髖部脆性骨折帶來的思考

髖部脆性骨折帶來的思考01

髖部脆性骨折發(fā)病情況CONTENT02髖部脆性骨折手術(shù)面臨的挑戰(zhàn)目錄03

圍手術(shù)期骨質(zhì)疏松癥管理04

總結(jié)1髖部脆性骨折發(fā)病情況女性患病人數(shù)居高不下，隨著年齡增加，骨折人數(shù)增多3800700>=85歲

--●--75-84歲

65-74歲

—

55-64歲30020011000-20122013

201420152016年份我國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究分析了1.03億55歲以上的人群：女性人群中與55-64歲年齡組相比，85歲以上組髖部脆性骨折的概率高達(dá)10倍。BMD(T

值)2015-3.0105=1.8050

55BMD:骨密度髖部骨折發(fā)生率與年齡及骨密度高度相關(guān)

>髖部骨折與骨質(zhì)疏松高度相關(guān)，是老年族群常見的嚴(yán)重疾病問題，骨密度為重要的影響因素1-2研究通過MEDLINE搜索，納入9704例女性受試者，旨在評(píng)估骨折與骨

密度和年齡的關(guān)系。骨密度低、年齡大的女性中，髖部骨折發(fā)生率高。髖部骨折發(fā)生率與年齡及骨密度相關(guān)265

70年齡(歲)每10萬人中的發(fā)病人數(shù)5年髖部骨折發(fā)生率(%)-2.5-2.080

85-3.56075400600500

皮質(zhì)骨變薄并向松質(zhì)骨轉(zhuǎn)變是導(dǎo)致髖部易骨折的重要原因90歲女性iCortlal

ooroslyinpg.mortem

mnaadz8andgoen圖A

是來自78歲女性樣本的顯微圖?？梢钥吹狡べ|(zhì)內(nèi)孔隙度劇烈，同時(shí)由于內(nèi)皮質(zhì)轉(zhuǎn)變成骨

小梁化結(jié)構(gòu)的皮質(zhì)殘存物，導(dǎo)致皮質(zhì)骨變薄。白色箭頭指示就是包含皮質(zhì)殘存物的區(qū)域。圖B是臨近骨膜的骨皮質(zhì)，雖然有大孔但是比較致密。圖C

是保留下來的皮質(zhì)骨內(nèi)膜(箭頭

所示)表明皮質(zhì)骨變薄是從骨骼內(nèi)部開始的。圖

D

是來自90歲女性股骨轉(zhuǎn)子下前端樣本的顯

微圖。皮質(zhì)骨大部分已經(jīng)疏松多孔，看起來像塊兒海綿。>皮質(zhì)骨對(duì)股骨頸骨強(qiáng)度起主要作用，隨著年齡的增大皮質(zhì)

骨逐漸變薄1-3>髖部皮質(zhì)骨厚度的下降導(dǎo)致髖部易發(fā)生脆性骨折1-3皮質(zhì)骨由內(nèi)而外向骨小梁化轉(zhuǎn)變導(dǎo)致皮質(zhì)骨越來越薄478歲女性皮質(zhì)骨變薄是發(fā)生髖部脆性骨折的重要原因健康髖骨

骨

質(zhì)

疏

松

髖

骨稀疏變細(xì)的

骨小梁變薄的

皮質(zhì)骨正常

皮質(zhì)骨正常

小梁骨

髖部骨折致殘率高且死亡風(fēng)險(xiǎn)超過心血管事件髖部骨折死亡率急性冠脈綜合征死亡率30天9.4%2;7.4-12.4%420%5死亡風(fēng)險(xiǎn)致殘率發(fā)生髖部骨折后1年內(nèi)致殘

率高達(dá)15年42%31年20%死亡率方法：臥床、支具固定和營(yíng)養(yǎng)支持缺點(diǎn)：患者需長(zhǎng)期臥床，容易繼發(fā)壓瘡、下肢深靜脈血

栓形成、墜積性肺炎、尿路感染等并發(fā)癥，進(jìn)而增加病

死

率適用患者：僅適用于全身情況差、無法耐受手術(shù)或不愿

意接受手術(shù)的患者?！吨袊?guó)骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》推薦：髖部骨折若條件允許，應(yīng)盡早手術(shù)治療>

股骨頸骨折手術(shù)治療：空心加壓螺釘內(nèi)固定、動(dòng)力髖螺釘、髖關(guān)節(jié)置換

>

股骨轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)治療：髓外固定、髓內(nèi)固定、人工髖關(guān)節(jié)置換----------

----

-----

--------指南推薦髖部脆性骨折應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)治療

非手術(shù)治療1

-

2手術(shù)治療1-2術(shù)后1-4·

骨質(zhì)疏松癥影響術(shù)后結(jié)局1口內(nèi)固定：內(nèi)植物松動(dòng)、脫出口髖關(guān)節(jié)置換：非骨水泥臼杯位移等·

