抗真菌藥專題知識講座

抗真菌藥物的概述真菌感染是一種常見病，特別是居住環(huán)境較差，衛(wèi)生條件不好，所處氣候潮濕，生活質(zhì)量低下的人群更易發(fā)生。真菌感染性疾病根據(jù)真菌侵犯人體的部位分為4類：淺表真菌病、皮膚真菌病、皮下組織真菌病和系統(tǒng)性真菌病；前二者合稱為淺部真菌病，后二者又稱為深部真菌病。一般生活中常見的就是前二者，淺部真菌病。后二者深部真菌病則常出現(xiàn)于醫(yī)院，為院內(nèi)感染類型，不過目前由于抗生素的大量使用或?yàn)E用，皮質(zhì)激素的大量應(yīng)用，也使得深部真菌感染越來越多見。能抑制或殺滅真菌的藥物稱為抗真菌藥（Antifungaldrugs）。淺部真菌感染：多由淺部真菌（表皮癬菌、毛癬菌、小孢子菌等）引起，主要侵害皮膚、毛發(fā)、趾（指）甲等。深部真菌感染：多由深部真菌（念珠菌、新隱球菌、莢膜組織胞漿菌等）引起，主要侵害皮膚深層、粘膜、內(nèi)臟、腦、骨等部位。真菌感染的分類按照結(jié)構(gòu)分類可分為一下三類抗真菌抗生素2唑類抗真菌藥物3其他抗真菌藥物抗真菌抗生素

抗真菌抗生素分為多烯類和非多烯類，非多烯類抗生素主要對淺表真菌有效，其代表藥物有灰黃霉素和西卡寧，這兩種藥物都主要用于淺表真菌感染且有一定毒性，一般只可外用?；尹S霉素作用機(jī)理：干擾真菌核酸合成，破壞細(xì)胞有絲分裂的紡錘體結(jié)構(gòu)，阻止細(xì)胞中期分裂，從而抑制真菌的生長。適應(yīng)癥：對毛發(fā)癬菌、小孢子菌、表皮癬菌等淺部真菌有良好抗菌作用。主要為外用藥，用于治療頭癬、體癬、股癬和甲癬等。多烯類抗真菌抗生素

多烯類抗真菌抗生素是20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的由放線菌產(chǎn)生的一大類抗生素，至今已約有60余種，主要代表藥物有制霉菌素、兩性霉素B、甲帕霉素、曲古霉素等，主要用于治療深部真菌感染。兩性霉素B為治療深部真菌感染的首選藥物。

多烯類抗真菌抗生素和真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇結(jié)合，損傷細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等無機(jī)物或有機(jī)物外漏，破壞真菌細(xì)胞的正常代謝，從而起到抑菌作用。在哺乳類動物的細(xì)胞膜上主要存在著膽甾醇，而不是麥角甾醇。而多烯類抗真菌藥物對麥角甾醇的結(jié)合能力比對膽甾醇的強(qiáng)10倍，因此多烯類抗真菌藥物對哺乳類動物的細(xì)胞膜損傷作用比較小。而對細(xì)菌來講，除了支原體以外，在細(xì)菌細(xì)胞膜上沒有甾醇存在，因而多烯類抗真菌抗生素對細(xì)菌沒有用。

臨床上多烯類抗真菌抗生素主要用于治療深部真菌感染性疾病。兩性霉素B（amphotericinB)抗菌譜：僅對多種深部真菌有強(qiáng)大抑制作用。機(jī)理：與真菌胞膜麥角固醇結(jié)合胞膜透性增加耐藥性：少見。應(yīng)用：靜滴－全身性深部真菌感染（首選）鞘內(nèi)注射－真菌性腦膜炎口服－消化道感染劑型改進(jìn)：近年來通過對其劑型的改進(jìn)減輕了毒性，如

兩性霉素B脂質(zhì)體劑型、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物兩性霉素B膠體分散劑等。唑類抗真菌藥

