《甲酰胺和水合肼的合成研究》6300字（論文）

甲酰胺和水合肼的合成研究目錄TOC\o"1-3"\h\u148481前言 引言1.1研究背景三氮唑是一種有機(jī)物，化學(xué)式為C2H3N3，廣泛應(yīng)用于粉銹寧、多效唑、烯效唑、烯唑醇等農(nóng)藥的合成，為白色針狀晶體，工業(yè)品為淺黃色或褐色針狀晶體，吸水性強(qiáng)。是農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于粉銹寧、多效唑、烯效唑、烯唑醇等農(nóng)藥的合成，是一種重要的有機(jī)化工中間體。由于合成的殺菌劑高效低毒，所以在殺菌劑農(nóng)藥的生產(chǎn)中有著廣泛應(yīng)用。目前，合成1H-1,2,4-三氮唑主要有四種方法甲酸法；甲酰肼法；甲酰肼一甲酸法；甲酰胺法。目前國(guó)內(nèi)大多數(shù)三氮唑生產(chǎn)廠采用甲酸法；甲酸法合成工藝路線復(fù)雜、步驟多，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，收率較低。甲酰肼法、甲酰肼一甲酸法：兩種方法合成工藝成本高，市場(chǎng)價(jià)值低，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；由甲酰胺及水合肼制備，此法簡(jiǎn)單方便，產(chǎn)率較高，學(xué)者杜斌研究報(bào)道反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)為4.5-5h，且需過(guò)夜靜置等待結(jié)晶析出，生產(chǎn)周期較長(zhǎng)。甲酰胺法：因?yàn)槠浜铣稍虾?jiǎn)單易得成本低，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定；合成生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、設(shè)備要求不高。目前三氮唑合成主要研究，以甲酰胺、水合肼為主要原料，在催化劑甲酸的作用下，直接環(huán)合反應(yīng)生成三氮唑，在經(jīng)過(guò)冷卻析晶、離心、干等得到的三氮唑，純度99.5%左右。本文以甲酰胺和水合肼為原料，不采用任何催化劑合成1,2,4-三氮唑。1.2研究綜述1.2.1三氮唑的發(fā)展1,2,4-三氮唑類結(jié)構(gòu)作為一種重要的活性結(jié)構(gòu)單元,長(zhǎng)期以來(lái)一直受到人們的普遍關(guān)注,在農(nóng)藥、化工領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，并在有機(jī)合成中占有重要地位。1,2,4-三氮唑常作為藥效基團(tuán),在先導(dǎo)化合物或候選藥物的結(jié)構(gòu)改造中被引入,從而引起藥理活性的提高或改善。由于三氮唑具有特殊的生物活性，將三氮唑官能團(tuán)引入到一些具有生物活性的化合物中，從而增加或改善原有機(jī)化合物的生物活性，衍生出一類具有1,2,4-三氮唑基團(tuán)的化合物，這類化合物被稱為1,2,4-三氮唑類。1,2,4-三氮唑類以低毒、高效、廣譜、低抗性、雙效性(殺菌，控長(zhǎng))等優(yōu)點(diǎn)，在農(nóng)藥、化工領(lǐng)域中，發(fā)揮著重要的作用，使用越來(lái)越廣泛。到目前為止，已經(jīng)報(bào)道了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的三唑類化合物。1.2.2三氮唑類在農(nóng)藥上的應(yīng)用三唑類農(nóng)藥經(jīng)過(guò)數(shù)十年的發(fā)展，極大的占據(jù)了農(nóng)藥市場(chǎng)，而且極大的拓展了其應(yīng)用范圍和防治對(duì)象，由最初開發(fā)成殺菌劑，到后來(lái)開發(fā)為多種高效、低毒的除草劑、殺蟲劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等，三唑類農(nóng)藥的研究炙手可熱。