第五章 腫瘤課件

4腫瘤-B第五章腫瘤4腫瘤-B第十節(jié)腫瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞生長與增殖的調(diào)控1、細(xì)胞生長與增殖的信號(hào)傳導(dǎo)過程細(xì)胞生長與增殖有賴于生長因子，生長因子信號(hào)傳遞與相應(yīng)受體結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子”相互作用，最終產(chǎn)生特定的效應(yīng)(如細(xì)胞分裂)。4腫瘤-B

細(xì)胞生長因子受體結(jié)合后，活化Ras蛋白，繼而激活調(diào)控細(xì)胞生長與分化的重要信號(hào)通路-“MAPK通路”(絲裂原激活的蛋白激酶通路)，通過系列磷酸化過程激活轉(zhuǎn)錄因子(如c-jun,c-fos,c-myc)，促進(jìn)細(xì)胞周期基因的轉(zhuǎn)錄。4腫瘤-B2、細(xì)胞周期的調(diào)控※

依靠周期素(cyclin)t和周期素依賴性激酶(CDK)復(fù)合物的推動(dòng)?！芷谒氐牧砍手芷谝蕾囆陨?，在細(xì)胞周期的不同時(shí)期出現(xiàn)不同類型周期素?！鵆DK能使蛋白磷酸化而激活轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞周期基因轉(zhuǎn)錄※CDK活性受CDK抑制物抑制※CDK抑制物又受P53等控制4腫瘤-B二、腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制※無論是正常還是異常的細(xì)胞，均是在基因調(diào)控下生長?！[瘤的發(fā)生是多因素、多步驟、多基因改變的復(fù)雜過程?！蛘{(diào)控的異?？赡苁钦；虻漠惓１磉_(dá)，也可能是異常基因的表達(dá)。它既可以是遺傳性的，也可由后天基因突變?cè)斐??！┗蚝驮┗蚴亲钪饕膬深愓{(diào)控基因。4腫瘤-B1、癌基因與腫瘤細(xì)胞的增殖癌基因(oncogene)首先是在逆轉(zhuǎn)錄病毒中偶然發(fā)現(xiàn)的。某些逆轉(zhuǎn)錄病毒能在動(dòng)物迅速誘發(fā)腫瘤并能在體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞，其含有的能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞的RNA片斷稱為病毒癌基因.后來用分子雜交技術(shù)在正常細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)存在與病毒癌基因幾乎完全相同的DNA序列，稱為細(xì)胞癌基因，又稱為原癌基因。4腫瘤-B

原癌基因廣泛存在于正常細(xì)胞基因組中，在正常時(shí)并不導(dǎo)致腫瘤，且當(dāng)中大多是對(duì)促進(jìn)細(xì)胞生長增殖十分重要的蛋白質(zhì)(如生長因子、生長因子受體、信號(hào)傳導(dǎo)蛋白、轉(zhuǎn)錄因子等)，只有在異常時(shí)(如位點(diǎn)改變、表達(dá)失控、結(jié)構(gòu)異常等)才會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化(異常增殖并克隆性增生)。原癌基因一旦具備“轉(zhuǎn)化細(xì)胞”的特性時(shí)就稱為“癌基因”。所以有人把癌基因定義為“細(xì)胞基因組中具有能使正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因”4腫瘤-B

原癌基因轉(zhuǎn)變成癌基因的過程稱為原癌基因的激活。原癌基因的激活方式：(1)點(diǎn)突變是指DNA或基因中單個(gè)堿基對(duì)的配置發(fā)生了改變→基因編碼的蛋白質(zhì)的氨基酸序列改變→細(xì)胞轉(zhuǎn)化。(2)基因擴(kuò)增是指DNA序列過度復(fù)制(基因拷貝數(shù)增加)→基因產(chǎn)物過表達(dá)→細(xì)胞轉(zhuǎn)化。(圖5-10)(3)染色體易位是指染色體的某一特定結(jié)構(gòu)發(fā)生斷離而轉(zhuǎn)接到另一染色體上，或連接到同一染色體的另一部位的重排過程?？赏ㄟ^增加轉(zhuǎn)錄，使原癌基因過度活躍表達(dá)；或易位產(chǎn)生具有致癌能力的融合蛋白，使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。(圖5-12)表5-7“常見的原癌基因及其激活機(jī)制和相關(guān)的人類腫瘤”4腫瘤-B2、抑癌基因與腫瘤生長的抑制