髖部骨折手術(shù)加劇骨質(zhì)疏松口內(nèi)固定及關(guān)節(jié)置換術(shù)產(chǎn)生應(yīng)力遮擋2口磨損顆粒造成骨溶解3口制動(dòng)性加劇骨量流失和骨質(zhì)疏松4術(shù)中1·

手術(shù)復(fù)雜度提升·

難度變大·

慎重器械選擇

·

規(guī)劃手術(shù)策略骨質(zhì)疏松癥讓髖部骨折手術(shù)面臨諸多挑戰(zhàn)長(zhǎng)期預(yù)后4·

再骨折發(fā)生率高

·

翻修風(fēng)險(xiǎn)增加0302Purhal

hpreplacementTotal

hipreplaoument《骨質(zhì)疏松性骨折診療指南》1(2017)及《骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期干預(yù)》指出2:>

骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者髖部骨量過低，術(shù)中易出現(xiàn)再骨折，圍手術(shù)期需準(zhǔn)確評(píng)價(jià)骨骼狀態(tài)，精確實(shí)施骨折干預(yù)1-2

>

骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者，內(nèi)固定治療穩(wěn)定性差，可選用特殊固器械1術(shù)中

骨質(zhì)疏松癥增加髖部骨折手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)固定使用特殊器械才能更好固定骨質(zhì)疏松癥增加了髖部骨折手術(shù)復(fù)雜度，內(nèi)固定效果差HpSTP=0.0130.841P=0.0520.7080.6650.6040.5450.474股骨粗隆間BMD:

骨密度；SFNS:

股骨頸顯著縮短一項(xiàng)回顧性研究，共納入83例經(jīng)次平行螺釘內(nèi)固定的股骨頸骨折患者，將患者資料、骨密度、骨折形態(tài)和螺釘位置進(jìn)行單因素分析，分為股骨頸顯著縮短(SFNS)

組(n=13)

和非SFNS組(n=70),采用logistic

回歸模型進(jìn)行多因素分析。旨在分析股骨頸骨折三次平行螺釘固定后股骨頸明顯縮短與骨密度的關(guān)系，并分析發(fā)生股骨頸縮短的危險(xiǎn)因素。低骨密度是螺釘內(nèi)固定后股骨頸顯著縮短的危險(xiǎn)因素■SFNS

(股骨頸顯著縮短組)□非SFNS

(非股骨頸顯著縮短

組)0.90.80.70.60.50.40.30.20.1 0BMD

(g/cm2)股骨大轉(zhuǎn)子P=0.072P=0.022股骨頸總髖部0.5840.703Study

or

SubqroupSingh≥4

Singh≤3

Odds

RatioEvents

TotalEvents

Total

Weight

M-H,Fixed,95%CIOdds

RatioM-H,Fixed,95%CI馮興華2008吳冰2014孔楊2017崔凱2016曹興兵2016武政2017蘇棟瑞2009鄧寧2013鄔黎平2011金浙凱20176322317371643828056248137169565967611111152832418494988072119154824126176395.8%6.6%7.9%21.5%16.5%27.0%5.7%3.1%2.9%2.9%0.62

[0.22,1.77]0.24

[0.07,0.91]0.14

[0.03,0.64]0.33

[0.18,0.61]0.54[0.28,1.02]0.28[0.16,0.49]0.07

[0.01,0.63]0.62[0.16,2.42]1.18[0.35,3.96]0.45[0.10,2.14]Total

(95%CI)

1015

887100.0%

0.37

[0.28,0.49]Total

events

102

163Heterogeneity:Chi2=11.58,df=9(P=0.24);P=22%Test

for

overall

effect:Z=6.82(P<0.00001)0.01

0.11

10Favours[輕度骨質(zhì)疏松]Favours[重度骨質(zhì)疏松]100*Singh

指數(shù)(股骨近端骨小梁類型指數(shù))≤3,為重度骨質(zhì)疏松，Singh

指數(shù)≥4,為輕度骨質(zhì)疏松薈萃分析納入了10個(gè)研究報(bào)道了骨質(zhì)疏松癥程度對(duì)股骨轉(zhuǎn)子間骨折髓內(nèi)固定失敗的影響，其中輕度骨質(zhì)疏松癥*1015例中102例內(nèi)固定失敗，重度骨

質(zhì)疏松癥*887例中163例內(nèi)固定失敗，各研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(P>0.05),

重度骨質(zhì)疏松股骨轉(zhuǎn)子間骨折髓內(nèi)固定失敗率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

