第十章　肝膽疾病的生物化學(xué)與實(shí)驗(yàn)診斷

第十章肝膽疾病的生物化學(xué)與實(shí)驗(yàn)診斷第一節(jié)概述一、肝細(xì)胞的正常代謝功能肝是人體內(nèi)體積最大的實(shí)質(zhì)性腺體，是具有重要而復(fù)雜的代謝功能的器官。它具有肝動脈和肝靜脈雙重的血液供應(yīng)，且有肝靜脈及膽道系統(tǒng)出肝，加上豐富的血竇及精巧的肝小葉結(jié)構(gòu)，以及肝細(xì)胞中富含線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核蛋白體和大量酶類，因而能完成復(fù)雜多樣的代謝功能。每個(gè)肝細(xì)胞平均約含400個(gè)線粒體，呈圓形、橢圓形或棒形。線粒體與三羧酸循環(huán)、呼吸鏈及氧化磷酸化、脂肪酸的β-氧化及酮體生成、氨基酸的脫氨基、轉(zhuǎn)氨基及尿素合成等有密切關(guān)系。線粒體對缺氧特別敏感，易于受損傷。肝細(xì)胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是合成各種蛋白質(zhì)和酶類的場所，而滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)則與糖原的合成和分解、膽紅素、激素、藥物、染料及毒物等的生物轉(zhuǎn)化有關(guān)。溶酶體中含10余種水解酶類，它與肝細(xì)胞的溶解和壞死、膽紅素的分泌以及膽褐素和鐵顆粒的代謝有關(guān)，具有吞飲、儲存、消化和運(yùn)輸細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的作用。高爾基復(fù)合體與分泌和排泄代謝產(chǎn)物及合成糖蛋白等有關(guān)。有人認(rèn)為高爾基復(fù)合體、溶酶體和毛細(xì)膽管構(gòu)成肝細(xì)胞的膽汁分泌微小器官，在肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)其功能受到損害。肝細(xì)胞的胞質(zhì)中含有糖酵解、磷酸戊糖通路、氨基酸激活、脂肪酸和膽固醇合成的多種酶類。肝細(xì)胞核染色體DNA及調(diào)控蛋白對肝細(xì)胞內(nèi)代謝起調(diào)控作用，肝細(xì)胞再生時(shí)，DNA大量合成和復(fù)制。肝細(xì)胞膜由蛋白質(zhì)和磷脂等構(gòu)成，具有三種形態(tài)：一是兩個(gè)相鄰肝細(xì)胞間的細(xì)胞膜，依靠指狀突起使相鄰肝細(xì)胞相互連接；面向肝竇的細(xì)胞膜則具有微絨毛，能增大與肝竇血液的接觸面積，有利于物質(zhì)交換；在2或3個(gè)肝細(xì)胞之間，細(xì)胞膜皺折形成毛細(xì)膽管，毛細(xì)膽管與膽紅素等膽汁成分的排泌有關(guān)。當(dāng)肝內(nèi)或肝外膽汁淤積時(shí)，毛細(xì)膽管發(fā)生改變。肝細(xì)胞能合成多種血漿蛋白質(zhì)（白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原及多種血漿蛋白質(zhì)）。在血漿蛋白質(zhì)的處理上肝起著重要作用。白蛋白以外的血漿蛋白質(zhì)都是含糖基的蛋白質(zhì)，它們在肝細(xì)胞膜上的唾液酸酶的作用下，失去糖基末端的唾液酸，就可被肝細(xì)胞上的特異受體－肝糖結(jié)合蛋白所識別，并經(jīng)胞飲作用進(jìn)入肝細(xì)胞而被溶酶體清除。肝內(nèi)含有豐富的與氨基酸分解代謝有關(guān)的酶類，由食物消化吸收而來的和組織蛋白分解而來的氨基酸大部分被肝細(xì)胞攝取，經(jīng)過轉(zhuǎn)氨基、脫氨基、轉(zhuǎn)甲基、硫和脫羧等反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酮酸及其他化合物。除亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸這三種支鏈氨基酸主要在肌肉組織降解外，其余氨基酸特別是苯丙氨酸、酪氨酸及色氨酸等芳香氨基酸都主要在肝內(nèi)進(jìn)行分解代謝。肝是合成尿素的重要器官，肝細(xì)胞功能嚴(yán)重障礙會引起血中多種氨基酸的含量增高，血氨濃度增高、血中尿素濃度降低。肝臟是維持血糖濃度相對穩(wěn)定的重要器官，肝有較強(qiáng)的糖原合成與分解的能力，通過糖原的合成與分解而調(diào)節(jié)血糖。肝是進(jìn)行糖異生的重要器官，可將甘油、乳酸、氨基酸等轉(zhuǎn)化為葡萄糖或糖原。肝還可將半乳糖、果糖等轉(zhuǎn)化為葡萄糖。肝在脂類的消化、吸收、運(yùn)輸、合成及分解等過程中起重要作用。肝合成甘油三酯、磷脂及膽固醇的能力很強(qiáng)，并進(jìn)一步合成VLDL及HDL。某些載脂蛋白（如ApoAⅠ、ApoB100、ApoCⅠ、ApoC等）以及卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）在肝細(xì)胞中合成，它們在脂蛋白的代謝及脂類運(yùn)輸中起著重要的作用。肝對甘油三酯及脂肪酸的分解能力很強(qiáng)，是生成酮體的重要器官。肝在維生素的吸收、儲存和轉(zhuǎn)化方面都起著重要作用。維生素A、D、E、K及B在肝內(nèi)儲存，胡蘿卜轉(zhuǎn)變成維生素A，維生素D3在C25位上的羥化，由維生素PP合成NAD+和NADP+，由維生素B1合成TPP等過程均在肝內(nèi)進(jìn)行。肝與許多激素的滅活和排泄有密切關(guān)系，血中的類固醇激素在肝內(nèi)滅活，生成種種代謝產(chǎn)物（如17-羥類固醇、17-氧類固醇），有的代謝產(chǎn)物在肝臟進(jìn)一步與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，再從尿液或膽汗排出。胰島素及其他多種蛋白質(zhì)或多肽激素以及腎上腺素、甲狀激素等也都在肝內(nèi)滅活。因此，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)，體內(nèi)多種激素因滅活而堆積，會導(dǎo)致相應(yīng)的激素調(diào)節(jié)功能紊亂。肝的生物轉(zhuǎn)化功能，膽汁酸及膽色素代謝功能在第二、三、四節(jié)中介紹。二、枯否細(xì)胞的功能肝內(nèi)存在的枯否細(xì)胞（Kupffercells，KC）實(shí)際是位于肝竇內(nèi)的巨噬細(xì)胞，此類細(xì)胞的特點(diǎn)是其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及核膜上的內(nèi)源性過氧化物酶活性。KC除具有吞噬、消滅病原微生物、清除機(jī)體內(nèi)的內(nèi)毒素、調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)等功能外，還能調(diào)控組織和基質(zhì)修復(fù)、調(diào)控肝細(xì)胞、肝儲脂細(xì)胞的增殖和合成細(xì)胞外基質(zhì)等。這些功能是通過枯否細(xì)胞所分泌的多種生物活性因子（如轉(zhuǎn)化生長因子TGF、肝細(xì)胞生長因子HGF、胰島素樣生長因子ⅡIGFⅡ、轉(zhuǎn)化生長因子βTGFβ、白介素6IL-6、白介素-1IL-1、腫瘤壞死因子αTNFα、干擾素IFN等）而起作用的。肝內(nèi)的枯否細(xì)胞、儲脂細(xì)胞等與肝纖維化的形成有密切關(guān)系。三、肝細(xì)胞損傷時(shí)的代謝障礙（一）肝細(xì)胞損傷時(shí)蛋白質(zhì)代謝的變化肝細(xì)胞合成白蛋白的能力很強(qiáng)，正常人每天能合成10g。當(dāng)肝功能嚴(yán)重受損時(shí)，血漿膠體滲透壓可因白蛋白的合成不足而降低，同時(shí)球蛋白濃度（尤其γ-球蛋白）反而增高，導(dǎo)致血漿白蛋白與球蛋白的比值（A/G）降低。在重癥肝炎及急性黃色肝萎縮時(shí)，可見α、β及γ球蛋白降低。肝細(xì)胞損傷時(shí)血清游離氨基酸增加，甚至從尿中丟失，這可能是由于肝細(xì)胞處理氨基酸的能力下降所致。肝細(xì)胞損傷時(shí)合成尿素的能力降低，可引起血氨增高。肝細(xì)胞損傷時(shí)肝細(xì)胞（胞質(zhì)，線粒體等）內(nèi)多種酶可逸入血中，使血中多種酶活性增高。（二）肝細(xì)胞損傷時(shí)的脂類代謝變化肝細(xì)胞損傷時(shí)可導(dǎo)致脂肪肝的形成。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)有甘油三酯的蓄積，這是由于甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)的合成與其向體循環(huán)中釋放間的平衡失調(diào)所致。在脂肪肝的肝細(xì)胞線粒體內(nèi)，ATP、NAD及細(xì)胞色素C的含量常顯著減少，由于糖代謝障礙而引起脂肪動員的增加。脂肪肝時(shí)磷脂酰膽堿顯著減少，可能是由于缺氧或氧化磷酸化障礙，致使ATP和CDP-膽堿的形成不足，造成磷脂及VLDL的合成障礙，導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪向體循環(huán)的釋放不足，促使肝細(xì)胞中甘油三酯的堆積。在重度肝細(xì)胞損傷時(shí)，肝細(xì)胞合成膽固醇的能力降低，這種情況見于嚴(yán)重的肝細(xì)胞炎癥及變性壞死。肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷時(shí)，膽固醇酯的合成也降低。某些慢性肝損傷時(shí)，由于糖代謝障礙，糖利用減少，脂肪分解增加，可導(dǎo)致酮癥。（三）肝細(xì)胞損傷時(shí)糖代謝的變化當(dāng)肝細(xì)胞損傷（尤其肝炎）時(shí)，肝內(nèi)糖代謝有關(guān)酶類的特征性變化是：活性增高的酶有G6P脫氫酶、6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶、磷酸甘油醛脫氫酶、丙酮酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶等。活性降低的酶是葡萄糖-6-磷酸酶、醛縮酶、磷酸甘油脫氫酶、異檸檬酸脫氫酶、琥珀酸脫氫酶、蘋果酸脫氫酶等。由上述酶譜變化可以看出：肝細(xì)胞損傷時(shí)糖代謝變化的特點(diǎn)是磷酸戊糖途徑及糖酵解途徑相對增強(qiáng)，嚴(yán)重肝損傷時(shí)糖有氧氧化及三羧酸循環(huán)運(yùn)轉(zhuǎn)不佳，血中丙酮酸量可顯著上升。慢性肝病時(shí)血中α-酮戊二酸量與癥狀平行地增加。不同肝病時(shí)耐糖曲線可呈低平型、高峰型、高坡型等異常曲線。