腸癌，預(yù)后較好MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀綜合數(shù)據(jù)(N=1027)研究方案數(shù)量%II期%dMMR7848525FU/LEV11730%14%INT00355FU/LEV21550%18%8746515FU/LV6619%12%GIVIO5FU/LV18352%16%FFCD5FU/LV15466%19%NCIC5FU/LV29261%15%合計(jì)102752%16%2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀dMMR患者無疾病生存HR:2.80(0.98-8.97)p=0.05HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86II期(N=102)III期(N=63)無治療87%化療72%無治療62%化療67%5年DFS5年DFS0102030405060708090100012345年%無疾病率0102030405060708090100012345年%無疾病率2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀pMMR患者的無疾病生存HR:0.84(0.57-1.24)p=0.38HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001II期(N=428)III期(N=434)無治療72%化療77%無治療41%化療58%5年DFS5年DFS0102030405060708090100012345年%無疾病率0102030405060708090100012345年%無疾病率2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀

非高危的II期患者如果使用氟尿嘧啶類的藥物應(yīng)該檢測MMR狀態(tài)，如果屬于缺失患者，不建議使用任何輔助化療。2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀9385728364448PercentageofPatients(%)p<.0010102030405060708090100StageIStageIIAStageIIBStageIIIAStageIIIBStageIIICStageIVO’Connelletal.,2004.(T3N0)(T1–2N0)(T4N0)(T1–2N1)(T3–4N1)(TanyN2)(M1)5-年相關(guān)生存

AJCC6thEditionStage2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀高危的II期病人指至少含以下一項(xiàng)

T4腸梗阻腫瘤穿孔低分化腫瘤脈管侵犯送檢淋巴結(jié)<10個(gè)HickishTetal.ESMO2004;Abstract284P遺憾的是我們到現(xiàn)在尚未找到直接的與預(yù)后有關(guān)的生物標(biāo)記物。2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀MOSAIC：無疾病生存(高危II期患者)無疾病生存(月)FOLFOX4n=286LV5FU2n=290生存率可能性1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1061218246030364248546672

3-年

5-年FOLFOX485.4%82.1%

LV5FU280.4%74.9%

HR[95%CI]:0.74[0.52–1.06]7.2%Exploratoryanalysis2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀III期大腸癌患者

5-Fu聯(lián)合奧沙利鉑效果是否更好？2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀OXAMOSAIC:

輔助治療方案*BaxterLV5infusorsLV5FU2FOLFOX4每2周一次,治療6個(gè)月

(12周期)D15FU靜注D25FU靜注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*D15FU靜注D25FU靜注LVLV5-FU滴注*5-FU滴注*2246例2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀4年無疾病生存

II期與III期病人deGramontetal.ASCO2005;Abstract3501月HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:無疾病生存II期2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀如何克服5-Fu的骨髓毒性？2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀III期結(jié)腸癌術(shù)后≤8周

N=1886n=944n=942隨機(jī)化NO16968:試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn):DFS次要終點(diǎn):RFS,OS,耐受性Bolus5-FU/LV(6months)

MayoClinic[n=664]

or

RoswellPark[n=278]XELOX(6months)卡培他濱1000mg/m2bidd1–14

奧沙利鉑130mg/m2d1q3w

8個(gè)周期2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀NO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)：

XELOX具有更優(yōu)的DFS1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9% 68.4%Absolutedifference

at3years:4.5%

p=0.00453-year

DFSITTpopulation5-FU/LV (n=942) 66.5% 62.3%4-year

DFSHR=0.80(95%CI:0.69–0.93)Absolutedifference

at4years:6.1%Estimatedprobability5-year

DFS59.8%66.1%Absolutedifference

at5years:6.3%Halleret

al.ESMO2009(abstr5LBA)Years2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀分子靶向藥物在輔助治療中的地位？2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀單抗輔助化療臨床試驗(yàn)III期大腸癌

(N=4,800)mFOLFOX6mFOLFOX6

FOLFIRIII/III期大腸癌

(N=2,700)mFOLFOX6mFOLFOX6+

貝伐單抗N0147NSABPC-08FOLFIRI+/-西妥昔單抗二個(gè)試驗(yàn)相繼失敗，目前無任何使用單克隆抗體進(jìn)行輔助治療的任何證據(jù)。2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀結(jié)腸癌輔助化療策略I期-觀察II期(低危，dMMR)-觀察II期(低危，pMMR)-觀察或氟尿嘧啶類II期(高危)-FOLFOX，XELOXIII期-FOLFOX，XELOX不主張聯(lián)合單抗2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀MOSAIC研究的4年無疾病生存