義

OR=0.37,P<0.05。骨質(zhì)疏松癥是股骨轉(zhuǎn)子間骨折髓內(nèi)固定失敗的危險(xiǎn)因素骨質(zhì)疏松程度越重股骨轉(zhuǎn)子間骨折髓內(nèi)固定失敗率越高0.6LowBMDP=0.040.5

NormalBMD0.40.30.20.10.0-0.1036

12Adjusted

R2=0.13p=0.030.50.2-0.1-0.4-4

-3

-2

-10在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后3個(gè)月，低骨密度組較骨密度正常組，骨密度降低且增加了非骨水泥臼杯的位移，位移發(fā)生在X

軸(P=0.006)和Y軸

(P=0.003)低骨密度組髖臼杯24個(gè)月位移顯著高于正常骨密度組骨密度與髖臼杯近端位移顯著負(fù)相關(guān)此研究收錄34例全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)女性患者，中位數(shù)年齡為64歲。10例患者為正常骨密度，24例患者為低骨密度(T值≤-1)。以立體影像測(cè)量分析(RSA)

追蹤術(shù)后2年間髖日杯位移

于正常骨密度組與低骨密度組間情況。注：在24個(gè)月時(shí)髖臼杯的近端遷移相對(duì)于每個(gè)

患者的最低T分?jǐn)?shù)用菱形

作圖。線性回歸中排除

的異常值用圓點(diǎn)標(biāo)記。低骨密度患者THA術(shù)后，術(shù)后時(shí)間(月)近

端

位

移(

m

m

)近

端

位

移(

m

m

)最低T-評(píng)分0.724多項(xiàng)權(quán)威指南警示：制動(dòng)所致的骨丟失將進(jìn)一步加劇骨質(zhì)疏松癥●

2017骨質(zhì)疏松性骨折診療指南6骨折患者臥床制動(dòng)后，將發(fā)生快速骨丟失，會(huì)加

重骨質(zhì)疏松癥；是骨質(zhì)疏松性骨折的特點(diǎn)之一◎

骨質(zhì)疏松性骨折的臨床評(píng)估和術(shù)后干預(yù)7骨質(zhì)疏松性骨折及制動(dòng)所致的急性骨丟失將進(jìn)一

步加重骨代謝異常的惡性循環(huán)骨量平均每周下降

約

1

%

,

6

個(gè)

月

后

下

降

超

過

3

0

%髖部骨折手術(shù)是把雙刃劍

恢復(fù)功能同時(shí)加劇骨質(zhì)疏松全髖置換后應(yīng)力傳導(dǎo)繞過

股骨近端到達(dá)假體柄以及

股骨遠(yuǎn)端。應(yīng)力遮擋加劇

股骨近端骨質(zhì)疏松引發(fā)骨

皮質(zhì)進(jìn)一步變薄(如箭頭

所

示

)

。韓國(guó)一項(xiàng)納入121例在2004-2013年間首次進(jìn)行非骨水泥

全髖置換術(shù)的患者，回顧分析至少四年的術(shù)后隨訪結(jié)果。采

用Harris髖部評(píng)分來評(píng)估臨床

結(jié)果。通過影像評(píng)估沉降、應(yīng)力遮擋等。磨損顆粒聚集會(huì)誘導(dǎo)RANKL高表達(dá)，而巨噬細(xì)胞吞噬磨損顆粒后會(huì)釋放IL-1β、TNF-α和M-CSF等炎癥介質(zhì)，這些炎癥介質(zhì)會(huì)召集

更多的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞聚集在假體與骨交界面。巨噬細(xì)胞細(xì)

胞浸潤(rùn)會(huì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體產(chǎn)生，破骨細(xì)胞前體和RANKL結(jié)合會(huì)分化成熟為活化的破骨細(xì)胞，導(dǎo)致假體周圍骨溶解引發(fā)無菌松動(dòng)。應(yīng)力遮擋加劇股骨近端骨質(zhì)疏松

增加骨折再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1-2磨損顆粒刺激炎癥反應(yīng)誘發(fā)骨溶解

導(dǎo)致無菌性松動(dòng)發(fā)生3-4臥床制動(dòng)加速骨丟失局部產(chǎn)生制動(dòng)性骨質(zhì)疏松5箭頭指示磨損顆粒1614121086

4.4%4

2.7%2

1.4%

3.2%0

I1.4%:

.9%3個(gè)月6個(gè)月

1年15.1%女性

11.5%10.3%8.8%11.0%6.9%8.3%7.5%6.4%5.0%

男性2年

3

年

4年

5年10年16.5%

16.4%1610.0%

12.6%11.3%10.8%106.4%642050-59歲60-69歲70-79歲

80-89歲90歲以上挪威一項(xiàng)研究納入1999-2008年間50歲及以上因股骨頸、轉(zhuǎn)子間以及轉(zhuǎn)子下骨折入院治療的5465例患者數(shù)據(jù)，分析比較不同性別、年齡和再骨折時(shí)間的髖部再次骨折風(fēng)