第二節(jié)肝的生物轉(zhuǎn)化功能在人整個(gè)生命過程中經(jīng)常有某些外來異物（如毒物、藥物、致癌物）進(jìn)入體內(nèi)，代謝過程中體內(nèi)也不斷產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)及代謝物（激素、胺類等）。這些外來及內(nèi)生物質(zhì)大部分在肝內(nèi)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化。在肝內(nèi)有關(guān)酶的催化下，一方面使上述物質(zhì)的極性或水溶性增加，有利于從尿或膽汁排出，同時(shí)也改變了它們的毒性或藥理作用。通常將這些物質(zhì)在體內(nèi)（主要是肝細(xì)胞微粒體內(nèi)）的代謝轉(zhuǎn)變過程稱為生物轉(zhuǎn)化作用（biotransformation）?，F(xiàn)已證明：肝、腎、胃腸道、肺、神經(jīng)、皮膚及胎盤等組織都存在一些使毒物、藥物及激素等進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的酶系，但以肝為最重要，其生物轉(zhuǎn)化功能最強(qiáng)。隨著工業(yè)化和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們與各種化學(xué)物質(zhì)接觸的機(jī)會越來越多，常用的化學(xué)物質(zhì)有63000種以上。對于人體來說，這些化學(xué)物質(zhì)有的可能是藥物，有的可能是對人體有害的毒物，有的可能是能誘發(fā)細(xì)胞癌變的致癌物。闡明這些物質(zhì)在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的規(guī)律，對于保障人類的健康是很有意義的。一、生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)類型通常將生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)分為兩相反應(yīng)。第一相反應(yīng)包括氧化、還原、水解反應(yīng)，第二相反應(yīng)即結(jié)合反應(yīng)。每一相反應(yīng)又各自包括多種不同的反應(yīng)，分別在不同的部位中進(jìn)行（表10-1）。表10-1生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的一般類型反應(yīng)類型反應(yīng)性質(zhì)細(xì)胞內(nèi)酶的主要定位羥化反應(yīng)微粒體第脫烷基反應(yīng)微粒體環(huán)氧化反應(yīng)微粒體一氧化脫硫反應(yīng)微粒體脫鹵反應(yīng)微粒體醇氧化反應(yīng)胞液為主、微粒體少量相醛氧化反應(yīng)胞液、線粒體脫氨反應(yīng)微粒體、線粒體反還原醛還原反應(yīng)胞液偶氮還原反應(yīng)微粒體應(yīng)硝基還原反應(yīng)微粒體、胞液水解酯水解反應(yīng)微粒體、胞液酰胺水解反應(yīng)微粒體、胞液第葡萄糖醛酸結(jié)合微粒體二甘氨酸結(jié)合線粒體相結(jié)合乙?；磻?yīng)胞液反甲基化反應(yīng)胞液應(yīng)谷胱甘肽結(jié)合胞液硫酸結(jié)合胞液（一）第一相反應(yīng)大多數(shù)毒物、藥物等進(jìn)入肝細(xì)胞后，常先進(jìn)行氧化反應(yīng)，有些可被水解，少數(shù)物質(zhì)被還原。經(jīng)過氧化、還原和水解作用，一般能使非極性的化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團(tuán)，從而使其水溶性增加以便于排泄，同時(shí)也改變了藥物或毒物分子原有的某些功能基團(tuán)，或產(chǎn)生新的功能基團(tuán)使毒物解毒或活化，使某些藥物的藥理活化發(fā)生變化，使某些致癌物質(zhì)活化或滅活。⒈氧化作用在肝細(xì)胞的微粒體、線粒體及胞液中含有參與生物轉(zhuǎn)化的不同的氧化酶系，包括加單氧酶系、胺氧化酶系脫氧酶系（表10-2）。表10-2與生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的幾種氧化酶類酶系細(xì)胞內(nèi)定位反應(yīng)式及舉例加單氧酶系微粒體RH＋O2＋NADPH＋H+→ROH＋NADP+（混合功能氧化酶）（滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）＋H2O（如烴類的氧化等）胺氧化酶系線粒體RCH2NH2＋O2＋H2O→RCHO＋NH3＋H2O2（如單胺氧化酶催化組胺、酪胺等的氧化）脫氫酶系胞液RCH2OH＋NAD+→RCHO＋NADH＋H+線粒體RCHO→RCOOH（如醇脫氫酶及醛脫氫酶催化的反應(yīng)）存在于微粒體中的以細(xì)胞色素P450為重要成分的加單氧酶系具有十分重要的生理意義。在該系統(tǒng)所催化的反應(yīng)中，由于氧分子中的一個(gè)氧原子摻入到底物中，而另一個(gè)氧原子使NADPH氧化生成水，即一種氧分子發(fā)揮了兩種功能，故又稱混合功能氧化酶，從底物的角度來看，只摻入一個(gè)原子的氧，故稱加單氧酶。應(yīng)當(dāng)指出：依賴細(xì)胞色素P450的電子傳遞系統(tǒng)存在于各種生物膜系統(tǒng)中。在高等動物組織中有微粒體型及線粒體內(nèi)膜型兩大類。微粒體型又包括單一電子傳遞系統(tǒng)和復(fù)合電子傳遞系統(tǒng)，后者中既有NADPH參與，又有NADP參與。線粒體內(nèi)膜型則有鐵氧還原蛋白、NADPH及細(xì)胞色素P450參加。多樣的細(xì)胞色素P450系統(tǒng)催化外來異物的羥化和脫烷基反應(yīng)，還參與類固醇激素的生物合成、滅活膽汁酸的生物合成及維生素D3的羥化反應(yīng)等。許多毒物、藥物或致癌物經(jīng)過混合功能氧化酶的催化而產(chǎn)生各種羥化反應(yīng)產(chǎn)物?，F(xiàn)將微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)類型列于表10-3。表10-3微粒體混合功能氧化酶催化的氧化反應(yīng)類型⒉還原作用肝細(xì)胞中生物轉(zhuǎn)化的還原反應(yīng)主要有偶氮還原酶和硝基還原酶所催化的兩類反應(yīng)。硝基還原酶存在于肝、腎、肺等細(xì)胞微粒體中，是FAD型還原酶，可使對-硝基苯甲酸、硝基苯、氯霉素等的－NO2還原成－NH2，反應(yīng)在厭氧條件下進(jìn)行，由NADH供氫。偶氮還原酶存在于肝細(xì)胞微粒體中，由NADPH供氫，中間經(jīng)氫偶氮復(fù)合物最后生成胺，反應(yīng)可在有氧條件下進(jìn)行，此酶屬P450酶類。⒊水解作用如某些酯類（普魯卡因）、酰胺類（異丙異菸肼）及糖苷類化合物（洋地黃毒苷）可分別在酯酶、酰胺酶、糖苷酶等水解酶的作用下被水解。這類酶在體內(nèi)分布廣泛，種類繁多，肝外組織也含有這些酶類。（二）第二相反應(yīng)有機(jī)毒物或藥物，特別是具有極性基團(tuán)的物質(zhì)，不論是否經(jīng)過氧化、還原及水解反應(yīng)，大多要與體內(nèi)其他化合物或基團(tuán)相結(jié)合，從而遮蓋了藥物或毒物分子中的某些功能基團(tuán)，使它們的生物活性、分子大小以及溶解度等發(fā)生改變，這就是生物轉(zhuǎn)化中的結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合反應(yīng)往往屬于耗能反應(yīng)，它在保護(hù)有機(jī)體不受外來異物毒害、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面具有重要意義。結(jié)合反應(yīng)可在肝細(xì)胞的微粒體、胞液和線粒體內(nèi)進(jìn)行。不同形式的結(jié)合反應(yīng)由肝內(nèi)特異的酶系所催化。常見的結(jié)合反應(yīng)有葡萄糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、乙酰基結(jié)合、甘氨酰基結(jié)合、甲基結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合及水化等。但其中以葡萄糖醛酸結(jié)合最為重要。（表10-4）。表10-4結(jié)合反應(yīng)的主要類型結(jié)合反應(yīng)結(jié)合基團(tuán)的直接供體酶類酶定位底物類型葡萄糖醛酸結(jié)合尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶微粒體酚、醇、羧酸、胺、羥胺、磺胺、巰基化合物等硫酸結(jié)合3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（PAPS）硫酸轉(zhuǎn)移酶胞液醇、酚、芳香胺類乙?；Y(jié)合乙酰輔酶A乙?；D(zhuǎn)移酶胞液芳香胺、胺類、氯基酸甘氨酰基結(jié)合甘氨酸（Gly）?；D(zhuǎn)移酶線粒體酰基CoA（如苯甲酰CoA）甲基結(jié)合S-腺苷蛋氨酸（SAM）甲基轉(zhuǎn)移酶胞液生物胺、吡啶喹啉、異吡唑等谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（GSH）谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶胞液鹵化有機(jī)物、環(huán)氧化物、溴酚酜、胰島素等水化H2O環(huán)氧水化酶微粒體不穩(wěn)定的環(huán)氧化物（如環(huán)氧萘）二、致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化（一）致癌物的分類及致癌作用癌常由各種化學(xué)物質(zhì)所致，已確定至少有約1700種化學(xué)物質(zhì)具有致癌作用，這些致癌物大體有下述幾類：⒈人工合成的化學(xué)致癌物⑴芳香烴類：如苯并芘。⑵芳香胺類：如2-乙酰氨基芴。⑶芳香族偶氮化合物：如4-二甲基氨基偶氮苯（奶油黃，DAB）。⑷雜環(huán)化合物：如1-氧-4-硝基喹啉（4－NQO）。⑸脂肪族化合物：如芥子氣。⑹有機(jī)鹵化物及無機(jī)化合物：如666及羰基鎳、砷化物等。⑺N-亞硝基化合物：如二乙基亞硝胺等。⒉由微生物產(chǎn)生的化學(xué)致癌物一些真菌毒素具有致癌作用，已確定結(jié)構(gòu)的17種黃曲霉毒素中致癌作用最強(qiáng)的是黃曲霉毒素B1。⒊來自植物的致癌物如蘇鐵苷、香樟素等。