III期患者的數(shù)據(jù)deGramontetal.ASCO2005;Abstract3501Datacut-off:16January2005月HR(95%CI):0.82(0.60–1.13)StageII 0.75(0.62–0.89)StageIII1.00.90.80.70.60.50.30.40.20.10.00FOLFOX4:LV5FU2:6661218243036424854604-yr:8.6%4-yr:3.5%3-yr:7.2%672StageIII675StageIII451StageII448StageIIFOLFOX4:LV5FU2:無疾病生存2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀LeVoyerTEetal.JClinOncol2003;21:2912–2919術(shù)后月1009080706050403020100生存百分比01224364860728496108120>20個(gè)送檢淋巴結(jié)11?20送檢淋巴結(jié)1?10送檢淋巴結(jié)87%80%73%79%73%59%如果<10個(gè)送檢淋巴結(jié)，則診斷效力降低II期病人送檢淋巴結(jié)數(shù)目與生存的關(guān)系（INT-089的再分析）2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的一線化療2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀CPT-11180mg/m2IV+LV5FU2FOLFIRIL-OHP100mg/m2IV+LV5FU2

RFOLFIRIPDPDPDA組B組PDTournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.2004V308設(shè)計(jì)—GERCOR協(xié)作組隨機(jī)對照研究FOLFOX6FOLFOX62011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀56%0.990.264%15%FOLFIRI（n=69）FOLFOX（n=81）20.621.5一線＋二線治療的OS（月）一線治療的PFS（月）54%緩解率FOLFOX（n=111）FOLFIRI（n=109）A組B組P值NS8.58.00.003二線治療的PFS（月）2.54.2序貫兩個(gè)方案的治療可獲得

20個(gè)月生存期一線＋二線治療的TTP（月）

14.211.80.64TournigandC,deGramont,etal.JClinOncol.20042011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀選擇要點(diǎn)如果患者有慢性腹瀉,FOLFOX優(yōu)先;如果輔助治療結(jié)束后一年內(nèi)復(fù)發(fā),FOLFIRI優(yōu)先;如果患者既往有肝炎病史,優(yōu)先FOLFIRI;體質(zhì)差的患者,優(yōu)先選擇CapOX.2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀AVF2107CrystalCoin臨床研究僅適合新輔助2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀

如何為患者創(chuàng)造再次手術(shù)的機(jī)會(huì)？2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀入組病人:晚期或復(fù)發(fā)RFOLFIRICPT-11180mg/m2d1LV 100mg/m2d1,25-FU 400mg/m2靜注d1,25-FU 600mg/m222hd1,2FOLFOXIRICPT-11165mg/m2Oxali 85mg/m2LV 200mg/m25-FU3200mg/m248hFalconeetal.,ASCO20072011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀結(jié)果FOLFIRI

N=122FOLFOXIRI

N=122P-valueRR*(%)3460<0.0001CR+PR+SD*(%)6881R0切除(%)

(所有病人)6150.033R0切除(%)(肝臟)12360.017PFS(月)6.99.80.0006OS(月)16.7?23.60.042*獨(dú)立評價(jià);?67%2線FOLFOXFalconeetal.,ASCO20072011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀HORG-FOLFOXIRI研究

N=283FOLFIRIn=146FOLFOXIRIn=137P值OS(月)19.521.50.337PFS(月)6.98.40.17RR(%)33.6%43%0.168G3/4毒性反應(yīng)：神經(jīng)毒性05.8%0.001腹瀉10.9%27.7%0.0001脫發(fā)12%32%0.0001NSSouglakosJetal.BrJCancer2006;94:798-8052011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀三藥聯(lián)合：FOLFOXIRI方案NORR轉(zhuǎn)移灶切除中位PFS中位OSFalconeetal[1]4271.4%26%10.426.5Masietal[2]3272%25%10.828.4Masietal[3]7472%26%18.4(接受手術(shù))36.8(接受手術(shù))[1]JClinOncol2002;20:4006-4014[2]AnnOncol2004;15:1766-1772[3]AnnSurgOncol2006;13:58-652011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀手術(shù)±化療vs不手術(shù)生存概率治療手術(shù)切除（n=340）局部化療（n-123）全身化療（n=70）無治療（n=484）診斷后年數(shù)StanglRetal.Lancet1994;343:1405-102011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀

