安今益上市會外國教授演講稿課件

安今益?:一種有額外益處的新型HRT藥物

MarcoGambacciani歐洲絕經(jīng)和男性更年期學會秘書長絕經(jīng)和骨質(zhì)疏松分會意大利比薩大學醫(yī)院安今益上市會外國教授演講稿HRT的最終作用取決于患者的選擇干預(yù)的時機選擇激素的類型和劑量安今益上市會外國教授演講稿HRT的最終作用取決于激素的類型(孕激素):對內(nèi)膜的作用–相似對骨質(zhì)的作用–相似對代謝的作用–

不同對血管的作用–

不同對乳房的作用-不同副作用–

不同安今益上市會外國教授演講稿合成孕激素分類孕激素C-21孕激素C-19去甲睪酮類雌烷甾烷孕烷醋酸甲羥孕酮甲地孕酮醋酸環(huán)丙孕酮醋酸地屈孕酮(?)炔諾酮醋酸炔諾酮雙醋炔諾酮利奈孕酮異炔諾酮甲基炔諾酮左炔諾孕酮諾孕酯去氧孕烯孕二烯酮地諾孕素螺甾內(nèi)酯屈螺酮安今益上市會外國教授演講稿屈螺酮和其他孕激素的比較孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性抗醛固酮活性糖皮質(zhì)激素活性孕酮+–(+)+–屈螺酮+–++–CPA+–+–(+)去氧孕烯+(+)–––地諾孕素+–+––孕二烯酮+(+)–(+)–左炔諾孕酮+(+)–––MPA+(+)––(+)炔諾酮+(+)–––諾孕酯+(+)–––替勃龍++–––+相關(guān)活性;(+)無臨床相關(guān)活性;–無活性

CPA:醋酸環(huán)丙孕酮;MPA:醋酸甲羥孕酮

FuhrmannU,etal.Contraception1996;54:243–51.RubigA.Climacteric2003;6Suppl3:49–54.MuhnP,etal.AnnNYAcadSci1995;761:311–35.KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38.PhilibertD,etal.GynecolEndocrinol1999;13:316–26.LeidenbergerF.KlinischeEndokrinologiefürFrauen?rtze.Berlin,Heidelberg:SpringerVerlag,1997安今益上市會外國教授演講稿孕激素起重要作用

屈螺酮

獨特的孕激素具有醛固酮受體拮抗作用的孕激素(PARA)內(nèi)膜保護周期控制孕酮作用對水鈉潴留的孕酮樣作用乳房脹痛水腫體重某些‘經(jīng)前期’癥狀心血管疾病風險(?)抗鹽皮質(zhì)激素活性抗雄激素活性封閉雄激素受體痤瘡脂溢性皮炎安今益上市會外國教授演講稿醛固酮和抗醛固酮的藥物安今益上市會外國教授演講稿不同雌激素對血管緊張素原有不同劑量相關(guān)作用EV=戊酸雌二醇;TD=經(jīng)皮AdaptedfromLippertTHetal.SexSteroids和theCardiovascularSystem.

Carnforth,UK,Parthenon,1998:201–10占基線的%05010015020025017β-E1mg17β-E2mgEV2mg17β-ETD50μg安今益上市會外國教授演講稿安體舒通孕酮孕二烯酮屈螺酮100352002505007501000在大鼠實驗中的相對效能抗鹽皮質(zhì)激素活性LosertWetal.DrugRes.1985;35:459–471.800安今益上市會外國教授演講稿醛固酮和屈螺酮的抗醛固酮作用的藥理學和臨床分析屈螺酮：封閉醛固酮受體（PARA）腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）醛固酮醛固酮受體血管血管損傷內(nèi)膜功能異常促血栓反應(yīng)心肌心律失常纖維化腎臟鈉潴留水潴留K+和Mg+丟失高血壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞性高血壓反應(yīng)心血管疾病安今益上市會外國教授演講稿安今益?

對血管舒縮癥狀的作用安今益上市會外國教授演講稿HRT的原因在2002年，有1023名婦女到意大利比薩大學醫(yī)院絕經(jīng)中心咨詢GambaccianiM.Endocrine2004020406080100血管舒縮癥狀泌尿生殖道癥狀心理癥狀預(yù)防骨質(zhì)疏松%患者安今益上市會外國教授演講稿BL,基線潮熱的平均次數(shù)/周治療周數(shù)SchürmannRetal.Climacteric2004;7:189-196*P<0.001*010203040506070BL12345678910111213141516安慰劑(n=46)E2/屈螺酮(n=38)安今益是有效的安今益上市會外國教授演講稿安今益和生活質(zhì)量