⒋食物加熱過程中產(chǎn)生的致癌物質(zhì)如谷氨酸加熱環(huán)縮而成為Glu-p-2。⒌由腸菌作用所產(chǎn)生的致癌物質(zhì)例如在腸菌作用下由膽汁酸生成甲基膽蒽，由色氨酸生成酚類，腸菌作用產(chǎn)生的胺類與亞硝酸鹽生成亞硝胺類等。上述致癌物進(jìn)入人體后常需經(jīng)過轉(zhuǎn)化而轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨偷闹掳┪?，再以DNA和蛋白質(zhì)為靶分子，使基因產(chǎn)生突變、錯(cuò)位、倒轉(zhuǎn)、插入、重排、斷裂等一系列結(jié)構(gòu)損傷。基因是決定細(xì)胞增殖，生長，分化的關(guān)鍵因素，其突變無論是致癌劑引起的體細(xì)胞基因突變或（和）遺傳因素導(dǎo)致生殖細(xì)胞突變，或正?；騺G失以及正常細(xì)胞分化過程中基因調(diào)控異常，均可使基因表達(dá)發(fā)生紊亂，出現(xiàn)異常表型，影響細(xì)胞形態(tài)和生物活性，導(dǎo)致細(xì)胞癌變。表10-5某些致癌物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化致癌物的代謝活化及滅活反應(yīng)是轉(zhuǎn)化的兩個(gè)方面，許多致癌物質(zhì)是經(jīng)過肝細(xì)胞內(nèi)微粒體混合功能氧化酶的作用，被代謝活化而變?yōu)榻K致癌物的。致癌物質(zhì)亦可經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而滅活或被排泄，因此，生物轉(zhuǎn)化具有兩重性（表10-5）。三、藥物的生物轉(zhuǎn)化大多數(shù)藥物經(jīng)不同途徑被攝入人體后都要發(fā)生分子結(jié)構(gòu)的改變，藥物的生物轉(zhuǎn)化主要是在肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的混合功能氧化酶系的催化下完成的，反應(yīng)也包括氧化、還原、水解、結(jié)合等反應(yīng)，通過生物轉(zhuǎn)化，常引起藥物藥理活性的變化（表10-6）。表10-6藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化引起藥理活性的變化四、毒物的生物轉(zhuǎn)化毒物在生物轉(zhuǎn)化過程中往往形成活性中間產(chǎn)物，這叫代謝活化，常為第一相反應(yīng)，與加單氧酶系有關(guān)；第二相反應(yīng)則常與毒物的解毒及促進(jìn)排泄有關(guān)。毒物的生物轉(zhuǎn)化舉例如表10-7。五、有關(guān)生物轉(zhuǎn)化與排泄功能的肝功能試驗(yàn)（一）溴酚（磺溴酞鈉，BSP）排泄試驗(yàn)以溴酚1ml緩慢靜注（1min），45min后95％以上可以排出，滯留2％以下。當(dāng)注入BSP后，與血液中的白蛋白相結(jié)合，被肝細(xì)胞攝取再在酶的催化下，與谷胱甘肽結(jié)合，隨膽汁排出。當(dāng)肝細(xì)胞攝取、結(jié)合及排泄功能障礙時(shí)，BSP出現(xiàn)滯留。急、慢性肝炎及肝硬化、肝昏迷時(shí)滯留，可用以判斷肝損傷程度及預(yù)后，本試驗(yàn)應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。表10-7毒物的生物轉(zhuǎn)化舉例*CytP450系即CytP450依賴性混合功能氧化酶系。（二）靛青綠（ICG）排泄試驗(yàn)靛青綠為暗綠色色素，靜脈注射后迅速與白蛋白結(jié)合，90％以上被肝細(xì)胞攝取，以原形從膽汁排出，此試驗(yàn)主要反映肝細(xì)胞攝取色素的功能。ICG試驗(yàn)與肝小葉間質(zhì)系統(tǒng)的病變（假小葉、纖維化）有關(guān)，慢性肝炎活動期肝硬化時(shí)顯著滯留，肝炎時(shí)亦出現(xiàn)滯留，恢復(fù)期此試驗(yàn)較早正常化。正常人15min滯留10％以下。本試驗(yàn)亦應(yīng)注意過敏反應(yīng)及休克。第三節(jié)肝與膽汁酸代謝膽汁酸是膽汁中存在的一類膽烷酸的總稱。人類膽汁中存在的膽汁酸主要有膽酸（CA）、鵝脫氧膽酸（CDCA）、脫氧膽酸（DCA），還有少量石膽酸（LCA）及微量熊脫氧膽酸（UDCA）。前4種膽酸在膽汁中的比例通常為10：10：5：1。膽汁酸按其在體內(nèi)來源的不同可分為初級膽汁酸和次級膽汁酸。在肝細(xì)胞內(nèi)以膽固醇為原料合成的叫初級膽汁酸（包括膽酸及鵝脫氧膽酸），而后在腸道內(nèi)經(jīng)腸菌中酶的作用形成次級膽汁酸（包括脫氧膽酸、石膽酸及熊脫氧膽酸等）。膽汁酸主要以結(jié)合型形式從肝分泌入肝汁。結(jié)合型即指前述膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合而成的結(jié)合膽汁酸。較大量存在的結(jié)合膽汁酸有甘氨膽酸、甘氨鵝脫氧膽酸、甘氨脫氧膽酸、?；悄懰帷⑴；蛆Z脫氧膽酸及牛磺脫氧膽酸等。無論游離的或結(jié)合型的膽汁酸，其分子內(nèi)部都是既含親水基團(tuán)（羥基、羧基、磺?；趾杷鶊F(tuán)（甲基及烴核），故膽汁酸的立體構(gòu)型具有親水和疏水兩個(gè)側(cè)面，因而使膽汁酸表現(xiàn)出很強(qiáng)的界面活性。它能降低脂、水兩相之間的表面張力，促進(jìn)脂類形成混合微團(tuán)，這對脂類物質(zhì)的消化吸收以及維持膽汁中膽固醇的溶解都起重要作用。一、膽汁酸代謝異常與疾病的關(guān)系肝在膽汁酸代謝中占重要地位，肝細(xì)胞與膽汁酸的生物合成、分泌、攝取、加工轉(zhuǎn)化都有密切關(guān)系。因此，當(dāng)肝細(xì)胞損傷或膽道阻塞時(shí)都會引起膽汁酸代謝的障礙。在肝膽疾病時(shí)首先表現(xiàn)出的是病人血清膽汁酸濃度的增高。在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞病變時(shí)，膽汁酸的合成功能受損，還會引起初級膽汁酸比值（CA/CDCA）變小甚至出現(xiàn)倒置。實(shí)驗(yàn)性肝內(nèi)膽汁淤滯可因給動物投給?；鞘懰岫穑瑢?shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明：石膽酸能抑制毛細(xì)膽管膜上的Na+、K+-ATP酶的活性，從而導(dǎo)致膽汁分泌障礙。另外，由石膽酸所形成的微團(tuán)粗大，使膽汁粘度顯著增加，這也是石膽酸造成膽汁淤滯的原因。膽汁酸代謝與膽固醇結(jié)石的形成有密切關(guān)系（見本章第五節(jié)）。膽汁酸代謝與高脂蛋白血癥有密切關(guān)系。各型高脂蛋白血癥，其血漿膽固醇濃度可有不同程度的升高，膽汁酸代謝可從下述幾方面影響體內(nèi)膽固醇的平衡。⒈膽汁酸的生物合成是內(nèi)源性膽固醇的主要代謝去路膽汁酸的生物合成又主要是通過其本身的反饋?zhàn)饔眠M(jìn)行調(diào)控的。⒉肝細(xì)胞通過膽汁排泄膽固醇，主要依靠膽汁酸的乳化及形成混合微團(tuán)的作用，因而膽汁酸合成、分泌的質(zhì)和量都對膽固醇的排泄有影響。⒊膽汁酸在食物膽固醇的吸收過程中起協(xié)助作用，吸收的膽固醇直接調(diào)控腸壁細(xì)胞及肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇的合成。因此，高脂蛋白血癥時(shí)的代謝紊亂必然涉及膽汁酸的代謝異常。例如IIa型高脂血癥時(shí)，CA的量明顯降低，而CDCA的合成則代償?shù)卦黾印Ｔ诰S持膽汁酸腸肝循環(huán)的過程中，小腸起著重要的作用?；啬c切除術(shù)后，如果膽汁酸的重吸收嚴(yán)重減少，膽汁酸丟失過多，可導(dǎo)致脂肪消化吸收不良（脂肪瀉）。二、血清膽汁酸測定的臨床意義血清膽汁酸濃度很低（總膽汁酸2μg/ml），可用氣相色譜、放射免疫、高效液相層析法及酶學(xué)分析法（以3α-羥類膽固醇脫氫酶為工具酶）測定NADH生成量?？梢詼y定血清總膽汁酸（TBA），用氣相色譜、放射免疫和高效液相層析尚可對膽酸、脫氧膽酸及鵝脫氧膽酸進(jìn)行分別測定，還可進(jìn)行膽汁酸負(fù)荷試驗(yàn)及尿中硫酸結(jié)合型膽汁酸的測定。測定血清膽汁酸可提供肝膽系統(tǒng)是否正常的重要信息。肝量疾病時(shí)周圍血液循環(huán)中的膽汁酸水平明顯增高。急性膽炎早期和肝外阻塞性黃疸時(shí)，有些病例可增至正常值的100倍以上。在膽道阻塞時(shí)，病人血清中CA及CDCA濃度增加，但CA所占比例較高(CA/CDCA＞1）。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷時(shí)，CA/CDCA＜1。故CA/CDCA比值可作為肝膽阻塞性疾病與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞性疾病的鑒別指標(biāo)。肝膽疾病時(shí)血清膽汁酸濃度的升高與其他肝功能試驗(yàn)及肝組織學(xué)的變化極為吻合，在肝細(xì)胞僅有輕微壞死時(shí)，血清膽汁酸的升高常比其他檢查更為靈敏。有報(bào)告統(tǒng)計(jì)，急性肝炎、肝硬化、原發(fā)性肝癌、急性肝丙膽汁淤滯、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及肝外阻塞性黃疸，其血清總膽汁酸均100％出現(xiàn)異常，上述疾病時(shí)均有血清膽汁酸含量的增高。關(guān)于血中膽汁酸異常的程度與肝膽疾病種類的關(guān)系如表10-8所示。表10-8血中膽汁酸異常的程度與肝膽疾病種類的關(guān)系血中膽汁酸輕度增加（10-20μmol/L）血中膽汁酸中度增加（20-40μmol/L）血中膽汁酸重度增加（40μmol/L以上）急性肝炎（恢復(fù)期）急性肝炎（急性期）急性肝炎（急性期）慢性肝炎（非活動期，活動期）慢性肝炎（活動期）肝硬化（代償期）肝硬化（代償期）肝硬肝癌肝癌肝化（代償性，非代償性）癌體質(zhì)性黃疸（Gilbert病Dubin-Johnson綜合征）膽汁淤滯性黃疸（肝內(nèi)、肝外性）重癥肝炎血清中膽汁酸含量受腸道吸收的膽汁酸量與肝門靜脈中的膽汁酸被肝臟攝取的攝取率所決定。由于肝損傷的存在，則經(jīng)肝門靜脈回肝的膽汁酸因肝細(xì)胞功能低下或側(cè)枝循環(huán)的形成，導(dǎo)致肝不能充分?jǐn)z取膽汁酸，則膽汁酸在血中濃度增高。近年來有用熊去氧膽酸進(jìn)行的膽汁酸負(fù)荷試驗(yàn)，檢測肝臟對膽汁酸處理的能力。