唑類抗真菌藥為近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥，于20世紀(jì)60年代末問世，克霉唑和咪康唑?yàn)檫@類藥物的先驅(qū)。隨后，大量的唑類藥物被開發(fā)，不僅可以治療淺表性真菌感染，而且可以口服治療全身性真菌感染。

唑類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征是分子中有含有兩個或三個氮原子的一個五元芳香環(huán)。并通過N1連接到一個側(cè)鏈上，在側(cè)鏈至少含有一個芳香環(huán)。依據(jù)分子中含有兩個或三個氮原子，將該類藥物分為咪唑類和三唑類。其作用機(jī)制是通過競爭性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，使羊毛甾醇蓄積，細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能組成成分麥角甾醇的生物合成缺乏，導(dǎo)致膜通透性和膜上許多酶活性改變，從而抑制真菌生長。由于人體內(nèi)普遍存在P-450酶系，該類藥物也可與人體內(nèi)其它P-450酶系的血紅蛋白輔基Fe原子配位結(jié)合，這是該類藥物普遍存在一定肝腎毒性的重要原因。

克霉唑、咪康唑、益康唑是唑類抗真菌藥物中最早用于臨床的廣譜抗真菌藥物，對白色念珠菌、曲菌、新生隱球菌、芽生菌、擬酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌及酵母菌等都有良好的抗菌作用，但這些藥物只能局部用藥。

酮康唑（ketoconazole）是第一個可口服的咪唑類抗真菌藥。即可治療皮膚真菌病，又可治療內(nèi)臟真菌病，既可口服又可外用。但其副作用較大，主要是肝臟毒性和對激素合成的抑制作用，使其臨床應(yīng)用受到了限制。氟康唑

氟康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥，體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強(qiáng)5-20倍，副作用與酮康唑類似，其肝損傷低于酮康唑。對人和動物的真菌感染均有治療作用，目前市場上有片劑、膠囊、粉針劑和注射液幾種劑型。該品的體外抗菌活性明顯低于酮康唑，但該品的體內(nèi)抗菌活性明顯高于體外作用。該品的作用機(jī)制主要為高度選擇性干擾真菌的細(xì)胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細(xì)胞膜上麥角固醇的生物合成。其他抗真菌藥物烯丙胺類抗真菌藥

與唑類抗真菌藥物的作用機(jī)制不同，烯丙胺類抗真菌藥為角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，通過阻止角鯊烯的環(huán)氧化反應(yīng)影響真菌細(xì)胞膜的合成，從而抑制真菌生長。對哺乳動物的角鯊烯環(huán)氧化酶作用較低，有良好的選擇性。

其代表藥物為萘替芬，是1981年發(fā)現(xiàn)第一個上市的角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑，對皮膚真菌（毛癬菌屬、小孢子菌屬、表皮癬菌屬）有殺菌作用，對馬拉色菌屬、念珠菌屬及其他酵母菌有抑制作用，對革蘭氏陽性及陰性菌也具有局部殺菌作用。臨床用于治療淺表性真菌效果優(yōu)于克霉唑。通過對其結(jié)構(gòu)修飾又相繼得到抗真菌活性和性質(zhì)更優(yōu)的特比萘芬（terbinafine）和布替萘芬（butenafine）阿莫羅芬

原為農(nóng)業(yè)使用的殺菌藥物，它是一種新型的抗真菌藥，主要抑制次麥角類固醇轉(zhuǎn)化成麥角甾醇所需的還原酶和異構(gòu)酶，造成次麥角類醇蓄積，麥角類固醇大量減少，導(dǎo)致胞膜結(jié)構(gòu)和功能受損，從而殺傷真菌。同時阿莫羅芬還造成異常幾丁質(zhì)沉積導(dǎo)致真菌生長障礙，還抑制NADH氧化酶和琥珀細(xì)胞色素C還原酶等活性，有極高的體外藥理活性。它不僅能根治皮膚真菌感染，而且在涂抹指甲后很容易想指甲擴(kuò)散，并保持長時間的抗真菌作用，為理想的抗淺表真菌藥物。硫代氨基甲酸類