婦女健康問卷*與無拮抗的雌二醇相比P=0.007;**與無拮抗的雌二醇相比p=0.034Modified從ArcherDetal.menopa應(yīng)用

2005;12:716-727*(Improvement)采用Limouzin-Lamotte公式將評分換算成%0%=最差生活質(zhì)量;100%=最佳生活質(zhì)量-20246810軀體癥狀抑郁狀態(tài)焦慮/恐懼性功能睡眠問題認知障礙月經(jīng)問題吸引力整體評分雌二醇1mg安今益婦女健康問卷評分中與基線相比的變化情況**安今益上市會外國教授演講稿血管舒縮癥狀*#*#*與相應(yīng)的基礎(chǔ)值相比p<0.05;#與相應(yīng)的對照組數(shù)值相比p<0.05*#*焦慮/恐懼**#性行為月經(jīng)癥狀GambaccianiM,etal.Inpreparation安今益和生活質(zhì)量

(婦女健康問卷)安今益上市會外國教授演講稿抑郁狀態(tài)**#**#軀體癥狀記憶力

/注意力*#睡眠問題安今益和生活質(zhì)量

(婦女健康問卷)*與相應(yīng)的基礎(chǔ)值相比p<0.05;#與相應(yīng)的對照組值相比p<0.05GambaccianiM,etal.Inpreparation安今益上市會外國教授演講稿安今益?和骨質(zhì)疏松安今益上市會外國教授演講稿骨轉(zhuǎn)換標記物比基線下降

安今益?治療組與安慰劑相比血清骨鈣素,52%血清骨特異性堿性磷酸酶

,36%血清Ⅰ-型膠原C-末端

,67%尿Ⅰ-型膠原C-末端

,75%p<0.001

WarmingL,etal.Climacteric.2004;7:103-111.安今益上市會外國教授演講稿絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預(yù)防

安今益(1mg17β-雌二醇+2mg屈螺酮)與安慰劑相比p

<0.001WarmingL,etal.Climacteric.2004;7:103-111.安今益上市會外國教授演講稿安今益?

對骨質(zhì)疏松的作用國際絕經(jīng)協(xié)會2007年的推薦

“激素補充治療對預(yù)防絕經(jīng)相關(guān)的骨質(zhì)丟失和降低所有骨質(zhì)疏松相關(guān)骨折的發(fā)生率（包括脊柱和髖骨）是有效的,即使是對低?；颊摺akehomemessage安今益上市會外國教授演講稿絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松和心血管疾病之間的關(guān)系MORE研究的安慰劑組2576名絕經(jīng)后婦女(平均年齡66.5歲)RR校正的forpotentialconfounders,*P<0.001TankoLBetal.JBoneMinerRes2005;20:1912-1920**CV事件的RRCV事件的

RR01234骨量減少骨質(zhì)疏松01234無骨折有骨折安今益上市會外國教授演講稿安今益?

對心血管疾病的替代標記物的作用安今益上市會外國教授演講稿絕經(jīng)和心血管疾病數(shù)值根據(jù)年齡,教育情況centre,體重指數(shù),吸煙,高血壓,糖尿病和口服避孕藥應(yīng)用進行校正Modified從DeAloysioetal.Atherosclerosis1999;147:147-153NSP<0.02

P<0.001

NS-20246810膽固醇

低密度血脂蛋白高密度血脂蛋白

甘油三酯

絕經(jīng)后與絕經(jīng)前相比校正的平均%變化絕經(jīng)對血脂和脂蛋白水平的影響Icarus研究組安今益上市會外國教授演講稿屈螺酮對血脂譜的影響總C,總膽固醇;低密度血脂蛋白-C,低密度血脂蛋白膽固醇;

高密度血脂蛋白-C,高密度血脂蛋白膽固醇;TG,甘油三酯Modified從ArcherDetal.絕經(jīng)2005;12:716-727平均變化從基線(mg/dL)Absolute值從基線到周期第13個代謝指標的平均變化情況**1.3-5.37.66.1-13.2-12.53.7-1.3-15-10-505101520總膽固醇低密度血脂蛋白-C高密度血脂蛋白-CTG雌二醇1mg(n=226)安今益(n=227)*P<0.05與基線相比安今益上市會外國教授演講稿HRT的最終作用患者的選擇干預(yù)時機的選擇激素的類型和劑量安今益上市會外國教授演講稿雌激素缺乏和有癥狀的絕經(jīng)后婦女75%的婦女表示在絕經(jīng)前后出現(xiàn)潮熱(HF)25%癥狀持續(xù)>5年不是所有婦女到絕經(jīng)期都會經(jīng)歷潮熱潮熱不僅僅是一種癥狀在絕經(jīng)期，婦女會經(jīng)歷潮熱，大腦對雌激素耗竭的敏感性更高TheInternational絕經(jīng)學會ControversialissuesinclimactericmedicineIII

HRTINCLIMACTERIC和AGING腦,比薩

15–18

March,2003安今益上市會外國教授演講稿潮熱

是一種與以下情況有關(guān)的體溫調(diào)節(jié)狀況吸煙肥胖更低的血流介導的舒張反應(yīng)增加的頸動脈內(nèi)中膜厚度主動脈鈣化不良血脂譜心率變化不良血壓水平安今益上市會外國教授演講稿潮熱與高血壓相關(guān)絕經(jīng)2007;14:308-15安今益上市會外國教授演講稿絕經(jīng)過渡期:對心血管危險因素的作用