經(jīng)口服熊去氧膽酸300mg后，用3α-羥類固醇脫氫酶法測定血中的膽汁酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性肝炎（活動型）、肝硬化及脂肪病人在負(fù)荷后血清總膽汁酸顯著增高，表明這些病人清除膽汁酸的能力顯著降低。有報(bào)告膽汁酸負(fù)荷試驗(yàn)結(jié)果異常的檢出率為：肝硬化100％，慢性肝炎活動型為92％-100％，慢性肝炎（非活動型）為70％-82％。還有檢測尿中硫酸結(jié)合型膽汁酸的報(bào)告，膽汁酸與硫酸結(jié)合反應(yīng)亦屬機(jī)體防御機(jī)制之一，當(dāng)膽汁淤滯使血中膽汁酸升高時(shí)，一部分膽汁酸即與硫酸相結(jié)合，從而使其極性增加，隨尿排泄增多。過去測定尿中硫酸結(jié)合型膽汁酸用層析法，操作復(fù)雜，現(xiàn)在有硫酸酯酶與3α-羥基類固醇脫氫酶（3α－HSD）組成的試劑盒，操作簡便。結(jié)果表明：正常組為2.0±1.8μmol/g肌酐，在各種肝疾患時(shí)上升，急性肝炎122.0±28.6μmol/g肌酐；肝外性膽道阻塞124.5±67.7μmol/g肌酐；非代償性肝硬化77.8±21.3μmol/g肌酐；肝內(nèi)膽汁淤滯則為67.2±23.5μmol/g肌酐。這是診斷急性肝炎及肝外膽道阻塞、非代償性肝硬化等的重要指標(biāo)。第四節(jié)膽紅素代謝與黃疸一、膽紅素的來源、生成與運(yùn)輸（一）膽紅素的來源與生成用14C標(biāo)記的甘氨酸的示蹤試驗(yàn)及其他實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果表明，膽紅素的來源不外以下幾種：①大部分膽紅素是由衰老紅細(xì)胞破壞、降解而來，由衰老紅細(xì)胞中血紅蛋白的輔基血紅素降解而產(chǎn)生的膽紅素的量約占人體膽紅素總量的75％；②小部分膽紅素來自組織（特別是肝細(xì)胞）中非血紅蛋白的血紅素蛋白質(zhì)（如細(xì)胞色素P450、細(xì)胞色素b5、過氧化氫酶等）的血紅素輔基的分解；③極小部分膽紅素是由造血過程中，骨髓內(nèi)作為造血原料的血紅蛋白或血紅素，在未成為成熟細(xì)胞成分之前有少量分解，即無效造血所產(chǎn)生的膽紅素。膽紅素的生成過程包括：①衰老的紅細(xì)胞在單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)被破壞，首先除去珠蛋白而分離出血紅素；②血紅素在單核吞噬細(xì)胞內(nèi)微粒體的血紅素加氧酶的作用下，將血紅素卟啉環(huán)氧化斷裂，釋放出CO和鐵，并形成膽綠素，血紅素加氧酶存在于肝、脾、骨髓或巨噬細(xì)胞等單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞中，在微粒體內(nèi)屬混合功能氧化酶，反應(yīng)需要分子氧參加，并需要NADPH、NADPH-細(xì)胞色素P450還原酶共同存在；③膽綠素在膽綠素還原酶催化下生成膽紅素Ⅸa，膽綠素還原酶存在于單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)的可溶性部分，以NADPH為輔酶。在體內(nèi)從血紅素形成膽綠素，繼而還原為膽紅素，并進(jìn)一步被結(jié)合、排泄，這樣復(fù)雜的過程總共只需1-2min。膽紅素生成過程如圖10-1所示。圖10-1膽紅素生成過程（二）膽紅素在血液中的運(yùn)輸在單核吞噬細(xì)胞中生成的膽紅素可進(jìn)入血液循環(huán)，在血漿內(nèi)主要以膽紅素-白蛋白復(fù)合體的形式存在和運(yùn)輸。除白蛋白外，α1-球蛋白也可與膽紅素結(jié)合。一般說白蛋白與膽紅素的結(jié)合是可逆的。當(dāng)血漿膽紅素濃度正常時(shí)，1分子白蛋白通常結(jié)合1分子膽紅素，而當(dāng)血漿膽紅素增多時(shí)則可結(jié)合2分子膽紅素。正常成人每100ml血漿中的白蛋白結(jié)合膽紅素的能力約為20-25mg，所以正常情況下白蛋白結(jié)合膽紅素的潛力很大。由于膽紅素與白蛋白較緊密地結(jié)合成復(fù)合體，一方面改變了膽紅素的脂溶性，另一方面又限制了它自由通過各種生物膜的能力，不致有大量游離膽紅素進(jìn)入組織細(xì)胞而產(chǎn)生毒性作用。據(jù)報(bào)道有一部分膽紅素與白蛋白共價(jià)結(jié)合，可能是白蛋白分子中賴氨酸殘基的ε-氨基與膽紅素一個(gè)丙酸基的羧基形成酰胺鍵，在血中停滯時(shí)間長，稱為δ-膽紅素。δ-膽紅素在肝細(xì)胞損傷及膽汁郁滯等高結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)出現(xiàn)，與重氮試劑呈直接反應(yīng)，可用離子交換柱層析法檢測。目前認(rèn)為δ-膽紅素檢測的臨床意義是：①δ-膽紅素與急性黃疸性肝炎的恢復(fù)期密切相關(guān)，恢復(fù)期總膽紅素下降，尤其結(jié)合膽紅素明顯降低，而δ-膽紅素的相對百分比卻顯著增高，最后達(dá)總膽紅素的80％-90％以上，這種表現(xiàn)可作為對急性黃疸性肝炎恢復(fù)期觀察的可靠指征；②嚴(yán)重肝功不全病人血清中δ-膽紅素常小于總膽紅素的35％，死前可降至20％以下，患者恢復(fù)后δ-膽紅素占總膽紅素的40％-90％。據(jù)此δ-膽紅素可作為判斷嚴(yán)重肝病預(yù)后的指征。二、肝對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄當(dāng)膽紅素隨血液運(yùn)輸?shù)礁魏螅捎诟渭?xì)胞具有極強(qiáng)的攝取膽紅素的能力，故可迅速被肝細(xì)胞攝取。肝迅速地選擇性地從血漿攝取膽紅素的能力與下述機(jī)制有關(guān)。⒈位于血竇表面的肝細(xì)胞膜上可能有特異的載體蛋白系統(tǒng)，膽紅素等有機(jī)陰離子與膜上載體結(jié)合后，即從膜的外表面轉(zhuǎn)移至內(nèi)表面，然后進(jìn)入胞質(zhì)。當(dāng)白蛋白-膽紅素復(fù)合物通過肝竇壁時(shí)，膽紅素與白蛋白解離，只有膽紅素被肝細(xì)胞所攝取。⒉肝細(xì)胞內(nèi)有兩種色素受體蛋白即Y蛋白和Z蛋白Y蛋白與膽紅素親和力較高，在肝細(xì)胞中含量較大，約占肝細(xì)胞漿蛋白的5％，是肝細(xì)胞內(nèi)主要的膽紅素載體蛋白；Z蛋白是另一種膽紅素載體蛋白，對長鏈脂肪酸具有很強(qiáng)的親和力，可能是肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸載體蛋白。Y蛋白與Z蛋白利用其對膽紅素的高親和力，從細(xì)胞膜上接受進(jìn)入胞質(zhì)的膽紅素，并將它運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。肝細(xì)胞對膽紅素的轉(zhuǎn)化在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上進(jìn)行。在葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的催化下，膽紅素被轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸膽紅素，膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)結(jié)合轉(zhuǎn)化后，其理化性質(zhì)發(fā)生了變化，從極性很低的脂溶性的未結(jié)合膽紅素變?yōu)闃O性較強(qiáng)的水溶性結(jié)合物－葡萄糖醛酸膽紅素，從而不易透過生物膜。這樣既起到解毒作用，又有利于膽紅素從膽道排泄。在肝細(xì)胞內(nèi)，膽紅素通過其丙酸基與葡萄糖醛酸結(jié)合，主要生成雙葡萄糖醛酸膽紅素。結(jié)合膽紅素被排泄至毛細(xì)膽管的過程，有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基復(fù)合體、溶酶體等參與，毛細(xì)膽管膜上也存在一種以載體為中介的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，這一過程必須對抗?jié)舛忍荻取．?dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，可由于結(jié)合型膽紅素的排泄障礙而造成肝細(xì)胞淤滯性黃疸。由于肝細(xì)胞內(nèi)有親和力強(qiáng)的膽紅素載體蛋白及葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶，因而不斷地將膽紅素?cái)z取、結(jié)合、轉(zhuǎn)化及排泄，保證了血漿中的膽紅素不斷地經(jīng)肝細(xì)胞而被清除（圖10-2）。三、膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán)結(jié)合膽紅素（葡萄糖醛酸膽紅素）隨膽汁排泄至腸管后，在回腸末端至結(jié)腸部位，在腸管菌叢的作用下大部分被水解而脫下葡萄糖醛酸，然后逐步被還原成二氫膽紅素、中膽紅素、二氫中膽紅素、中膽素原、糞膽原及少量d－尿膽原，后三者與重氮試劑的呈色反應(yīng)相同，統(tǒng)稱為膽素原。正常人每天從糞便排出的膽素原為40-280mg，膽素原在腸管下段接觸空氣后分別被氧化成為尿膽素、糞膽素和d-尿膽素（三者統(tǒng)稱為膽素），隨糞便排出，成為糞便的主要色素。在小腸下段生成的膽素原約有10％-20％可被腸粘膜重吸收，再經(jīng)肝門靜脈入肝，重吸收入肝的膽素原大部分以原形再排入膽道，構(gòu)成腸肝循環(huán)，小部（每日0.4-4.0mg）經(jīng)體循環(huán)隨尿排出。圖10-2膽色素代謝概況四、黃疸的發(fā)生機(jī)制黃疸是指高膽紅素血癥引起皮膚、鞏膜和粘膜等組織黃染的現(xiàn)象。正常人血清膽紅素小于1mg/dl（10mg/L），其中未結(jié)合膽紅素占80％。當(dāng)膽紅素超過正常范圍，但又在2mg/dl以內(nèi)，肉眼難于察覺，稱為隱性黃疸。如膽紅素超過2mg/dl（可高達(dá)7-8mg/dl）即為顯性黃疸。黃疸按原因可分為溶血性、肝細(xì)胞性和梗阻性黃疸；按發(fā)病機(jī)制可分為膽紅素產(chǎn)生過多性、滯留性及反流性黃疸；按病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸；按治療觀點(diǎn)又可分為內(nèi)科性和外科性黃疸。較為合理的是按血中升高的膽紅素的類型分為高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸兩大類，然后再按病因、發(fā)病機(jī)制等細(xì)分。