險(xiǎn)。根據(jù)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析，10年內(nèi)約15%的女性和11%的男性在首次髖部骨折后會(huì)遭受再次髖部骨折。首次髖部骨折術(shù)后十年內(nèi)髖部再次骨折比率高女性十年累計(jì)髖部再骨折比例在70-90歲之間最高首次髖部骨折術(shù)后10年累計(jì)髖部再骨折發(fā)生率髖部再骨折累計(jì)發(fā)生率(%)髖部再骨折累計(jì)發(fā)生率(%)女性

男性12.6%11.4%10.2%1412188未使用抗骨松藥物治療■使用抗骨松藥物治療一項(xiàng)研究納入31,069例50歲或50歲以上脆性骨折患者的研究，脆性骨折定義為腕部、肱骨近端、髖部或椎體的任何骨折，并在骨折后連續(xù)隨訪3年?；颊叻譃榭构?/p>

質(zhì)疏松治療組和非治療組。再發(fā)骨折定義為脆性骨折，發(fā)生在骨折90天后。研究旨在評(píng)估脆性骨折后開始抗骨質(zhì)疏松治療對(duì)預(yù)防再發(fā)骨折的有效性。抗骨松藥物治療可降低髖部骨折患者再骨折發(fā)生率髖部骨折患者接受抗骨質(zhì)疏松治療，3年內(nèi)降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)28%3年后再骨折發(fā)生率(%)3圍手術(shù)期骨質(zhì)疏松癥管理2017年中國(guó)老年髖部骨折診療專家共識(shí)5·老年骨質(zhì)疏松性骨折患者將來再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)至少會(huì)翻倍。需要進(jìn)行再發(fā)骨折的系統(tǒng)性預(yù)防，這包括骨質(zhì)疏松的評(píng)估和

治療，以及跌倒的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防·骨質(zhì)疏松的藥物治療包括基礎(chǔ)用藥和抗骨質(zhì)疏松藥物國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南及共識(shí)推薦：重視髖部脆性骨折圍手術(shù)期骨質(zhì)疏松癥的評(píng)估和治療

2017年骨質(zhì)疏松性骨折診療指南2※骨質(zhì)疏松性骨折的病理基礎(chǔ)是

骨質(zhì)疏松，骨折后應(yīng)積極采用

規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松藥物治療，

其目的緩解疼痛，抑制急性骨

丟失，提高骨量，改善骨質(zhì)量，

降低再骨折發(fā)生率2018年骨質(zhì)疏松性骨折圍手術(shù)期干預(yù)指南3※骨質(zhì)疏松性骨折的病理基礎(chǔ)是骨

質(zhì)疏松，在圍手術(shù)期應(yīng)積極開展

規(guī)范

的抗骨質(zhì)疏松藥物治

療，阻止進(jìn)一步發(fā)展、防止再骨折發(fā)生2014年美國(guó)AAOS

AAOS

髖部骨折指南4·髖部骨折發(fā)生后，患者應(yīng)對(duì)骨質(zhì)疏

松進(jìn)行評(píng)估和治療(中等強(qiáng)度推薦

)2015年中國(guó)骨質(zhì)疏松性骨折診療指南(骨

質(zhì)疏松性骨折診斷及治療原則)1※重視圍手術(shù)期抗骨質(zhì)疏松治療普羅力°作用于100%骨骼12◎

地舒單抗和RANKL結(jié)合13RANKL破骨細(xì)胞骨◎地舒子單抗在破骨細(xì)包到達(dá)骨骼前抑制其形成功能和存活，從而抑制骨吸收約占比80%的皮質(zhì)骨1.2

約占比20%的松質(zhì)骨1,21

.

與RANKL結(jié)

合，抑制破骨細(xì)胞形成、功能、存活1,32.

不與破骨細(xì)胞直接結(jié)合，不沉積在骨基質(zhì)4,53.全面作用于松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨12.6-8RANKL與破骨細(xì)胞前體結(jié)合，形成成熟的破骨細(xì)胞9,10RANKL破骨細(xì)胞前體@

雙膦酸鹽與骨骼羥基膦灰石結(jié)合，存在于骨基質(zhì)表面6骨活化的破骨細(xì)胞雙膦酸鹽被成熟的破骨細(xì)胞攝取，導(dǎo)致其凋亡，抑制骨吸收◎主要沉積在約占比20%的松質(zhì)骨骨基質(zhì)2,6-81.主要作用于松質(zhì)骨2,6-82.雙膦酸鹽與骨骼羥基膦灰石結(jié)合，被破骨細(xì)胞攝取，導(dǎo)致其凋亡4,6