目前，三唑類化合物的研究已成為新農(nóng)藥開發(fā)的重要領(lǐng)域。（1）作為殺菌劑迄今為止，已經(jīng)開發(fā)出的內(nèi)吸型殺菌劑主要有苯并咪唑類、嘧啶類、咪唑類、嗎啉類、三唑類等，其中最重要的內(nèi)吸型殺菌劑是三唑類化合物。70年代初,唑類化合物的高效殺菌活性引起了國(guó)際農(nóng)藥界的高度重視。三唑類殺菌劑揭開了殺菌劑研究的新篇章。自此以后三氮唑農(nóng)用產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用得到了迅速的發(fā)展。三唑類化合物是十分重要的內(nèi)吸性殺菌劑，已開發(fā)出幾十種農(nóng)藥產(chǎn)品;據(jù)報(bào)道，20世紀(jì)90年代三唑類殺菌劑占?xì)⒕鷦┛倲?shù)的10%。在2014年有14個(gè)類別39個(gè)品種的殺菌劑銷售額均超過(guò)1億美金，其中僅三唑類殺菌劑就占9個(gè)。三唑類殺菌劑具有高效、廣譜、低毒、藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，有良好的內(nèi)傳導(dǎo)兼具保護(hù)和治療作用的殺菌特性，是農(nóng)藥殺菌劑開發(fā)的一個(gè)里程碑。三唑類殺菌劑與其它殺菌劑的作用機(jī)制不同，三唑類殺菌劑主要是通過(guò)阻礙真菌麥角甾醇的生物合成而影響細(xì)胞壁的形成，通過(guò)與細(xì)胞色素P450作用而抑制麥角甾醇的生物合成，從而達(dá)到殺菌的作用。三氮唑類是一類內(nèi)吸型抗菌劑、殺菌劑，是繼化學(xué)保護(hù)劑研制開發(fā)之后又發(fā)展起來(lái)的新型抗菌劑、殺菌劑，它不但具有廣譜、低毒、高效、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)及殘留少等優(yōu)點(diǎn)，而且還在內(nèi)傳導(dǎo)及保護(hù)，治療等方面具有良好的生物活性。在國(guó)外，20世紀(jì)60年代中期荷蘭Philiph-Duphe公司研發(fā)的第一個(gè)具有1,2,4-三氮唑官能團(tuán)的農(nóng)用殺菌劑-威菌靈。隨后比利時(shí)的Janssen公司也報(bào)道了1-取代唑類的殺菌活性，德國(guó)Bayer公司的也相繼研發(fā)了一系列三唑類衍生化合物，并分別對(duì)其測(cè)定了生物活性。上世紀(jì)70年代，三唑類殺菌劑尤其是包含1,2,4-三唑官能團(tuán)的在農(nóng)用產(chǎn)品上應(yīng)用很廣泛，其高效殺菌活性，加之其毒性低和對(duì)環(huán)境的安全，引起國(guó)際農(nóng)藥界的高度重視。世界上許多大公司如拜耳，巴斯夫等都在對(duì)三唑類化合物開發(fā)研究，通過(guò)對(duì)苯基上的元素可被三氮唑所取代，合成并經(jīng)過(guò)生物測(cè)定，篩選出一系列具有高活性的三唑類化合物，通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證，相繼商品化。迄今為止，已開發(fā)的內(nèi)吸性雜環(huán)類殺菌劑農(nóng)藥中，三唑類占有很大的比例，合成出的三唑類殺菌劑的種類也是雜環(huán)殺菌劑中最多的。目前，三唑類殺菌劑已有幾十個(gè)品種上市。拜耳公司在20世紀(jì)70年代成功研制了第一個(gè)商品化的三唑類殺菌劑—三唑酮(Triadimefon)，目前國(guó)內(nèi)常用的防治小麥病害的三唑類殺菌劑主要有拜耳公司于七十年代開發(fā)的三唑醇(Triadimenole)，二十世紀(jì)八十年代開發(fā)的烯唑(Dintconazole)和丙環(huán)唑(Propiconazole)以及90年代初期研發(fā)的戊唑醇(Tebuconazole)，還有最近研發(fā)出來(lái)的氟醚唑(Tetraconazole，意大利Isagro)羥菌唑(Metconazole，美國(guó)氰胺)、丙硫菌唑(Prothioconazole，德國(guó)拜爾)、氟硅唑(Flusilazole，美國(guó)杜邦)等。