黃疸發(fā)生的機(jī)制如下：（一）膽紅素形成過多膽紅素在體內(nèi)形成過多，超過肝臟處理膽紅素的能力時(shí)，大量未結(jié)合膽紅素即在血中積聚而發(fā)生黃疸。未結(jié)合型膽紅素形成過多的原因包括溶血性與非溶血性兩大類。臨床上任何原因引起大量溶血時(shí)，紅細(xì)胞破壞釋放的大量血紅蛋白即成為膽紅素的來源。非溶血性的膽紅素形成過多則多見于無效造血而產(chǎn)生過多膽紅素。（二）肝細(xì)胞處理膽紅素的能力下降這包括：①肝細(xì)胞對膽紅素的攝取障礙；②肝細(xì)胞對膽紅素的結(jié)合障礙（肝細(xì)胞中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性降低）；③肝細(xì)胞對膽紅素的排泄障礙（肝內(nèi)膽汁淤滯、乙醇性肝炎等）。（三）膽紅素在肝外的排泄障礙，逆流入血而引起黃疸新生兒生理性黃疸的成因有下述幾方面：①新生兒肝細(xì)胞內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高；②膽紅素在新生兒體內(nèi)產(chǎn)生較多；③新生兒肝細(xì)胞內(nèi)缺乏Y蛋白，故攝取膽紅素的能力也比成人差，這些都可能促使新生兒生理性黃疸的發(fā)生。高未結(jié)合膽紅素血癥及高結(jié)合膽紅素血癥的常見疾病見表10-10，10-11。表10-10高未結(jié)合膽紅素血癥的疾病㈠膽紅素生成增加⒈溶血性黃疸⑴新生兒溶血性黃疸（血型不合妊娠）⑵遺傳性異常血紅蛋白?。虹牋罴?xì)胞貧血、珠蛋白生成障礙性貧血⑶紅細(xì)胞膜異常癥：遺傳性球形紅細(xì)胞癥、遺傳性橢圓形紅細(xì)胞癥⑷先天性紅細(xì)胞酶異常癥：丙酮酸激酶缺損癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損癥⒉早期膽紅素的增加⑴原發(fā)性早期高膽紅素血癥⑵先天性骨髓性卟啉癥㈡肝內(nèi)膽紅素處理功能異常⒈結(jié)合酶活性低⑴新生兒高膽紅素血癥⑵肝未成熟遷延性新生兒黃疸⑶Grigler-Najjar綜合征（肝葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺陷）⒉結(jié)合障礙⑴哺乳性黃疸：母乳中孕烷3α，20β-二醇對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起⑵Lucey-Driscoll綜合征：孕烷二醇等對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起⒊肝的攝取機(jī)制及向肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)障礙⑴Gilbert綜合征：先天性或家族性葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性低下，肝細(xì)胞膜的異?；蚋渭?xì)胞內(nèi)色素結(jié)合蛋白的異常，引起膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙⑵先天性甲狀腺功能低下癥：肝排泄膽紅素功能降低，新生兒黃疸癥狀長期持續(xù)⒋胃腸道狹窄或閉鎖表10-11高結(jié)合膽紅素血癥的疾病㈠肝細(xì)胞損傷⒈乳兒肝炎⒉急性肝炎⑴病毒性肝炎：血清性肝炎、傳染性肝炎、水皰疹性肝炎、先天性風(fēng)疹癥候群、卵黃囊-B病毒肝炎、腺病毒感染、巨細(xì)胞病毒肝炎等⑵細(xì)菌感染并發(fā)的肝炎、敗血癥、肺炎、腎盂腎炎⑶先天性梅毒⑷弓形體?、陈愿窝注锤斡不嬗筛渭?xì)胞向毛細(xì)膽管排泄的異常⒈Dubin-Johnson綜合征⒉Rotor綜合征㈢肝內(nèi)膽汁淤滯⒈先天性肝內(nèi)膽管閉鎖癥⒉總膽管性肝炎⒊原發(fā)性膽汁性肝硬化⒋Byler病引起的先天性肝內(nèi)膽管閉鎖㈣肝外膽汁淤滯⒈肝外膽道閉鎖癥⒉總膽管擴(kuò)張癥㈤由先天性代謝異常所引起的非溶血性黃疸⒈半乳糖血癥⒉酪氨酸血癥⒊α1-抗胰蛋白酶缺乏癥⒋果糖血癥五、黃疸的鑒別試驗(yàn)⒈高結(jié)合膽紅素性黃疸與高未結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別依靠結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的分別定量。高結(jié)合膽紅素性黃疸血中結(jié)合膽紅素增高，高未結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)則血中未結(jié)合膽紅素增高；高結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)尿中膽紅素陽性，膽素原視病因而異，可以增加（肝炎）、減少或消失（梗阻）；高未結(jié)合膽紅素性黃疸時(shí)，尿中膽紅素陰性，尿中膽素原增加。⒉梗阻與非梗阻性（肝細(xì)胞性）高結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別可聯(lián)合應(yīng)用反映膽道梗阻（ALP、LAP、γ-GT、血清總膽固醇、總膽汁酸）及肝細(xì)胞損傷（ALT、AST、LDH活性、血清總蛋白及白蛋白定量等）的檢驗(yàn)指標(biāo)來加以鑒別。⒊肝內(nèi)淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別可應(yīng)用病史、肝功能試驗(yàn)、潑尼松治療試驗(yàn)、苯巴比妥治療試驗(yàn)等進(jìn)行鑒別。對于原發(fā)性膽汁性肝硬化，其發(fā)病可能與免疫機(jī)制有關(guān)，膽管的抗原與來自肝門靜脈的抗體反應(yīng)，并與補(bǔ)體結(jié)合在膽道被吸附，在膽道壁形成免疫復(fù)合物。原發(fā)性膽汁性肝硬化血中ALP活性增高，γ-GT及5-核苷酸酶活性增高，IgM增高，抗線粒體抗體陽性。關(guān)于肝內(nèi)性膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別見表10-12。⒋溶血性、肝細(xì)胞性及梗阻性黃量的鑒別（見表10-13）。表10-12肝內(nèi)膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別肝內(nèi)膽汁淤滯肝外梗阻性黃疸癥狀肝炎樣發(fā)病常有發(fā)熱，疼痛血沉正常加快白細(xì)胞數(shù)正常正常或增加血中膽紅素不定一般較高血清ALP（KA單位）多在30單位以下30單位以上高值血清膽固醇不定一般較高尿中（靛甙）尿藍(lán)母陰性陽性藥物引起常有無對腎上皮質(zhì)激素的反應(yīng)常有無膽道造影肝外膽管阻塞（－）（＋）肝外膽管擴(kuò)大（－）（＋）肝內(nèi)膽管多球狀（－）（＋）肝活檢小葉中心膽汁沉積早期出現(xiàn)早期出現(xiàn)毛細(xì)膽管膽汁沉積（－）晚期出現(xiàn)晚期出現(xiàn)膽汁栓，″膽汁湖″（－）晚期出現(xiàn)肝門靜脈區(qū)浮腫不顯著顯著肝門靜脈區(qū)粒細(xì)胞浸潤無顯著嗜酸細(xì)胞浸潤常有不明顯膽管擴(kuò)大（－）早期出現(xiàn)肝細(xì)胞灶狀壞死早期可有發(fā)現(xiàn)晚期出現(xiàn)表10-13溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸及梗阻性黃疸的鑒別溶血性黃疸肝細(xì)胞性黃疸梗阻性黃疸膽血漿總膽紅素多在5mg/dl1-70mg/dl不全梗阻10-15mg/dl紅濃度以內(nèi)完全梗阻20-30mg/dl素未結(jié)合膽紅素高度增加增加增加代結(jié)合膽紅素正常增加高度增加謝尿膽紅素定性陰性陽性強(qiáng)陽性試尿中膽素原增多不定，或升高減少或消失驗(yàn)糞中膽素原增多減少減少或消失血電泳譜正常Alb減少，γ-球蛋球蛋白明顯升高清白升高蛋白脂蛋白X陰性一般陰性明顯增高谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常，稍高肝炎急性期增高正常或增高堿性磷酸酶正常正?；蜉p度增高明顯增高亮氨酸氨肽酶正常可增高明顯增高γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正?？稍龈呙黠@增高其凝血酶原時(shí)間正常延長，不易被維生素K糾正延長，能被維生素K糾正膽固醇正常降低，膽固醇酯明顯降低增高RBC脆性降低正常正常他RBC壽命降低正常正常網(wǎng)織RBC增多正常正常第五節(jié)某些肝病的生化機(jī)制一、乙醇在肝內(nèi)的代謝及乙醇性肝損傷乙醇對于人體來說是一種異物，在腸道內(nèi)由于細(xì)菌發(fā)酵所產(chǎn)生的乙醇僅以微量存在，因而對機(jī)體影響不大。我們所講的乙醇代謝主要是指通過飲酒而攝入體內(nèi)的外源性乙醇在體內(nèi)的代謝。乙醇在胃及小腸上部迅速被吸收（胃30％，小腸上部70％），被攝取的乙醇90％-98％在肝內(nèi)被代謝，剩下的2％-10％隨尿及呼出氣而被排泄。人的乙醇代謝率從其在血中濃度的消失率來看為100-200mg（kg·h）。因而在健康成人為每小時(shí)10g左右，一日代謝量約為240g。乙醇的飲用量與肝硬化的發(fā)病率之間有密切關(guān)系，飲酒量越高的國家，其肝硬化死亡率也越高。例如飲酒量每人在10升/年以下的瑞典、英國、丹麥等國家，肝硬化的死亡率在10/10萬以下；而飲酒量最高的法國人均飲酒量27升/年左右，其肝硬化死亡率則為30/10萬以上。由于長期飲酒容易形成乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、肝硬化，甚至在孕婦還可造成胎兒性乙醇綜合征，影響胎兒的發(fā)育成長。因此，了解乙醇在人體的正常代謝及乙醇對有機(jī)體的影響，在含酒精飲品日益泛濫的今天無疑具有重要的生理意義、臨床意義和社會意義。㈠乙醇在體內(nèi)的代謝乙醇在體內(nèi)的代謝具有下述特征：①乙醇在作為藥物（異物）的同時(shí)，每克能釋放7Kcal（1cal＝4.2J）的熱能；②被攝取的乙醇的大部分（90％-98％）被代謝，由腎和肺排泄的僅占一小部位；③乙醇的大部分在肝臟內(nèi)被氧化；④乙醇及其代謝產(chǎn)物不能在體內(nèi)儲存；⑤并不存在調(diào)節(jié)乙醇氧化速度的特殊的反饋機(jī)制。乙醇的代謝途徑包括乙醇脫氫酶（alcoholdehydrogenase，ADH）催化的乙醇氧化體系（即ADH乙醇氧化體系）與微粒體乙醇氧化體系（microsomalethanoloxidizingsystem，MEOS），另外還有NADPH氧化酶-過氧化氫酶體系以及黃嘌呤氧化酶-過氧化氫酶體系（表10-14）。這些體系中以ADH乙醇氧化體系與微粒體乙醇氧化體系最為重要。