3.與破骨細(xì)胞直接結(jié)合，沉積在骨基質(zhì)6

地舒單抗不沉積骨基質(zhì)全面作用于皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨雙膦酸鹽主要作用于約20%骨骼普羅力雙膦酸鹽皮質(zhì)骨質(zhì)量表面密度(mg/cm2)Study

MonthCT

分析顯示地舒單抗顯著增加髖部皮質(zhì)骨量、厚度及密度

一項(xiàng)研究分析了來自FREEDOM研究中的80位女性患者的CT掃

描影像，利用3D

皮質(zhì)骨測(cè)繪技術(shù)來調(diào)查地舒單抗相對(duì)于安慰劑

在髖部發(fā)生療效的時(shí)間和準(zhǔn)確位置。結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年內(nèi)地舒單抗組

增加股骨皮質(zhì)骨量表面密度達(dá)5.4%(femoralcorticalmasssurfacedensity),增加皮質(zhì)厚度達(dá)26

μm,增加平均皮質(zhì)骨密

度23mg/cm336個(gè)月皮質(zhì)骨質(zhì)量

表面密度絕對(duì)值改變30s101pe0.05

p>0.0536個(gè)月皮質(zhì)骨質(zhì)量

表面密度百分比改變pc0.05p>0.05皮質(zhì)骨厚度Study

Month3D-QCT

掃描皮質(zhì)骨測(cè)繪地舒單抗組ostanoe安慰劑組均值變化百分比(%)均值變化百分比(%)皮質(zhì)骨平均密度Study

Month變化百分比(%)骨密度股骨頸*t★t★t2224000

安慰劑/地舒單抗變化百分比(%)變化百分比(%)變化百分比(%)來自日本的DIRECT研究是

一

項(xiàng)

評(píng)估地舒單抗療效的研究，研究

分為為期2年的隨機(jī)、雙盲、安

慰劑對(duì)照研究和為期1年的開放

標(biāo)簽延長(zhǎng)研究，延長(zhǎng)研究所有受

試者都轉(zhuǎn)為地舒單抗治療。對(duì)參

與DIRECT

研究的687患者的股骨

近端的股骨頸、轉(zhuǎn)子間和股骨干

三個(gè)部位的DXA

掃描結(jié)果進(jìn)行髖

部結(jié)構(gòu)分析(Hipstructure

analysis,HSA)。測(cè)量值骨內(nèi)

皮質(zhì)直徑、骨外圓直徑、最小股

橫截面面積和平均骨皮質(zhì)厚度等。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)地舒單抗組在三個(gè)測(cè)量

部位的骨密度和骨皮質(zhì)厚度持續(xù)

顯著增加。

DXA分析顯示地舒單抗快速持續(xù)增加髖部皮質(zhì)厚度和密度研究時(shí)間(月)

研究時(shí)間(月)

研究時(shí)間(月)*P<0.05

vs基

線

十

P<0.05

vs

對(duì)照組研究時(shí)間(月)

研究時(shí)間(月)

研究時(shí)間(月)皮質(zhì)骨厚度地舒單抗/地舒單抗

O00

安慰劑/地舒單抗地舒單抗/地舒單抗變化百分比(%)變化百分比(%)6

12BL*★

o*

占361

0雙膦酸鹽經(jīng)治患者(TTZ

研究)13.22.1P<0.00011.21.10.61.2P<0.0001-0.1腰椎

全髖

股

骨

頸

1/3橈骨地舒單抗

唑來膦酸TTZ

研究是一項(xiàng)國(guó)際，多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，入組643例既往接受口服膦酸鹽治療22年、腰椎、全髖、或股骨頸值s-25的絕經(jīng)后女性，隨機(jī)接受皮下注射地舒單抗60

mg/6個(gè)月+靜

脈安慰劑1次或唑來騰酸5

mg

靜脈注射1次+皮下注射安慰劑/6個(gè)月，共12個(gè)月。研究的主要終點(diǎn)是用藥12個(gè)月后腰椎部位骨密度較基線的平均變化百分比，次要終點(diǎn)是全髖處骨密度較基

線的變化百分比，其他終點(diǎn)還包括股骨頸和1/3橈骨處骨密度和血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物較基線的變化百分比，本研究還評(píng)估了不良事件等安全性數(shù)據(jù)。地舒單抗治療12個(gè)月提升髖部骨密度顯著優(yōu)于唑來膦酸

骨

密

度

較

基

線

變

化(

%

)1.4P<0.00010.6P=0.018年0.61.90地容航研究：FREDON

研究是-項(xiàng)多中心，陽機(jī)，雙自的四購床試驗(yàn)，共人7808圓或全圳座數(shù)<-25L2-40

的絕品后女性，隨機(jī)接安姻Nn=390

或地好年60mg/6個(gè)月m=39026

寧3年，研究的主要絡(luò)點(diǎn)是新發(fā)雄體樣折發(fā)生率，次要終應(yīng)足起準(zhǔn)體新和能配所發(fā)生率，F(xiàn)REDONAE