這些新型的三唑類化合物的主要特點(diǎn)是分子結(jié)構(gòu)變化很大，且大多含氟。這些三唑類殺菌劑不僅對(duì)禾谷類作物銹病、白粉病有殺菌活性，對(duì)紋枯病等病害亦有很好的活性且持效期長(zhǎng)。最近兩年，對(duì)丙硫菌唑研究最為火熱，因?yàn)楸蚓虼砹巳蜻蛲@類新化合物，具有保護(hù)、治療和鏟除等作用。丙硫菌唑作為一種新型三唑類殺菌劑，幾乎對(duì)所有小麥病害都表現(xiàn)出色的防效，并能防治其他非谷物的多種病害，如花生、油菜、水稻的土壤傳播病害與葉面病害。最新研制的病毒唑具有抑制植物病毒擴(kuò)展的能力，已成為近十年來(lái)抗植物病毒研究的熱點(diǎn)。據(jù)報(bào)道它對(duì)馬鈴薯病毒，煙草斑紋病毒，黃瓜花葉病病毒，煙草壞死病毒等多種常見的植物病毒有良好的抗病毒活性。隨著對(duì)三唑類化合物研究的不斷深入，三唑類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、殺蟲劑、殺螨劑也散見于各類文獻(xiàn)中,這些為1,2,4-三氮唑在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中的應(yīng)用提供了廣闊的應(yīng)用前景。隨著對(duì)三氮唑類化合物研究的不斷深入，不僅研發(fā)了三唑類殺菌劑，還相繼開發(fā)出了具有除草、殺蟲、殺螨和調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)等不同作用和功能的三唑類化合物。（2）作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑我們所常見的一些三唑類農(nóng)藥兼有殺菌和植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)兩大作用。它們可以通過(guò)抑制植物生長(zhǎng)激素和赤霉素的合成，進(jìn)而發(fā)揮控制植物生長(zhǎng)的作用。三唑類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑具有控制作物的生長(zhǎng)發(fā)育，增強(qiáng)光合作用，合理調(diào)配植物體內(nèi)的水分和養(yǎng)分，減少植物蒸騰作用，誘導(dǎo)植物產(chǎn)生抗旱抗病抗寒能力，提高植物的抗逆性，能大幅度提高作物產(chǎn)量。三唑類化合物作為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑應(yīng)用十分廣泛，并取得了很好的預(yù)期效果，在禾本科、豆科、菊科，花果蔬菜中等很多常見的植物中都有應(yīng)用。1975年，Büchel等人首先報(bào)道了具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性的三唑化合物，某些三唑類化合物在0.05%的濃度時(shí)可使豆類作物增產(chǎn)40%。三唑類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性劑的發(fā)現(xiàn)和使用使糧食產(chǎn)量得到明顯增加。80年代推出了高效植物生長(zhǎng)延緩劑多效唑(PP333)，多效唑是內(nèi)源赤霉素合成的抑制劑，其具有延緩植物生長(zhǎng)，抑制莖稈伸長(zhǎng)，促進(jìn)植物分蘗，增強(qiáng)植物抗逆性。相繼德國(guó)拜耳推出植物生長(zhǎng)抑制劑“抑芽唑”(triapenthenol)等三唑類化合物。這些三氮唑類化合物在植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)方面所表現(xiàn)出的特異性能，不僅提高農(nóng)作物的產(chǎn)量，而且為植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的研究開辟了新的領(lǐng)域?