表10-14肝臟中的乙醇代謝體系⒈ADH乙醇氧化體系被攝取至肝內(nèi)的乙醇大部分被肝細(xì)胞液中的乙醇脫氫酶催化脫氫而生成乙醛，乙醛進(jìn)一步在乙醛脫氫酶催化下脫氫而生成乙酸，后者又形成乙酰輔酶A而進(jìn)入三羧酶循環(huán)，最后生成二氧化碳和水，并釋放能量生成ATP。乙醛脫氫酶可分為兩型，Ⅰ型為NAD依賴性的低Km酶，全分布在線粒體內(nèi)；Ⅱ型為高Km酶，分布在線粒體及微粒體中。乙醇氧化產(chǎn)生的乙醛大部分在線粒體內(nèi)被NAD依賴性的低Km酶的代謝系統(tǒng)所氧化。⒉微粒體乙醇氧化體系（MEOS）乙醇的代謝與肝細(xì)胞微粒體的功能有很大關(guān)系，從形態(tài)學(xué)上觀察到：長期飲酒的人及實(shí)驗(yàn)動物的肝細(xì)胞滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)顯著增加，表明乙醇也可能在微粒體被代謝。ADH乙醇氧化體系與微粒體乙醇氧化體系的組成和性質(zhì)不同（表10-15）。表10-15乙醇脫氫酶（ADH）體系與微粒體乙醇氧化體系（MEOS）的比較ADH體系MEOS細(xì)胞內(nèi)的區(qū)域性分布肝細(xì)胞胞液、線粒體內(nèi)肝細(xì)胞微粒體最適pH10.87.2-7.4輔酶NAD+NADPH米氏常數(shù)（Km）2mmol/L8.6mmol/L吡唑的抑制程度抑制99％抑制3％（4.4mM/kg體重）投與乙醇后引起的活性變化不變增加與乙醇氧化相伴的能量變化與氧化磷酸化相偶連產(chǎn)生氫，釋能需NADPH和O2，耗能在乙醇代謝中所占的比率75％-80％20％-25％1970年Lieber與DeCarli用大鼠及人肝微粒體對MEOS的特征進(jìn)行探討，發(fā)現(xiàn)MEOS的反應(yīng)有以下特征：①最適pH是在生理范圍（pH6.8-7.4）內(nèi)；②對底物（乙醇）的Km為8.2mmol/L；③需要NADPH和O2作為輔助因子，如用其它吡啶核苷酸作為電子供體時(shí)則不能反應(yīng)；④對CO氣體較敏感；⑤對過氧化氫酶、ADH兩種酶的抑制劑較有耐受性；⑥長期飲酒對MEOS系統(tǒng)可明顯產(chǎn)生誘導(dǎo)。㈡乙醇代謝對機(jī)體的影響乙醇代謝亢進(jìn)所并發(fā)的各種代謝異?？赡苁怯捎贜ADH/NAD+比值的上升，因此先加以敘述。⒈NADH/NAD+比值的上升乙醇在體內(nèi)的代謝第一階段是由乙醇生成乙醛，第二階段是由乙醛氧化成乙酸。催化這兩步反應(yīng)的乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶的輔酶都是NAD+。因此，在乙醇氧化的過程中NAD+被還原為NADH。通過乙醇代謝產(chǎn)生的過剩的NADH制成NADH/NAD+比值的上升或NAD+/NADH比值的降低。例如給予2.4g/kg體重乙醇處理時(shí)，在給乙醇兩小時(shí)后，NAD+/NADH比值從4.1降至1.5。NADH/NAD+比值的上升（或NAD+/NADH比值的下降）使得肝臟中乳酸的利用降低。另一方面，丙酮酸被增多的NADH還原成乳酸，容易導(dǎo)致乳酸性酸中毒。又可由于酸中毒引起腎排泄尿酸的障礙，導(dǎo)致發(fā)生高尿酸血癥。⒉乙醛對機(jī)體的影響在乙醇代謝對機(jī)體造成影響的因素中，不能忽視乙醇在肝內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物－乙醛的作用。乙醛的化學(xué)性質(zhì)活潑，具有強(qiáng)烈的藥理作用。動物實(shí)驗(yàn)表明：攝取乙醇四周的大鼠對乙醛的氧化率明顯低于對照組，這可能是由于乙醇引起線粒體的功能障礙所致。長期飲酒所引起的肝線粒體的功能不全可能是因?yàn)橐胰┑亩拘运隆Ｒ胰┛梢鹁€粒體的功能障礙，使線粒體的呼吸功能、脂肪酸氧化能力受到損傷。在慢性飲酒者可能形成一種惡性循環(huán)：持續(xù)飲酒可引起肝內(nèi)產(chǎn)生較多的乙醇，高濃度的乙醛引起肝細(xì)胞線粒體的損傷，于是線粒體的乙醛代謝率降低，導(dǎo)致肝內(nèi)乙醛濃度進(jìn)一步上升，線粒體功能進(jìn)一步低下。乙醛除了對腦內(nèi)胺代謝、線粒體呼吸功能、心肌蛋白質(zhì)合成能力等有抑制作用外，還具有下述藥理作用或毒性作用：①乙醛具有使內(nèi)源性兒茶酚胺釋放的刺激交感神經(jīng)樣作用，這可能是引起乙醇性心肌病的一個(gè)原因；②乙醛可能是四乙秋蘭姆化二硫（戒酒硫，disulfiram）引起的中毒作用的原因；③乙醛與兒茶酚胺縮合成了與嗎啡生物堿的前身物質(zhì)結(jié)構(gòu)非常相似的四氫異喹啉，這一物質(zhì)是酒癮發(fā)病的原因；④乙醛使5-羥色胺代謝發(fā)生障礙，結(jié)果產(chǎn)生具有幻覺作用的四氫-β-咔啉，可引起酒后的種種精神障礙；⑤乙醛是乙醇引起的戒斷癥狀發(fā)病的一個(gè)原因；⑥乙醛對肝和腦的輔酶A活性具有相同抑制作用；⑦乙醛是造成慢性飲酒者維生素B6缺乏癥的重要成因；⑧乙醛能抑制腦內(nèi)Na+、K+-ATP酶。L-抗壞血酸、L-半胱氨酸等可防止乙醛對ATP酶的抑制作用。⒊乙醇對血糖、氨基酸代謝、水電解質(zhì)平衡、維生素D代謝及藥物代謝的影響飲酒后血糖有降低傾向，健康人在較長時(shí)間（48-72小時(shí)）饑餓狀態(tài)下給予乙醇能發(fā)生顯著的低血糖。這可能是由于NADH的增高導(dǎo)致丙酮酸氧化性-脫羧、脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)等過程發(fā)生障礙，饑餓狀態(tài)下攝取乙醇時(shí)糖異生過程亦發(fā)生障礙，加上攝取乙醇時(shí)進(jìn)食不足，造成肝糖原儲備降低，這皆是導(dǎo)致乙醇性低血糖的原因。喂乙醇動物有負(fù)氮平衡傾向，乙醇性肝損傷時(shí)有蛋白質(zhì)代謝障礙，慢性投予乙醇，動物血中γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性增高。嗜酒者血清谷氨酸脫氫酶（線粒體酶）活性顯著上升，表明乙醇性肝損傷時(shí)，肝小葉中心部肝細(xì)胞線粒體發(fā)生損傷，因?yàn)楣劝彼崦摎涿钢饕植加诟涡∪~中心部位。飲酒后利尿作用增強(qiáng)，伴脫水癥狀，引起口渴。乙醇利尿現(xiàn)象是垂體抗利尿激素分泌的抑制所致。血清中各種電解質(zhì)因脫水而濃縮，飲酒后還引起血液pH降低、重碳酸鹽減少，有酸中毒傾向，這主要是由于乙醇代謝時(shí)引起的乳酸、乙酸、酮體等增加所致。乙醇性肝損傷（如乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、乙醇性肝硬化）時(shí)均可觀察到血清中25-OH-維生素D的減低，其降低的原因主要是維生素?cái)z取不足、乙醇作用于腸道引起的吸收障礙、肝中25-羥化作用的降低及分泌的降低等。當(dāng)給急性乙醇中毒患者鎮(zhèn)靜劑和安眠藥時(shí)可見到敏感的反應(yīng)，有時(shí)會產(chǎn)生意想不到的重度中毒癥狀。另一方面慢性飲酒者可對鎮(zhèn)靜劑呈抗藥性，麻醉劑的效果亦較難出現(xiàn)。在肝內(nèi)代謝、對肝有毒性的CCl4，如果給予慢性攝取乙醇的動物，則會顯示更強(qiáng)的毒性。解熱鎮(zhèn)痛劑乙酰氨基酚在對照組不發(fā)生肝損壞的劑量，對慢性乙醇投入組則可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。乙醇與藥物同在微粒體中被代謝，當(dāng)乙醇與藥物同時(shí)進(jìn)入人體時(shí)，即可能發(fā)生對于其共同氧化系統(tǒng)細(xì)胞色素P450的底物的競爭現(xiàn)象。另外大量乙醇可引起藥物代謝酶活性的抑制，這樣，乙醇與藥物兩者的代謝是相互抑制的。于是會引起用藥時(shí)發(fā)生意外的嚴(yán)重的中毒癥狀。因此，大量應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑、安眠藥時(shí)必須注意患者有否飲酒嗜好。（三）乙醇性肝損傷與胎兒性乙醇綜合征本段著重?cái)⑹鰩追N重要的乙醇性肝損傷：乙醇性脂肪肝、乙醇性肝炎、乙醇性肝硬化以及妊娠時(shí)由于孕婦飲酒而造成胎兒異常的胎兒性乙醇綜合征（fetalalcoholsyndrome，F(xiàn)AS）。⒈乙醇性脂肪肝過量攝入乙醇往往會引起脂肪肝的變化。乙醇中毒者脂肪肝的發(fā)生率可達(dá)70％-80％。此種脂肪肝主要是肝內(nèi)中性脂肪的增加造成的。中性脂肪的來源包括經(jīng)口攝取的脂肪、外周組織中的脂肪和肝內(nèi)所合成的脂肪。乙醇性脂肪肝形成機(jī)制包括：①急性乙醇中毒時(shí)脂肪肝動員的增加，一次大量攝入乙醇，通過兒茶酚胺的作用引起儲存脂肪的動員，同時(shí)伴有高脂血癥的發(fā)生；②慢性攝取乙醇時(shí)乙醇代謝亢進(jìn)，NADH/NAD+比值上升，使磷酸二羥丙酮向α-磷酸甘油的轉(zhuǎn)化增加，有利于肝內(nèi)甘油三酯的大量合成；③由于NADH的增加，NAD+的減少，導(dǎo)致三羧酸循環(huán)及脂肪酸的氧化被抑制，肝中脂肪酸的氧化降低；④大量攝取乙醇時(shí)脂蛋白的合成及分泌減少。乙醇性脂肪肝是良性的可逆性的病態(tài)，它可因戒酒而消退，可以認(rèn)為乙醇性脂肪肝是由乙醇代謝亢進(jìn)引起的代謝紊亂造成的后果。⒉乙醇性肝炎乙醇性肝炎在病理組織學(xué)上以肝細(xì)胞壞死為主要變化，伴有透明小體形成。關(guān)于此種肝細(xì)胞壞死的機(jī)制可能如下述：①乙醇性肝損傷時(shí)的蛋白貯留和蛋白的分泌障礙：乙醇性肝損傷時(shí)不僅肝內(nèi)脂肪量增加，且肝細(xì)胞液中有蛋白（白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等）貯留；②線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷：乙醇及乙醛均作用于線粒體，造成線粒體損傷，后者與肝細(xì)胞壞死有關(guān)，長期攝入乙醇后MEOS這一代謝體系由平時(shí)占總代謝量的1/4升至1/2，所以內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)乙醛的產(chǎn)生增加，也造成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷；③乙醇在微粒體氧化時(shí)，氧自由基使脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝中還原型谷胱甘肽的減少和過氧化脂質(zhì)的增加；④乙醇引起的代謝亢進(jìn)狀態(tài)造成耗氧量的增加。⑤乙醇性肝損傷時(shí)，會出現(xiàn)IgA增多、白細(xì)胞粘著能力降低等免疫功能異常。