研究納ANFREONe

中未6和限的電者，坡受她好單抗治，分為每段治組0-3年安娜和的，4-10年地容單抗治，n-20和長(zhǎng)附的廣組C0

年特較始好單抗治r:0=2343),

研究的主要絡(luò)點(diǎn)是不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室分析等安全性數(shù)據(jù)，次要終點(diǎn)是白腰準(zhǔn)、全瞧、股骨頸和1/3統(tǒng)骨處的骨密度較基線增加值和變化百分比：D

非椎體骨折和觸部骨折發(fā)生率：;(C)CTxPINP等臂特?fù)Q標(biāo)志物膠基線增加值和變化百分比等。同e

磁的研究：T

碗究，一項(xiàng)磁機(jī)，雙盲，Ⅲ期的和研究，2027例年5582、股日動(dòng)的密度任且存在磁體借折的女性眼者，隨機(jī)度變同合供的(n=1022)或安刷(n=1005)

治產(chǎn)，636個(gè)月，前2年和a為5m/d,

之后網(wǎng)劑面為1myd,HLXW

究，入國(guó)FT

研中網(wǎng)e

既酸的度受多年治方的性患者，隨機(jī)分為2組：網(wǎng)e

以

融

5

/

0mg(n=33)或安腳(n=437),療年，主要絡(luò)應(yīng)是全鍛俗密度，次要略點(diǎn)是各位四密度和用特生物標(biāo)志物，此外還評(píng)估了同折發(fā)生率。唯來網(wǎng)酸研究：HORZON

研究，一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙言、安利時(shí)

附中，123在根心研中廢受了年理來戚酸治方的地經(jīng)后四女磁粉分為年理來磷合產(chǎn)組0-616和安則利治產(chǎn)組0-627

.評(píng)估性來斜長(zhǎng)期治的效及安全性，全髖骨密度較基線的變化(%)86427.16.45.74.63.22.17.5·FREEDOM

擴(kuò)展研究顯示，地舒單抗提升全髖骨密度快速、強(qiáng)效、持久1-3·FLEX

和HORIZON

研究顯示，雙膦酸鹽提升全髖骨密度緩慢，且有平臺(tái)期，長(zhǎng)期治療受限110

9.28.4地舒單抗12全髖骨密度提升強(qiáng)效、持久、無平臺(tái)期雙膦酸鹽1全髖骨密度提升緩慢、有平臺(tái)期●

地舒單抗●

唑來膦酸●

阿侖膦酸鈉0.00012

345678910非頭對(duì)頭比較

研究時(shí)間(年)地舒單抗長(zhǎng)期提升全髖骨密度，無雙膦酸鹽常見的平臺(tái)期累

計(jì)

風(fēng)

險(xiǎn)

%

)FREEDOM

研究≥75歲人群2安慰劑P<0.05地舒單抗一612

18

2430

36月FREEDOM

研究全部人群1P=0.04安慰劑HR=0.60地舒單抗612

182430

36FREEDOM研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。共納入7808例腰椎或全髖T指數(shù)<-2.5但≥-4.0的絕經(jīng)后女性，隨機(jī)接受安慰劑

(n=3906)

或地舒單抗60mg/6個(gè)月(n=3902)

治療3年。研究的主要終點(diǎn)是新發(fā)椎體骨折發(fā)生率，次要終點(diǎn)是非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率。地舒單抗顯著降低髖部新發(fā)骨折風(fēng)險(xiǎn)，75歲以上人群更為顯著樣本數(shù)量安慰劑

390637993672地舒單抗3902379636762.4

2.2

2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.02.4

2.2

2.0

1.8

1.6

1.4

1.2

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0樣本數(shù)量安慰劑

1236

地舒單抗1235月35383566累

計(jì)

風(fēng)

險(xiǎn)

%

)34303477102410549751027942987322133113311339710821099113311471196119200特立帕肽地舒單抗唑來膦酸阿侖膦酸利塞膦酸伊班膦酸雷洛昔芬MHT

替勃龍

降鈣素

鈣+VDNA19%27%40%44%*NA:

與安慰劑組相比無顯著性差異；MTH:

絕經(jīng)激素治療一項(xiàng)薈萃分析納入107項(xiàng)藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床研究。納入的樣本量為193987例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女，平均年齡66歲，平均隨訪28個(gè)月。

非頭對(duì)頭研究不同藥物之間不可直接比較。2019薈萃分析匯總抗骨松藥物降低新發(fā)髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)髖部骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降百分比NA