抑癌基因是正常細(xì)胞內(nèi)存在的一類能抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化，并具有潛在抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用的基因。在致癌因素作用下，抑癌基因也可突變或缺失，或其表達(dá)蛋白與DNA腫瘤病毒蛋白相互作用而失活，使其對(duì)細(xì)胞生長的負(fù)性調(diào)節(jié)作用減弱或消失，其抑癌功能便喪失，導(dǎo)致細(xì)胞異常增殖和分化不成熟，進(jìn)而發(fā)生完全惡性轉(zhuǎn)化。表5-8“主要的抑癌基因和相關(guān)的人類腫瘤”目前了解最多的是Rb基因和P53基因4腫瘤-B3、調(diào)節(jié)凋亡的基因與腫瘤細(xì)胞的凋亡調(diào)節(jié)凋亡的基因主要是調(diào)控細(xì)胞的程序性死亡。一旦作用異常，就會(huì)使腫瘤細(xì)胞不斷增殖。如濾泡性淋巴瘤中的Bcl-2基因等。4、DNA修復(fù)基因與腫瘤基因突變的修復(fù)在細(xì)胞遺傳物質(zhì)復(fù)制過程中，常會(huì)有堿基錯(cuò)配、缺失等，在正常情況下，DNA修復(fù)基因可行自我修復(fù)。如DNA修復(fù)基因不能正常發(fā)揮作用，這些遺傳錯(cuò)誤就會(huì)累積，最終發(fā)生癌變。4腫瘤-B5、端粒及端粒酶與腫瘤細(xì)胞的衰老端粒位于染色體末端，是控制細(xì)胞DNA復(fù)制的一段DNA重復(fù)序列，細(xì)胞每復(fù)制一次，端粒就縮短一些，最后染色體融合，細(xì)胞死亡。正常體細(xì)胞可復(fù)制60-70次。端粒酶是一種RNA酶，它能以自身RNA為模板，用反轉(zhuǎn)錄方式復(fù)制端粒序列，保持端粒長度。正常情況下，端粒酶存在于正常干細(xì)胞和生殖細(xì)胞，不存在體細(xì)胞中。而惡性腫瘤細(xì)胞的端粒酶表達(dá)明顯上調(diào)，使其端粒始終維持一定長度，腫瘤細(xì)胞就會(huì)增殖、永生化，避免衰老。4腫瘤-B第十一節(jié)環(huán)境致瘤因素一、化學(xué)致癌物

特點(diǎn)：

化學(xué)結(jié)構(gòu)上的多樣性

具有親電子結(jié)構(gòu)的基團(tuán)

受促癌物的作用而加強(qiáng)

分為間接和直接兩類4腫瘤-B(一)間接化學(xué)致癌物需要經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化才具有致癌性，是強(qiáng)致癌劑。1、多環(huán)芳烴3，4苯并芘煤焦油燃燒中產(chǎn)生，存在于工廠煤煙和吸煙的煙霧肺癌煙熏和燒烤魚、肉胃癌2、芳香胺類如乙萘胺、聯(lián)苯胺印染廠、橡膠廠膀胱癌氨基偶氮染料如奶油黃、猩紅實(shí)驗(yàn)鼠肝癌4腫瘤-B3、亞硝胺類致癌譜廣，致癌性強(qiáng)：胃癌、肝癌、食道癌等亞硝酸鹽可作為肉、魚類食品的保存劑和著色劑進(jìn)入體內(nèi)；也可由細(xì)菌分解硝酸鹽而產(chǎn)生。亞硝酸鹽與來自食品的二級(jí)胺可在胃內(nèi)合成亞硝胺4、真菌毒素黃曲霉毒素Ｂ1霉變食品肝癌4腫瘤-B（二）直接化學(xué)致癌物不需要在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化即具有致癌性。1、烷化劑與酰化劑致癌作用弱，致癌時(shí)間長如環(huán)磷酰胺，既是抗癌藥又是很強(qiáng)的免疫抑制劑，可誘發(fā)第二種腫瘤(粒細(xì)胞白血病)2、某些金屬元素和非金屬元素及有機(jī)物鎳、鉻─肺癌鎘─前列腺癌砷─皮膚癌氯乙烯─肝血管肉瘤苯─白血病4腫瘤-B二、物理致癌因素紫外線影響DNA修復(fù)-皮膚癌、惡黑等電離輻射染色體斷裂、易位和點(diǎn)突變Ｘ射線、ｒ射線、亞原子微粒的輻射鐳、鈾、氡、鈷、鍶等放射性同位素?？烧T發(fā)肺癌、白血病、皮膚癌熱輻射皮膚癌；熱食與食道癌4腫瘤-B三、病毒(一)ＤＮＡ致瘤病毒：①HPV生殖道和喉的乳頭狀瘤，宮頸癌等②EBVBurkitt淋巴瘤、鼻咽癌、某些淋巴瘤③HBV肝細(xì)胞性肝癌(二)ＲＮＡ病毒：人類Ｔ細(xì)胞白血?。馨土霾《?HTLV-1)