⒊胎兒性乙醇綜合征胎兒性乙醇綜合征是由于孕婦飲酒造成的胎兒異常，這是一種包含智能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙，由出生前開始的發(fā)育障礙以及特有容貌和畸形為特征的綜合征。FAS的動物模型表明其胎兒體重、大腦重量均較對照組為低，C-亮氨酸向腦核蛋白的摻入減少，腦內(nèi)總RNA及tRNA減少。這表明FAS動物腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成的抑制可解釋人類FAS中智能發(fā)育延遲的現(xiàn)象。長期大量飲酒不僅危害人類的健康，還影響下一代的發(fā)育成長。二、肝硬化的生化肝硬化與病毒性肝炎、慢性酒精中毒、中毒性肝損傷有密切關(guān)系，在肝硬化的基礎(chǔ)上有發(fā)生肝癌可能性。肝硬化時(shí)可發(fā)生糖代謝異常，如肝糖原的減少，線粒體代謝障礙，使得乳酸、丙酮酸及α-酮戊二酸增多。脂類代謝中膽固醇酯的合成障礙，肝硬化晚期膽固醇的合成亦發(fā)生障礙。在蛋白質(zhì)代謝方面，白蛋白、纖維蛋白原等的合成減少，氨基酸代謝及尿素合成異常，導(dǎo)致尿中出現(xiàn)氨基酸和血氨升高。此外，肝硬化時(shí)肝的生物轉(zhuǎn)化及對激素滅活的功能亦發(fā)生障礙。在肝硬化形成過程中，纖維組織形成是重要的形態(tài)變化。在缺氧和炎癥刺激下，膠原纖維的合成增強(qiáng)。當(dāng)發(fā)生肝硬化時(shí)，肝內(nèi)的酸性粘多糖增加，特別是含有半乳糖胺的硫酸軟膏素B顯著增加，并與膠原纖維化有關(guān)，肝纖維化時(shí)增加的膠原以Ⅰ型及Ⅱ型膠原為主。近十年來關(guān)于肝纖維化的研究有較大進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)許多與肝纖維化有關(guān)的因子，就細(xì)胞成分而言，枯否細(xì)胞（Kupffercell，KC）、儲脂細(xì)胞（fat-storingcell，F(xiàn)SC）在肝纖維化形成過程中都起著非常重要的作用，成纖維細(xì)胞與肝門靜脈區(qū)的結(jié)締組織形成有關(guān)。此外，膠原（特別是Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅳ型）、彈性蛋白以及細(xì)胞外基質(zhì)（其中所含的結(jié)合蛋白質(zhì)及粘多糖）和某些相關(guān)的酶（如金屬蛋白酶、膠原酶、透明質(zhì)酸酶），還有一些肝纖維化的活化因子（如白細(xì)胞介素Ⅰ、腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子-βTGF-β、干擾素、前列腺素2等）等都與肝纖維化有關(guān)。肝纖維化時(shí)枯否細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)，并由此對肝細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解起調(diào)控作用，從而在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。曾認(rèn)為儲脂細(xì)胞的活化是肝纖維化的關(guān)鍵，儲脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原，細(xì)胞外基質(zhì)中的糖蛋白-板層素（LN）及纖維連接蛋白（FN）等的能力使得它在肝損傷后組織修復(fù)及纖維化的發(fā)生中起重要作用。探討這幾種細(xì)胞對細(xì)胞外基質(zhì)形成的影響，闡明膠原合成的調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于闡明肝纖維化、肝硬化的生化機(jī)制。三、肝昏迷的生化機(jī)制肝昏迷又稱肝性腦病，是由嚴(yán)重的肝病所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，出現(xiàn)一系列精神癥狀直至進(jìn)入昏迷。肝昏迷是肝功能不全的重危合并癥。引起肝昏迷的代謝因素極為復(fù)雜。表10-16列舉肝昏迷時(shí)血液成分的變化，可以看出肝昏迷時(shí)的代謝異常是多方面的。目前認(rèn)為氨基酸的代謝障礙可能是肝昏迷發(fā)生的生物化學(xué)基礎(chǔ)。下面從氨中毒、假神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸不平衡三方面來敘述肝昏迷的生物化學(xué)機(jī)制。表10-16肝昏迷時(shí)血液成分變化所反映的代謝異常代謝指標(biāo)變化⒈含氮代謝物⑴血氨增高⑵血液酚，吲哚增高⑶血漿氨基酸芳香氨基酸增加支鏈氨基酸減少⑷血清胺類增加⑸核苷類減少⑹未結(jié)合膽紅素增加⑺糞卟啉增加⒉糖代謝⑴血糖減少⑵丙酮酸，乳酸增加⑶α-酮戊二酸增加⒊脂代謝⑴血清游離脂肪酸增加⑵血清短鏈脂肪酸增加⒋電解質(zhì)及酸堿平衡⑴血清Na+減低⑵血清K+減低⑶血清pH升高或減低㈠氨中毒與肝昏迷40多年前即發(fā)現(xiàn)肝昏迷與氨代謝有密切關(guān)系，其依據(jù)是：①多數(shù)肝昏迷病人血氨增高，病情好轉(zhuǎn)時(shí)血氨降低；②慢性肝病病人攝入高蛋白膳食或含銨藥物，常誘發(fā)肝昏迷；③肝昏迷病人腦電圖變化與血氨平行；④對門腔靜脈吻合犬給以高蛋白可引起血氨升高及昏迷癥狀；⑤給猴注射醋酸銨，其血氨達(dá)200-400μg/dl時(shí)，顯示與人的肝昏迷相似的癥狀；⑥上述病人及實(shí)驗(yàn)動物經(jīng)過降血氨療法病情?？珊棉D(zhuǎn)。上述事實(shí)都表明氨中毒與肝昏迷有著密切關(guān)系。關(guān)于氨中毒的機(jī)制，據(jù)認(rèn)為是由于肝功能不全情況下，血氨的來源增多或去路減少，引起血氨升高，腦組織對氨毒性極為敏感，因而出現(xiàn)腦功能障礙而導(dǎo)致昏迷。正常血氨來自腸菌產(chǎn)氨（每日約4g）、腎泌氨、肌肉組織產(chǎn)氨等，而解除氨毒性的機(jī)制主要靠肝內(nèi)的尿素合成。由于肝嚴(yán)重病變導(dǎo)致肝功能不全，清除氨的能力大為降低，加之門腔靜脈短路，使由腸管回血液的氨不經(jīng)肝解毒而直接進(jìn)入體循環(huán)，造成高氨血癥與肝昏迷。飲食蛋白過多、消化道出血、攝入銨鹽、放腹水以及應(yīng)用利尿劑等均可引起血氨的升高或氨毒性增加，從而能誘發(fā)肝昏迷。氨對腦組織的毒性作用在于氨主要是干擾了腦的能量代謝，使高能磷酸化合物（ATP等）濃度降低。氨對腦細(xì)胞代謝的干擾有下述幾方面：①氨能抑制丙酮酸脫氫酶的活性，影響乙酰輔酶A的生成，既干擾了三羧酸循環(huán)的起始步驟，又影響了神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的生成；②氨中毒時(shí)，腦內(nèi)以形成谷氨酰胺的方式解毒，從而消耗了較多的NADH（α-酮戊二酸經(jīng)還原性氨基化而生成谷氨酸），影響線粒體氧化磷酸化的正常進(jìn)行，妨礙ATP生成；③大量氨與α-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸，可使三羧酸循環(huán)中的α-酮戊二酸耗竭，妨礙了供能物質(zhì)在腦細(xì)胞中能量的釋放與轉(zhuǎn)換。由于α-酮戊二酸及草酰乙酸難于通過血腦屏障，腦內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶活性低，難于使α-酮戊二酸等得到補(bǔ)充，因此氨中毒使腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)發(fā)生障礙，ATP的生成減少；④氨和谷氨酸合成谷氨酰胺時(shí)增加ATP消耗；⑤氨能激活神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+、K+-ATP酶，并和K+有競爭作用，影響離子分布和神經(jīng)傳導(dǎo)的正常進(jìn)行。應(yīng)當(dāng)指出，氨中毒現(xiàn)象并不能解釋所有肝昏迷的發(fā)生，有些病例血氨并不高，降血氨療法亦不一定有效，尚須探討其他機(jī)制。㈡假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說在腸管內(nèi)，一部分氨基酸經(jīng)腸菌的氨基酸脫羧酶作用而形成胺類，如苯丙氨酸及酪氨酸脫羧形成苯乙胺及酪胺，正常情況下可被肝內(nèi)單胺氧化酶分解而清除。肝功能不全時(shí)，由于肝內(nèi)單胺氧化酶活性降低或門體側(cè)支循環(huán)的形成，于是芳香胺類直接經(jīng)體循環(huán)入腦，經(jīng)腦內(nèi)非特異羥化酶作用，于是苯乙胺羥化而生成苯乙醇胺，酪胺經(jīng)羥化而生成鱆胺（β-羥酪胺）由于苯乙醇胺及鱆胺與兒茶酚胺遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺素）結(jié)構(gòu)相似，又不能正常地傳遞沖動，故稱假神經(jīng)遞質(zhì)。假神經(jīng)遞質(zhì)被釋放后引起神經(jīng)系統(tǒng)某些部位（如腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)）功能發(fā)生障礙，使大腦發(fā)生深度抑制而昏迷。黑質(zhì)、紋狀體通路中的多巴胺被假遞質(zhì)取代后，使乙酰膽堿的作用占優(yōu)勢，因而出現(xiàn)撲翼樣振顫，當(dāng)然，假遞質(zhì)學(xué)說也不能解釋全部肝昏迷的發(fā)生機(jī)制（圖10-3）。㈢氨基酸不平衡與肝昏迷近20年來關(guān)于肝昏迷時(shí)氨基酸代謝異常的資料表明：在嚴(yán)重肝功能損傷和有門腔靜脈短路的條件下，由于種種原因引起體內(nèi)氨基酸代謝異常。最突出的表現(xiàn)是血中支鏈氨基酸（纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）濃度明顯降低，芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）明顯增高，從而引起腦功能障礙。由于芳香族氨基酸主要在肝內(nèi)分解，當(dāng)肝功能不全時(shí)，芳香族氨基酸在肝內(nèi)代謝發(fā)生障礙，因而在血中的濃度增高；支鏈氨基酸主要在肌肉組織中代謝，由于肝功能不全時(shí)胰島素的滅活發(fā)生障礙，在高水平的胰島素的作用下，支鏈氨基酸大量進(jìn)入肌肉組織被分解，因此血漿中的支鏈氨基酸的濃度降低。