在沒有靶向藥物的條件下，三藥聯(lián)合能為患者提供更多的手術(shù)機(jī)會(huì)三藥方案只適用于耐受強(qiáng)力且有可能獲得二次轉(zhuǎn)移灶切除的患者三藥方案再聯(lián)合靶向治療尚未被廣泛接受三藥聯(lián)合的策略2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀創(chuàng)造條件手術(shù)后需要化療嗎？2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀研究方案隨機(jī)分組手術(shù)FOLFOX4FOLFOX4手術(shù)6周期(3月)病例數(shù)=364病人6周期(3月)2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀結(jié)果接受化療接受手術(shù)%3-年P(guān)FS絕對差異Hazard

Ratio(ConfidenceInterval)P-value所有患者182182+7.3%

(28.1%to35.4%)0.79

(0.62-1.02)P=0.058符合條件患者171171+8.1%

(28.1%to36.2%)0.77

(0.60-1.00)P=0.041切除患者151152+9.2%

(33.2%to42.4%)0.73

(0.55-0.97)P=0.0252011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀隨機(jī)分組5-Fu/LVFOLFIRI手術(shù)主要研究目標(biāo)DFSFOLFIRI用于肝手術(shù)后輔助治療Ychouetal,ASCO20082011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀如何提高患者生活質(zhì)量?2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀游擊戰(zhàn)術(shù)-OPTIMOX1

DeGramontetal.,ASCO20046xFOLFOX7-12xsLV5FU2-6xFOLFOX7FOLFOX4623pts

R總劑量Oxali7801560

FOLFOX4

FOLFOX7RR(%) 58.5 58.3PFS 9.0 9.2OS 20.0 21.6G3/4神經(jīng)毒 18.7 13.32011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀OPTIMOX-1/OPTIMOX-2F.Maindrault-Goebeletal.,ASCO20066x

FOLFOX7-停止化療-FOLFOX76x

FOLFOX7-12xsLV5FU2-FOLFOX7R

OPTIMOX-1 OPTIMOX-2 PRR(%)5653PFS（周） 36.0 28.00.01結(jié)論:LV5FU維持治療能夠延長無疾病進(jìn)展生存2010年CSCO年會(huì)2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀OPTIMOX-1/OPTIMOX-2OPTIMOX-1OPTIMOX-2P值ORR60%59%NS2ndORR21%25%NS奧沙利鉑再應(yīng)用52%60%NSPFS(周)36290.08OS(月)24.618.90.052011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀一線中如何選擇單抗?2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀IFL±貝伐單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的

III期研究（AVF2107g）IFL推注5-FU500mg/m2

亞葉酸鈣20mg/m2

依立替康125mg/m2

用藥4/6周疾病進(jìn)展后不接受貝伐單抗治療HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–425-FU/LV推注5-FU500mg/m2

亞葉酸鈣

500mg/m2

用藥6/8周貝伐單抗5mg/kg每2周1次先前未曾治療的轉(zhuǎn)移性CRCPDPDPD推注IFL+安慰劑

（n=412）推注IFL+貝伐單抗（n=403）5-FU/LV+貝伐單抗

（n=110）疾病進(jìn)展后可接受貝伐單抗治療疾病進(jìn)展后可接受貝伐單抗治療2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀IFL±貝伐單抗III期試驗(yàn)的生存期

概率1.00.80.60.40.20 0 10 20 30 40生存期（月）IFL+安慰劑IFL+貝伐單抗中位生存期（月）

IFL+安慰劑：15.6vsIFL+貝伐單抗：20.3HR：0.66，P=0.00004HR=風(fēng)險(xiǎn)比HurwitzH,etal.NEnglJMed2004;350:2335–422011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀PFS:針對ITT人群的獨(dú)立評估

Progression-freesurvivaltime(months)PFSestimate1.00.80.90.00.10.20.30.40.50.60.702468101214161820HR=0.851;95%CI=[0.726-0.998]Stratifiedlog-rankp-value=0.04798.9mo8.0moFOLFIRI,n=599Cetuximab+FOLFIRI,n=5991-yearPFSrate23%vs34%SubjectsatriskFOLFIRIalone599492402293178833516741Cetuximab+FOLFIRI59949939229819610358291251

2007.ASCOannualmeeting.AbstractNo.40002011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀EGFR的傳導(dǎo)通路2011南昌-結(jié)腸癌NCCN解讀有效率

(%)5937010203040506070CRYSTAL(540例)OPUS

(233例)4361FOLFIRIFOLFOX西妥昔+FOLFIRI西妥昔

+FOLF0XCRYSTAL–KRAS野生型:HR=0.68p=0.017進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低32%OPUS–KRAS野生型:HR=0.57p=0.016進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%0.00.1