，F(xiàn)在已經(jīng)商品化的三唑類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑主要有多效唑(Paclobutrazol)、烯效唑、特效唑(Dini-conazole)、抑芽唑(Triapenthenol)、縮株唑等，尤其是多效唑的出現(xiàn)在生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑發(fā)展中具有突破性意義，有研究表明，多效唑可以使稻苗根、葉鞘的細(xì)胞變小，各器官的細(xì)胞層數(shù)增加，并且能夠提高植物的根系呼吸強(qiáng)度，降低地上部分呼吸強(qiáng)度，可以降低葉面蒸騰作用。烯效唑是赤霉素合成抑制劑，是一種廣譜性、高效植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，不僅具有殺菌作用，而且也具有除草作用。烯效唑可以縮短節(jié)間、矮化植株，增進(jìn)抗逆性。由于三唑類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑具有控旺，促進(jìn)植物分蘗，增強(qiáng)植物抗逆性等作用，目前作物生產(chǎn)中，對(duì)三唑類植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用十分廣泛。（3）作為除草劑三氮唑類也具有除草活性。1,2,4-三唑類除草劑是近幾十年研究和開發(fā)的一類新型除草劑，它具有高效、生物降解率高、選擇性強(qiáng)等特點(diǎn)，是一種極具有發(fā)展前景的除草劑。隨著三唑類化合物及其的開發(fā)與利用，三唑類除草劑近年也得到了迅速的發(fā)展,尤其引人注目的是美國(guó)FMC公司開發(fā)的三唑啉酮類、陶氏益農(nóng)公司開發(fā)的三唑并嘧啶磺酰胺類、日本吳羽化學(xué)公司開發(fā)的苯基三唑酰胺類以及日本中外制藥公司開發(fā)的以CH900為代表的三唑酰胺類化合物。這些三唑類化合物不僅具有出色的除草效果,甚至在小劑量使用時(shí)可與超高效除草劑磺酰脲類除草效果相媲美。目前除草劑開發(fā)在強(qiáng)調(diào)高生物活性的同時(shí)，更加注重藥劑的安全性，確保非靶標(biāo)生物、人類和環(huán)境的安全。三唑環(huán)是一系列雜環(huán)化合物的代表，以其高效、生物降解率高、選擇性好的特點(diǎn)成為現(xiàn)代除草劑開發(fā)的主要研究方向。根據(jù)三唑類作用機(jī)理的不同，將三唑類除草劑分為乙酰乳酸抑制劑(乙酸羥酸合成酶抑制劑)和原卟啉原氧化酶(Protox)抑制劑。乙酰乳酸合成酶抑制劑是一類除草活性很高的一類藥劑，主要通過(guò)抑制乙酰乳酸合成酶的活性，從而破壞植物體內(nèi)纈氨酸、異亮氨酸的合成，達(dá)到除草效果，其作用靶點(diǎn)比較單一，同時(shí)對(duì)人畜不產(chǎn)生作用。氟酮磺隆是乙酰乳酸抑制劑的主要代表，它是德國(guó)拜耳公司研發(fā)的磺酰脲類除草劑，主要用于防除禾本科雜草和一些闊葉類雜草。陶氏益農(nóng)公司在磺酰脲結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上研發(fā)出三唑并嘧啶磺酰胺類化合物，該化合物主要用于旱田除草，而且成為了乙酰乳酸抑制劑研究的熱點(diǎn)。原卟啉原氧化酶(Protox)抑制劑，是一種觸殺型除草劑，該除草劑通過(guò)莖葉處理后，能夠被雜草吸收到組織中，從而起到除草作用。磺酰三唑酮和三唑酮草酯是原卟啉原氧化酶抑制劑的典型代表:磺酰三唑酮(Sulfentrazone)，它可以在作物芽前和芽后發(fā)揮作用，主要用來(lái)防治大豆田中的莎草和牽牛草；三唑酮草酯(Carfentrazone-ethyl)主要用于防治雙子葉植物，它是一種觸殺熏蒸除草劑，在莖葉上噴灑后，可被雜草或者敏感的植物迅速吸收到組織中，使植株枯萎壞死或者莖葉脫水干枯而死。