縱向評估496名正常婦女

M.Gambacciani,GMRosano,inpreparation安今益上市會外國教授演講稿正常高值血壓對心血管疾病風險的影響

類型收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)最佳<120<80正常120–12980–84正常高值130–13985–89高血壓1級(輕度)140–15990–99高血壓2級(中度)160–179100–109高血壓3級(重度)>180>110單純高收縮壓高血壓>14090JournalofHypertension2003,Vol21No6血壓水平的定義和分類

歐洲高血壓學會–歐洲心臟病學協(xié)會(2003)

安今益上市會外國教授演講稿Gambaccianietal,inpreparation安今益?治療的絕經(jīng)后婦女

血壓NS*p<0.0026*12673.673.2122.3507090110130150收縮壓舒張壓mmHg治療前3個月后安今益上市會外國教授演講稿*§GambaccianiM,etal.Inpreparation服用鈣(對照組)或1mg17β-雌二醇(E2)+2mg屈螺酮(DRSP)(E2+DRSP)對收縮壓的影響*P<0.001和§P<0.0069與相比相應(yīng)的基礎(chǔ)水平安今益上市會外國教授演講稿血壓降低對絕經(jīng)后婦女的影響CollinsR.Lancet1990;335:827MacMahonS.JHypertensSuppl1996;14:S39-S46收縮壓BP10-12mmHg舒張壓BP5-6mmHg中風40%冠心病25%安今益上市會外國教授演講稿Gambacciani&Rosano,inpreparation安今益?治療的絕經(jīng)后婦女

血糖平均差DFt-ValueP-Value2.0451.7880.088382.5080.506080100治療前治療后3個月安今益上市會外國教授演講稿1.081212.9450.0077平均差DFt-ValueP-Value安今益?治療的絕經(jīng)后婦女

血清胰島素Gambacciani&Rosano,inpreparation8.607.500246810治療前治療后3個月安今益上市會外國教授演講稿GambaccianiM,etal.Inpreparation服用鈣(對照組)或1mg17β-雌二醇(E2)+2mg屈螺酮(E2+DRSP)的作用*與相應(yīng)的基礎(chǔ)水平相比P<0.001*對照n=20E2+屈螺酮

n=32安今益上市會外國教授演講稿在內(nèi)膜安全性研究中體重的變化情況Gambacciani,inpreparation平均體重比基線變化情況,kg個月安今益上市會外國教授演講稿安今益?

安全性和耐受性安今益上市會外國教授演講稿IMSPositionStatement,Climacteric2004;7:333–7.HRT的作用患者的選擇干預(yù)時機的選擇激素的類型和劑量安今益上市會外國教授演講稿一種不單純是孕激素的孕激素

不同類型、劑量、給藥途徑可能決定其臨床作用內(nèi)膜保護對心血管的作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用乳腺癌的風險(?)40安今益上市會外國教授演講稿安今益?:最常見的不良事件SchürmannRetal,Climacteric.2004;7:189-196.(modified)

不良事件安慰劑(n=61)安今益(n=52)所有10(16.4)14(26.9)乳房疼痛0(0.0)4(7.7)頭疼2(3.3)2(3.8)性欲降低0(0.0)0(0.0)子宮出血0(0.0)2(3.8)腹痛2(3.3)0(0.0)哮喘0(0.0)3(5.8)惡心1(1.6)1(1.9)四肢疼痛0(0.0)1(1.9)脫發(fā)0(0.0)1(1.9)食欲增加0(0.0)2(3.8)宮頸息肉0(0.0)0(0.0)至少在一個患者身上發(fā)生(治療的目標人群)的治療相關(guān)的(有可能,很可能,或肯定)不良事件的發(fā)生率安今益上市會外國教授演講稿屈螺酮和乳腺

(臨床前研究)乳腺癌細胞的基因調(diào)控乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤對乳腺與子宮的作用安今益上市會外國教授演講稿孕酮和乳腺癌

P4和孕激素對T47Dco細胞中堿性磷酸酶酶活性的作用.BrayJDetal.JSteroidBiochemMolBiol2005;97(4):328-341屈螺酮堿性磷酸酶活性–T47D細胞孕前活性的一個標記物–顯示屈螺酮是最不可能與乳腺癌細胞形成配體的.安今益上市會外國教授演講稿孕激素和乳腺癌顯示上調(diào)(白柱)和降調(diào)(黑柱)的基因數(shù)Brayetal,JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2005T47D乳腺癌細胞在孕激素治療時被調(diào)控的基因數(shù)屈螺酮對乳腺癌細胞基因表達所發(fā)揮的作用與其他孕激素不同.安今益上市會外國教授演講稿對乳腺與子宮的作用

研究問題在內(nèi)膜保護所需劑量情況下屈螺酮是否和其他孕酮表現(xiàn)出相同的乳腺活性?乳腺?內(nèi)膜