成份T細(xì)胞白血病/淋巴瘤4腫瘤-B第十二節(jié)遺傳與腫瘤

遺傳因素在一些腫瘤的發(fā)生中起重要作用。如家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、家族性腺瘤性息肉病、神經(jīng)纖維瘤病，就是以常染色體顯性遺傳方式出現(xiàn)?，F(xiàn)在一般認(rèn)為腫瘤是遺傳因素與外環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。遺傳因素的作用是使患者對(duì)某些腫瘤具有易感性。如著色性干皮病患者受紫外線照射后易患皮膚癌(常染色體隱性遺傳)

表5-9，列舉了一些常見的遺傳性腫瘤綜合征及其受累的基因、染色體定位和相關(guān)腫瘤。4腫瘤-B第十三節(jié)腫瘤免疫

細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化是由于遺傳基因改變引起的。轉(zhuǎn)化后的細(xì)胞可引起機(jī)體免疫反應(yīng)。腫瘤抗原分兩類：腫瘤特異性抗原(腫瘤細(xì)胞所獨(dú)有)和腫瘤相關(guān)抗原(腫瘤細(xì)胞和某些正常細(xì)胞均可存在)。后者如AFP、CEA、PSA等。機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)主要是T細(xì)胞免疫，其效應(yīng)細(xì)胞有CTL、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，可通過激活-識(shí)別或產(chǎn)生腫瘤壞死因子或直接殺傷腫瘤細(xì)胞。機(jī)體免疫監(jiān)視與腫瘤逃脫監(jiān)測(cè)4腫瘤-B第十四節(jié)常見腫瘤舉例一、上皮組織腫瘤二、間葉組織腫瘤三、神經(jīng)外胚葉腫瘤4腫瘤-B乳頭狀瘤(papilloma)

※覆蓋上皮，如鱗狀上皮或尿路上皮

※外生性生長，指樣/乳頭狀、菜花狀/絨毛狀

※根部常有細(xì)蒂與正常組織相連

※鏡下：表面覆蓋增生上皮，乳頭軸心由具有血管的分支狀結(jié)蒂組織構(gòu)成。

※多見外陰、鼻腔、喉等處

※可能與HPV有關(guān)

※膀胱、外耳道、陰莖等處易惡變4腫瘤-B乳頭狀瘤4腫瘤-B腺瘤(adenoma)

※由腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生的良性腫瘤

※多見于甲狀腺、卵巢、乳腺、涎腺和腸

※根據(jù)腺瘤的組成或形態(tài)特點(diǎn)可分為：

管狀腺瘤(結(jié)直腸)

絨毛狀/乳頭狀腺瘤(結(jié)直腸)

囊腺瘤(卵巢，漿液性、粘液性；乳頭狀)

纖維腺瘤(乳腺)4腫瘤-B腺瘤adeoma（息肉狀、管狀）4腫瘤-B腺瘤adeoma（乳頭狀、絨毛狀、囊腺瘤、纖維腺瘤）4腫瘤-B鱗狀細(xì)胞癌(squamouscellcarcinoma)

※皮膚、口腔、宮頸、陰道、食管、喉、陰莖

※支氣管、膽囊、腎盂等處鱗化

※大體呈菜花狀、潰瘍狀，侵襲性生長

※鏡下癌細(xì)胞呈巢狀分布，與間質(zhì)分界清楚。

分化好可見細(xì)胞間橋或角化珠4腫瘤-B鱗癌4腫瘤-B腺癌(adenocarcinoma)