其代表藥物為托萘酯（tolnaftate）,為局部抗淺表真菌感染藥，用于淺表皮膚真菌感染，包括體癬、股癬、手足癬、藥斑癬，但對毛發(fā)部及指甲的真菌感染無效。對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，有托西拉酯（tolciclate）,對皮膚絲狀菌體有很強(qiáng)的抗菌作用。另一個結(jié)構(gòu)改造的產(chǎn)物是利拉萘酯（liranaftate）,其抗真菌譜廣，對包括須發(fā)癬在內(nèi)的皮膚菌具有強(qiáng)大的抗真菌活性，且口服時不誘導(dǎo)膽固醇的生物合成。藥物作用及機(jī)制t1/2(小時)適應(yīng)證不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)兩性霉素B氟胞嘧啶酮康唑

咪康唑

損傷菌體細(xì)胞膜通透性。

阻斷核酸合成，與兩性霉素B合用有協(xié)同作用?？拐婢饔门c灰黃霉素相似，對多種深部真菌病有效。

抗真菌作用與灰黃霉素相似，對多種深部真菌病有效。

243～6

5～9

20～24深部真菌病首選藥。治療念珠菌病、隱球菌病等真菌感染。用于治療多種淺部真菌病，療效比灰黃霉素和兩性霉素B稍強(qiáng)或相似。全身用藥治療不能耐受兩性霉素B的深部真菌感染患者。腎毒性發(fā)生率高，循環(huán)及神經(jīng)系統(tǒng)毒性，變態(tài)反應(yīng)，臨床應(yīng)慎用。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶發(fā)再生障礙性貧血。肝損害,干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)功能,影響雄激素、皮質(zhì)激素等代謝,引起男性乳房增生、陽痿、精子減少或缺乏以及女性月經(jīng)不規(guī)則,孕婦禁用。注射過程中能發(fā)生寒戰(zhàn)、高熱、過敏反應(yīng)與心律不齊、靜脈滴注有心臟驟?？赡?。

氟康唑

克霉唑

伊曲康唑

抗真菌作用與酮康唑近似。破壞真菌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。作用于真菌細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng),使菌體細(xì)胞膜通透性增強(qiáng),抗真菌譜較寬，作用比酮康唑強(qiáng)。

27～344.5～6

2016主要用于念珠菌病和隱球菌病及AIDS患者口腔咽部念珠菌病感染。局部應(yīng)用，治療皮膚粘膜的霉菌病，如白念珠菌性粘膜感染效果更好。

淺部真菌感染,如體癬、股癬、花斑癬、甲真菌??；深部真菌感染，如孢子菌絲病、系統(tǒng)性念珠菌病、曲霉病等。消化系統(tǒng)癥狀，偶見肝功異常、精神癥狀、過敏反應(yīng)、剝脫性皮炎等。局部應(yīng)用不良反應(yīng)較少，僅少數(shù)病人可發(fā)生皮膚瘙癢、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。

不良反應(yīng)較輕，主要為胃腸不適，腹瀉腹痛，頭痛、眩暈，皮膚瘙癢及蕁麻疹等。少數(shù)患者（＜3％）可出現(xiàn)暫時性肝功異常。個別人有性欲減退。

特比萘芬

制霉菌素灰黃霉素

選擇性抑制真菌細(xì)胞膜角鯊烯環(huán)化酶，從而抑制麥角固醇合成，可致真菌死亡，抗菌譜廣。

對白念珠菌及隱球菌等各種真菌均有抑制作用。不直接殺菌，可滲人皮膚角質(zhì)層并與角蛋白結(jié)合，從而阻止癬菌繼續(xù)深入。16口服不吸收13～14適用于治療甲癬及念珠菌甲周炎、體癬、股癬、疊瓦癬及皮膚、淋巴管型孢子絲菌病，療效高而療程短。局部用藥治療皮膚、口腔及