NA28%39%NANATable

18:抗骨松治療藥物降低骨折風(fēng)險(xiǎn)證據(jù)匯總降低骨折風(fēng)險(xiǎn)藥物椎體非椎體髖部阿巴洛肽

(273,282)阿侖膦酸鈉

(223)YesYesYesYesNoeffect

demonstrateda

Yes降鈣素

(191)YesNoeffect

demonstratedaNoeffect

demonstrated2地舒單抗

(193,242)YesYesYes伊班膦酸鈉

(187,227)YesNoeffect

demonstratedaNoeffect

demonstrateda雷洛昔芬

(192)YesNo

effect

demonstrated2No

effect

demonstrated2利塞膦酸鈉

(188,189)

Romosozumab

(Evenity)(213,283)YesYesYesYes特立帕肽

(194,306)YesYesNoeffect

demonstrateda唑來膦酸

(202)YesYesYesaThelackofdemonstrableeffectatthese

sites

shouldbe

considered

in

the

context

that

the

studiesmay

not

have

been

adequately

powered.Clinicalfracturereductionwasshowninbothtrials.Nonvertebraland

hip

fracture

reductionswere

shown

at

month

24

for

patientsreceiving12monthsofromosozumabfollowedby12months

of

alendronate

comparedwith

patients

receiving

24

months

ofalendronate

(213).2020AACE

指南對(duì)抗骨松藥物降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)總結(jié)

美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)2020

版指南明確指出地舒單抗對(duì)于降低椎體、非椎體和髖部骨折都有確切

證據(jù)。而特立帕肽、阿巴洛肽、降

鈣素、雷洛昔芬、伊班膦酸鈉等對(duì)

于降低髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)沒有證據(jù)。a·Anti-RANKL

抗體治療提高內(nèi)固定螺絲穩(wěn)定性5·非骨水泥THA術(shù)后，地舒單抗對(duì)近端假體周圍

骨丟失(尤其是7區(qū))的恢復(fù)作用顯著6C·地舒單抗強(qiáng)效、持續(xù)降低骨折患者再骨折風(fēng)險(xiǎn)7內(nèi)固定物易松動(dòng)，影響手術(shù)成敗1內(nèi)固定及關(guān)節(jié)置換加劇骨量流失和骨質(zhì)疏松2-4患者再骨折發(fā)生率高1—

—骨質(zhì)疏松癥患者髖部骨折帶來的問題

地舒單抗如何解決

地舒單抗還幫助解決髖部脆性骨折術(shù)后并發(fā)癥20070.0003150-10050-ol生理鹽水阿侖膦酸鈉(對(duì)照組)

20

200雄性SD

大鼠接受不銹鋼管件右脛骨近端螺釘和左側(cè)鉆孔(n=42),隨機(jī)分為皮下注射RANKL

抗體、阿侖膦酸鈉20

μg/kg/day或200

g/kg/day或生理鹽水(對(duì)照組)。4周

后，用拔出試驗(yàn)測(cè)定鋼螺釘?shù)墓潭ㄇ闆r。采用

μCT

對(duì)鉆孔的脛骨進(jìn)行評(píng)價(jià)。

動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Anti-RANKL

提高內(nèi)固定螺釘穩(wěn)定性RANKL

抗體組比生理鹽水對(duì)照組提高了153%的拔出力RANKL

抗體組比生理鹽水對(duì)照組骨量顯著增加OPG-Fc0.5mmAln

20005mmControl05mmAln

200.5mmPull-outforce(N)脛骨近端前鉆孔組織學(xué)圖像RANKL

抗體組地舒單抗組，術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月股骨

近端內(nèi)側(cè)無骨萎縮對(duì)照組，術(shù)后6個(gè)月

和12個(gè)月股骨近端內(nèi)

側(cè)有明顯的骨萎縮術(shù)后即刻術(shù)后6個(gè)月

術(shù)后12個(gè)月7

區(qū)1.3—1.2—1.1—地舒

單

抗

組10.9

對(duì)

照

組0.80.7—0.6—術(shù)

后一項(xiàng)前瞻性研究，共收錄20位女性非骨水泥全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)的骨質(zhì)疏松癥患者[VAM(Young

Adult

Mean,成年人平均骨密度)≤80或有脊柱壓迫性骨折史],分

為使用地舒單抗組(n=10)和未使用地舒單抗組(對(duì)照組)(n=10),觀察骨丟失療效差異。分別在術(shù)后即刻、術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后1年采用DEXA

(

雙

能X線骨密度儀)測(cè)量骨密度。

地舒單抗可促進(jìn)非骨水泥THA

術(shù)后近端假體周圍骨丟失恢復(fù)

7

區(qū)6

區(qū)5

區(qū)1

區(qū)2區(qū)3

區(qū)非

骨

水泥

THA

術(shù)