這兩種三氮唑琳酮類除草劑對(duì)作物、環(huán)境以及對(duì)其他作物無(wú)影響。（4）作為殺蟲劑近年來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的有機(jī)磷，氨基甲酸酯類殺蟲劑，由于不少品種對(duì)人、畜的急性毒性很強(qiáng),在使用時(shí)安全性較差,使用量正在慢慢變少，對(duì)其研究隨之減少了很多。以前所用的有機(jī)磷殺蟲劑種類繁多，但是殺蟲譜較窄，對(duì)多種害蟲均缺乏有效的防治作用，將三唑基團(tuán)引入到有機(jī)磷殺蟲結(jié)構(gòu)中，不僅能夠延緩抗性的產(chǎn)生同時(shí)還能夠擴(kuò)大殺蟲譜。含三唑基團(tuán)的有機(jī)磷殺蟲劑，具有合成方便、殺菌譜廣、生物的降解率高，對(duì)人畜安全。在高等動(dòng)物體內(nèi)不易富集，中毒后容易解毒。70年代初期德國(guó)FarbuwerkeHoechst公司研發(fā)的三唑磷殺蟲劑到目前為止，三唑磷仍然占據(jù)著殺蟲劑的主要地位，它是一種廣譜性有機(jī)磷殺蟲、殺螨劑、兼有一定的殺線蟲作用。對(duì)危害糧食、花果蔬菜等作物的害蟲如棉鈴蟲、蚜蟲等具有較好的防治效果。1973年汽巴嘉基公司研發(fā)的氯唑磷，是一種有機(jī)磷殺蟲劑，兼具觸殺，胃毒的作用，常用于大田玉米，棉花等作物上，也可以用在花果蔬菜上。2實(shí)驗(yàn)部分2.1實(shí)驗(yàn)原理以甲酰胺和水合肼為原料，直接環(huán)合反應(yīng)生成三氮唑，反應(yīng)方程式如下：2.2儀器和試劑儀器：YXS型恒溫水浴鍋(山東華魯儀器公司)、SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵(鞏義市予華儀器有限公司)、BHG-250型數(shù)顯磁力攪拌電熱套(山東鄄城科源儀器設(shè)備廠)、HG-9075A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)、FA2004A型電子天平(上海精密科學(xué)有限公司)。769YP-15A型粉末壓片機(jī)(天津科器高新技術(shù)公司)、WRS-1A／1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(上海易測(cè)儀器設(shè)備有限公司)、FI-IR紅外光譜分析儀(美國(guó)PerkinElmer公司)、BrukerAM-500核磁共振儀。試劑：水合肼(質(zhì)量分?jǐn)?shù)85％)，分析純，天津北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠；甲酰胺，分析純，天津北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠；無(wú)水乙醇，分析純，天津市大茂化學(xué)試劑廠生產(chǎn)。2.3實(shí)驗(yàn)步驟制備：將40mL甲酰胺加入四頸燒瓶中，加熱至一定溫度(170-175℃、175-180。C、180-185℃)時(shí)邊攪拌邊滴加一定量85％的水合肼(30mL、24mL、18mL)。反應(yīng)過(guò)程中有低沸點(diǎn)物質(zhì)水生成會(huì)使溫度下降，當(dāng)溫度降至145℃時(shí)將滴加裝置換成蒸餾裝置，蒸餾除水。當(dāng)溫度回升至原溫度時(shí)，將蒸餾裝置換成滴加裝置，繼續(xù)滴加水合肼(滴加時(shí)間約為2h)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)一定時(shí)間(30min、50min、70rain)。停止加熱，反應(yīng)物在室溫下冷卻，冷卻至130-140％時(shí)有白色晶體出現(xiàn)，用玻璃棒攪拌有大量白色糊狀物生成，抽濾得1,2,4-三氮唑粗產(chǎn)品。