※腺體、導(dǎo)管或分泌上皮發(fā)生

※胃、腸、甲狀腺、乳腺、卵巢、子宮

※分化好具有腺體樣結(jié)構(gòu)，分化差可呈實(shí)性、條索狀、印戒狀…

※根據(jù)形態(tài)結(jié)構(gòu)和分化程度分管狀腺癌、乳頭狀腺癌、實(shí)性癌(乳腺；硬癌和髓樣癌，現(xiàn)乳腺癌分類中不再使用)、粘液癌(膠樣癌；如印戒狀細(xì)胞>50%-印戒細(xì)胞癌)4腫瘤-B腺癌（高、中、低/未分化）免疫組化：癌細(xì)胞CK(+)4腫瘤-B硬癌黏液癌髓樣癌印戒細(xì)胞癌腺癌4腫瘤-B乳腺浸潤性導(dǎo)管癌肺腺癌免疫組化：ERPR卵巢乳頭狀囊腺癌腺癌4腫瘤-B基底細(xì)胞癌(basalcellcarcinoma)

※由表皮原始上皮芽或基底細(xì)胞發(fā)生

※多見于老年人面部，如眼瞼、頰及鼻翼處

※癌巢主要由濃染的基底樣癌細(xì)胞構(gòu)成

※生長緩慢，表面常形成潰瘍，并可浸潤深層組織，但幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)放療敏感(低惡)4腫瘤-B基底細(xì)胞癌

4腫瘤-B尿路上皮癌發(fā)生于膀胱、輸尿管或腎盂等處的移行上皮，常呈乳頭狀，多發(fā)性。分級(jí)：低級(jí)別，高級(jí)別；

“惡性潛能未定”4腫瘤-B脂肪瘤與脂肪肉瘤

※脂肪瘤常見背、肩、頸及四肢近端皮下組織。外觀為扁圓形或分葉狀，有包膜，質(zhì)地柔軟，色淡黃。鏡下由分化較成熟的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，呈大小不規(guī)則的分葉，有纖維分隔。

※脂肪肉瘤多見40歲以上，發(fā)生于腹膜后及大腿的軟組織深部。肉眼似脂肪瘤外觀或魚肉樣。鏡下瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，如星形、梭形或小圓形，異型性明顯。4腫瘤-B脂肪瘤與脂肪肉瘤4腫瘤-B纖維瘤與纖維肉瘤

※常見于四肢或軀干皮下

※纖維瘤外觀呈結(jié)節(jié)狀，有包膜，切面灰白，可見編織條紋，質(zhì)地韌硬。鏡下膠原纖維排成束狀，相互編織，纖維間含有細(xì)長的纖維細(xì)胞。

※分化好的纖維肉瘤瘤細(xì)胞多呈梭形，異型性?。环只钫弋愋托悦黠@，生長快，易轉(zhuǎn)移，易復(fù)發(fā)。4腫瘤-B纖維瘤與纖維肉瘤免疫組化：纖維肉瘤Vimentin(+)4腫瘤-B平滑肌瘤與平滑肌肉瘤

※平滑肌瘤：子宮。梭形平滑肌細(xì)胞構(gòu)成，互相編織呈束狀或柵欄狀，核長桿狀，兩端鈍圓。

※平滑肌肉瘤：子宮及胃腸，中老年多見；肉瘤細(xì)胞異型性輕重不等，核分裂像對(duì)判斷惡性程度有重要意義。核分裂像>10個(gè)/50HPF表明惡性。

免疫組化：desmin(結(jié)蛋白)，actin(肌動(dòng)蛋白)4腫瘤-B平滑肌瘤與平滑肌肉瘤4腫瘤-B表5-10癌與肉瘤的區(qū)別組織來源發(fā)病率、年齡大體特點(diǎn)組織學(xué)特點(diǎn)網(wǎng)狀纖維染色免疫組化特點(diǎn)轉(zhuǎn)移途徑/方式4腫瘤-B骨軟骨瘤骨巨細(xì)胞瘤骨肉瘤軟骨肉瘤4腫瘤-B毛細(xì)血管瘤

海綿狀血管瘤

海綿狀淋巴管瘤4腫瘤-B神經(jīng)外胚葉腫瘤良性色素痣：皮內(nèi)痣、交界痣、混合痣