后

，

地

舒

單

抗

對(duì)

近

端

假

體

周

圍

骨

丟

失

《

尤

其

是

7

區(qū)

)

的

恢

復(fù)

作

用

顯

著假體周圍骨密度變化百分比7.3%p=0.0423.1%16.5%12個(gè)月6個(gè)月4

區(qū)2.5%FREEDOM

研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的皿期臨床試驗(yàn)，共納入78086順性或全核T指數(shù)<

-

25E240的絕經(jīng)后女性，隨機(jī)接受安慰劑n=3906或地舒單抗60mg/6

個(gè)月(n=392治療3年。研究的主要終點(diǎn)

是新發(fā)椎體骨折發(fā)生率，次要終點(diǎn)是非椎體骨折和航部骨折發(fā)生率。FREDOM

擴(kuò)展研究納入FREDOM

研究中未停藥和漏服的患者，均接受地舒單抗治療，分為轉(zhuǎn)換治療組(1-3年安慰劑治療，4-10年地舒單抗

治療，n=2207)

和長(zhǎng)期治療組(10年持續(xù)地舒單抗治療，n=2343),研究的主要終點(diǎn)是不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室分析等安全性數(shù)據(jù)，次要終點(diǎn)是(白腰惟、全腦、股骨頸和/3燒骨處的骨密度較基線增加值和變化百分比；b)

非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率；(c)CTx,P1NP

等骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物較基線增加值和變化百分比等。HR(95%P=0:065041-1.03)10.1

6.7

5.8

地舒單抗強(qiáng)效降低骨折患者再骨折風(fēng)險(xiǎn)接受地舒單抗治療3年

降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)35%接受地舒單抗治療10年

降低再骨折風(fēng)險(xiǎn)41%有脆性骨折史(包括所有部位骨折)的骨質(zhì)疏松癥患者HR(95%P=:0592043-081)FREEDOM+

擴(kuò)展研究匯總地舒單抗長(zhǎng)期治療

7或10年(n=794)安慰劑治療1-3年(n=438)地舒單抗治療1-3年(n=272)121086420FREEDOM

研

究地舒單抗不引起流感樣癥狀1腎功能異?；颊邿o需調(diào)整劑量3胃腸道耐受性良好5靜脈注射唑來膦酸，近30%患者出現(xiàn)流感樣癥狀2腎功能異常的患者，慎用或酌情減少藥物劑量4口服阿侖膦酸鈉，40%出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)6

良好耐受

地舒單抗無發(fā)熱等急性期副反應(yīng)適用人群廣雙膦酸鹽研

究

人

群地舒單抗組N=3,886研究中發(fā)生386例非椎體骨折(在303名受試者中)未接受手術(shù)治療307例骨折(在247名受試者中

)12名受試者出現(xiàn)并發(fā)癥延遲愈合/不愈合·鎖骨1例·足部1例·骨盆2例FREEDOM

研究三年地舒單抗組骨折延遲愈合發(fā)生率低于安慰劑組■普羅力R安

慰

劑

5.49%N=303

N=36454P=0.00931.57%

1.65%0.66%0骨折延遲愈合骨折相關(guān)并發(fā)癥FREEDOM

研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。共納入7808例腰椎或全髖T指數(shù)<-2.5但≥-4.0的絕經(jīng)后女性，隨機(jī)接受安慰劑(n=3906或地舒單抗60mg/6個(gè)月(n=3902)治療3年。研究的主要終點(diǎn)是新發(fā)椎體骨折發(fā)生率，次要終點(diǎn)是非椎體骨折和髖部骨折發(fā)生率。667名受試者發(fā)生非椎體骨折，其中303例接受地

舒單抗治療，364例接受安慰劑治療。地舒單抗不影響骨質(zhì)疏松患者骨折愈合安慰劑組N=3,876研究中發(fā)生465例非椎體骨折(在364名受試者中)接受手術(shù)治療1

2

0

例

骨

折(在100名受試者中

)未接受手術(shù)治療

345例骨折(在279名受試者中

)接受手術(shù)治療79例骨折(在65名受試者中

)延遲愈合/不愈合

·足部1例·橈骨1例延遲愈合/不愈合

·肱骨1例8名受試者出現(xiàn)并發(fā)癥3名受試者

出現(xiàn)并發(fā)癥3名受試者

出現(xiàn)并發(fā)癥患者百分比值

(%)未出現(xiàn)

延遲愈合FREEDOM261《2019

ES臨床實(shí)踐指南：女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的藥物治療》GuidelinesandClinical

Practice

回32In

postmenopasal

women

with

osteoprosis

whoareukingdenosumah,wesggestthutthe

fracureriskbereasosedafrer5to

10yearsand

thutwomeawhoremuinathihrikof

fracture