提純：量取無(wú)水乙醇5-6mL加入上方接冷凝管的圓底燒瓶中，分批加入粗產(chǎn)品，搖勻，加熱至全溶(如沒有溶解完全補(bǔ)加乙醇，直至完全溶解)。冷卻靜置，抽濾，得白色針狀晶體。3結(jié)果與討論3.1三氮唑合成的正交實(shí)驗(yàn)條件設(shè)計(jì)及結(jié)果1,2,4-三氮唑的合成工藝關(guān)鍵在于中間產(chǎn)物N，N-二甲基甲酰肼與水合肼的環(huán)合反應(yīng)，我們選擇配料LL(Ai)、反應(yīng)溫度(Bi)、反應(yīng)時(shí)間(Ck)三個(gè)作為可變因子，各因子都取三水平，按拉丁方格表進(jìn)行配置，得到3x3水平的拉丁方格表，表1是按正交表做出的實(shí)驗(yàn)方案及收率表。表1實(shí)驗(yàn)方案及收率表序號(hào)配料比反應(yīng)時(shí)間/min反應(yīng)溫度/℃實(shí)驗(yàn)方案收率/%11:2.030170-175A1B1C186.521:2.050175-180A1B2C288.631:2.070180-185A1B3C384.741:2.550170-175A2B1C285.651:2.570175-180A2B2C386.861:2.530180-185A2B3C185.271:3.070170-175A3B1C385.981:3.030175-180A3B2C185.491:3.050180-185A3B3C284.2注A：配料比Al：1：2.0A2：1：2.5A3：1：3.0B：反應(yīng)溫度Bl：170-175℃B2：175-180℃B3：180-185℃C：反應(yīng)時(shí)間Cl：30minC2：50minC3：70min通過(guò)熔點(diǎn)儀測(cè)定1-9號(hào)樣品的熔點(diǎn)在119.5℃-120.4℃之間，與1,2,4-三氮唑的熔點(diǎn)的理論值較符合。通過(guò)對(duì)優(yōu)化條件實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析得知2號(hào)樣品，既配料比為1：2.0，反應(yīng)溫度175-180℃，反應(yīng)時(shí)間50min(組合因子為A1B2C2)的條件下制備1,2,4-三氮唑，所得產(chǎn)品的收率最高，為88.6％，熔點(diǎn)為119.80℃。3.2以2號(hào)樣品為基礎(chǔ)的進(jìn)一步優(yōu)化實(shí)驗(yàn)按2.3的實(shí)驗(yàn)步驟，以2號(hào)樣品為實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，將可能影響制備1,2,4-三氮唑的反應(yīng)條件(包括反應(yīng)物配比、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間)的進(jìn)一步探索結(jié)果列于表2中。表2配料比對(duì)1，2，4-三氮唑制備結(jié)果的影響配料比1:2.01:2.51:3.0收率/%88.686.885.9注：n（水合肼）：n（甲酰胺）=1：m（m=2.0,2.5,3.0）；反應(yīng)溫度175-180℃，反應(yīng)時(shí)間50min。表3反應(yīng)溫度對(duì)1,2,4-三氮唑制備結(jié)果的影響反應(yīng)溫度/℃170-175175-180180-185收率/%86.988.687.7注：n（水合肼）：n（甲酰胺）=1：2.0，反應(yīng)時(shí)間為50min。表4反應(yīng)時(shí)間對(duì)1,2,4-三氮唑制備結(jié)果的影響反應(yīng)時(shí)間/min305070收率/%87.588.688.1注：n（水合肼）：n（甲酰胺）=1：2.0，反應(yīng)溫度為175-180℃。通過(guò)熔點(diǎn)儀測(cè)定合成的該系列樣品熔點(diǎn)與1,2,4-三氮唑的熔點(diǎn)理論值較符合。從表2可以看出，配料比對(duì)1,2,4-三氮唑的產(chǎn)率影響較大，在