芳香族氨基酸進(jìn)入腦組織，可引起假神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生增多，色氨酸可使5-羥色胺的生成增圖10-3假遞質(zhì)學(xué)說多，后者為抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，使中樞進(jìn)入抑制狀態(tài)。而支鏈氨基酸的降低使得血腦屏障上芳香族氨基酸占了優(yōu)勢，缺少了競爭載體的對象，于是大量進(jìn)入腦內(nèi)，上述氨基酸代謝的不平衡引起嚴(yán)重的后果。上述三種學(xué)說可能解釋不同情況下肝昏迷發(fā)病機(jī)制的主要方面。肝昏迷（肝功能不全）的檢驗(yàn)所見可有：①血清膽紅素可呈顯著的高值（能達(dá)40mg/dl），說明有膽汁排泄障礙；②血清白蛋白減低，表明其蛋白合成能力低；③低膽固醇血癥，亦是合成能力降低所致；④AST及ALP由高值轉(zhuǎn)為低值，見于大量肝細(xì)胞壞死的情況；⑤BUN呈低值，表示肝合成尿素功能低下；⑥血糖降低，由于肝糖原儲備減少；⑦凝血酶原時(shí)間延長是由于肝中凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子的合成減低；⑧血漿纖維蛋白原呈低值，在肝內(nèi)合成減低；⑨血氨增高是尿素合成降低所致；⑩血液pH增高，PCO2降低（呼吸性堿中毒）是因腦水腫引起的換氣過度所致。四、膽石癥的生物化學(xué)膽石癥的主要組成成分有膽固醇、膽紅素、鈣及其他無機(jī)元素、膽汁酸、結(jié)石基質(zhì)（硫酸化糖蛋白及糖蛋白）等。按膽石的主要成分及形成機(jī)制的不同，可將膽石分為膽固醇系結(jié)石、膽紅素結(jié)石及其他膽石三大類，僅將前兩大類膽石的形成機(jī)制略作介紹。㈠膽固醇系結(jié)石的形成機(jī)制膽固醇系膽石病人的膽汁可有下述異常：⒈膽汁中膽固醇含量增高含有過飽和膽固醇的膽汁是膽固醇沉淀的先決條件。膽汁中膽固醇的需要量和膽汁酸鹽及卵磷脂的含量保持一定的比例。如果膽固醇含量過高或膽汁酸鹽及卵磷脂的含量降低，破壞了它們之間的正常比例，就形成了“致石性膽汁”。有報(bào)告指出：膽固醇系膽石病人肝內(nèi)的HMGCoA還原酶（膽固醇合成的限速酶）活性增加，而7α-羥化酶（膽汁酸合成的限速酶）活性降低，即膽固醇的合成增加，膽固醇向膽汁酸的轉(zhuǎn)化減少，這是形成膽固醇過飽和膽汁的代謝原因。⒉膽汁中膽汁酸鹽的減少膽固醇系膽石病人的總膽汁酸代謝池甚小，僅為正常人的一半。這一方面是由于其膽固醇代謝的失調(diào)，另一方面可能是由于膽囊對膽汁酸的重吸收增加及腸肝循環(huán)障礙所致。此外，必需脂肪酸的缺乏或代謝障礙可導(dǎo)致膽汁酸生成障礙。⒊膽汁中膽汁酸組成的改變正常人膽汁中膽酸、鵝脫氧膽酸及脫氧膽酸三者的比例為1.3：1.0：0.6，而膽固醇結(jié)石病人的膽汁中鵝脫氧膽酸的比例則明顯減低。⒋膽汁中的磷脂降低膽固醇結(jié)石病人膽汁中的磷脂只為正常膽汁中的1/3。磷脂/膽固醇比值在正常膽汁為6.6，而在膽固醇結(jié)石病人的膽汁則為2.3。膽汁中的磷脂（90％是磷脂酰膽堿）是與膽汁酸鹽、膽固醇共同形成混合微團(tuán)的重要成分，它也與增加膽固醇在膽汁中的溶解有關(guān)。⒌δ電位的降低δ電位是混合微團(tuán)吸附層與擴(kuò)散層正、負(fù)離子分布均勻處兩點(diǎn)間的電位差，電位差越大，則微團(tuán)帶電荷越多，穩(wěn)定性越大。正常膽汁中甘氨膽汁酸與?；悄懼岬谋壤s為3：1，膽固醇結(jié)石病人膽汁中?；悄懼釡p少，這個(gè)比例可達(dá)15：1，因而對膽汁酸的δ電位有影響。增加?；悄懼釀t可因其負(fù)電荷較強(qiáng)的－CH2SO3根而增加膽汁中的δ電位。在肝生成異常膽汁后，在膽囊中形成肉眼可見的膽石，并逐步長大。在結(jié)石形成過程中，作為結(jié)石基質(zhì)的糖蛋白類可能起著把膽固醇結(jié)晶及顆粒粘連在一起的網(wǎng)架作用。㈡膽紅素系膽石的形成機(jī)制肝分泌的膽汁中的膽紅素是結(jié)合型的葡萄糖醛酸膽紅素。膽汁中由組織產(chǎn)生的β-葡萄糖苷酸酶活性降低（該酶最適pH5左右，膽汁pH為6.1-8.6），而且受該酶的抑制物葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯的抑制，所以正常膽汁中的葡萄糖醛酸膽紅素不易被水解而處于良好的溶解狀態(tài)。膽紅素鈣結(jié)石病人的膽汁中可出現(xiàn)下述異常：⒈由于蛔蟲鉆進(jìn)膽道，帶入大腸桿菌，造成膽道感染，膽汁中出現(xiàn)細(xì)菌性β-葡萄糖苷酸酶（最適pH6.8-7.2，與膽汁pH一致）的活性高，超過了膽汁中該酶的抑制物β-葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯所能抑制的能力，因而可使葡萄糖醛酸膽紅素大量被水解，生成游離膽紅素而易于沉淀。⒉膽紅素系結(jié)石病人膽汁中葡萄糖二酸-1，4-內(nèi)酯的含量降低在正常對照組膽汁中該物質(zhì)的含量為200μg/ml，而膽紅素鈣結(jié)合病人膽汁中則僅含40μg/ml，這也是其膽紅素易于沉淀的原因，因?yàn)棣?葡萄糖苷酸酶抑制物的降低更有利于細(xì)菌性β-葡萄糖苷酸酶發(fā)揮作用。⒊δ電位降低這是膽紅素鈣融合集結(jié)的條件。鈣、鈉、鉀、鎂等無機(jī)離子及膽道感染時(shí)出現(xiàn)的高分子有機(jī)物質(zhì)，均可使膽鹽微團(tuán)的δ電位降低。在膽紅素結(jié)石形成過程中蛔蟲殘?bào)w、蛔蟲卵及其他異物均構(gòu)成結(jié)石的核心，細(xì)菌性β-葡萄糖苷酸酶催化葡萄糖醛酸膽紅素的水解，游離膽紅素與Ca+形成膽紅素鈣，膽紅素鈣又在前述無機(jī)離子的作用下，再加上結(jié)石基質(zhì)（主要是硫酸化糖蛋白）的網(wǎng)架作用，而集結(jié)成膽紅素鈣結(jié)石。五、肝癌的生化機(jī)制㈠某些致癌物質(zhì)與肝癌發(fā)生的關(guān)系⒈乙酰氨基芴（AAF）AAF在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后被活化成硫酸AAF，與蛋白質(zhì)分子中的蛋氨酸殘基及核酸分子中的鳥嘌呤堿基結(jié)合，引起生物高分子的結(jié)構(gòu)與功能的異常。它與DNA結(jié)合，使細(xì)胞內(nèi)調(diào)控蛋白的合成不足，細(xì)菌失去控制，但DNA復(fù)制不受影響，從而引起癌變。⒉黃曲霉毒素黃曲霉毒素B1被攝入體內(nèi)后，在肝細(xì)菌微粒體混合功能氧化酶催化下轉(zhuǎn)化成環(huán)氧化黃曲霉毒素B1，它可與DNA、RNA結(jié)合而致癌。⒊二甲基氨基偶氨苯（DAB，奶油黃）可引起大鼠實(shí)驗(yàn)性肝癌。DAB在肝細(xì)胞混合功能氧化酶作用下N-脫羥化，再在硫酸轉(zhuǎn)移酶作用下形成N-SO3-O-甲基氨基偶氮苯。后者再與核酸的鳥嘌呤堿基結(jié)合而引起癌變。㈡肝癌時(shí)的代謝變化⒈蛋白質(zhì)及氨基酸代謝的變化癌組織中蛋白質(zhì)合成旺盛，宿主其他組織蛋白質(zhì)的分解增強(qiáng)。肝癌時(shí)，肝癌組織中與氨基酸分解代謝有關(guān)的酶（如色氨酸吡咯酶、酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶、蘇氨酸脫水酶、苯丙氨酸轉(zhuǎn)氨酸及組氨酸酶等）活性顯著降低，表明癌組織中氨基酸分解代謝減弱，可使氨基酸重新用于蛋白質(zhì)的合成，此現(xiàn)象可能與癌組織的生長有關(guān)。另外，與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶活性在肝癌組織中顯著增高。在肝癌組織中與尿素合成有關(guān)的肝組織特異酶－鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（OCT）、氨甲酰磷酸合成酶I（CPSI）、精氨酸酶等的活性降低；與核酸合成有關(guān)的天冬氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（ATC），與細(xì)胞增殖及多巴胺合成有關(guān)的鳥氨酸脫羧酶（ODC）的活性則增高。在肝癌組織中支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶的活性亦增高，這可能與供能有關(guān)。肝癌組織中白蛋白的合成降低。上述事實(shí)表明；在肝癌細(xì)胞中與增殖有關(guān)的酶活性增高，與肝細(xì)胞特異性功能有關(guān)的酶活性降低。肝癌組織還大量合成甲胎蛋白，呈現(xiàn)腫瘤組織的反分化特征。⒉肝癌時(shí)糖代謝的變化肝癌組織中與糖代謝有關(guān)的酶活性呈下述變化：①糖異生關(guān)鍵酶（磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶、果糖-1，6-二磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸酶等）活性降低，癌瘤惡性程度越高，這些酶活性越低；②糖酵解酶系（已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等）活性增高，癌瘤惡性程度越高，這些酶的活性越高；③同工酶譜的變化呈現(xiàn)胚胎化，能被調(diào)節(jié)的高Km型同工酶（已糖激酶Ⅰ-Ⅲ型等）的活性上升。肝癌組織中同工酶譜的變化可使ATP失去對糖酵解的調(diào)節(jié)作用，這可能是癌細(xì)胞失去巴斯德效應(yīng)的原因之一。肝癌時(shí)糖代謝變化的主要特點(diǎn)是：糖的有氧氧化降低（正常肝有氧氧化占99％，酵解占1％，肝癌時(shí)酵解可占50％），糖酵解增加，糖異生減少，磷酸戊糖途徑的代謝增強(qiáng)（表10-17）。⒊肝癌時(shí)的脂類代謝在肝癌細(xì)胞中可發(fā)現(xiàn)磷脂的減少和甘油三酯的增加。在脂質(zhì)組成中非脂肪酸增加，構(gòu)成脂質(zhì)的脂肪酸中出現(xiàn)C20：4的減少和C18：1的增加。在人的肝癌組織中能檢查出非生理性的不飽和脂肪酸，其中最多見的是C20：39。此種不飽和脂肪酸只在血中AFP陽性的肝癌者中出現(xiàn)。⒋其他據(jù)報(bào)道：大鼠原發(fā)性肝癌、移植性肝癌、癌前期等的肝細(xì)胞和正常肝細(xì)胞的Na+、K+-ATP酶活性的測定結(jié)果是：原發(fā)性肝癌和移植性肝癌細(xì)胞中該酶的活性都顯著高于正常肝細(xì)胞，癌前期肝細(xì)胞的Na+、K+-ATP酶活性則高于正常肝細(xì)胞而低于癌細(xì)胞，提示了肝細(xì)胞癌變過程中鈉泵活性的變化規(guī)律。肝癌細(xì)胞cAMP合成能力大為降低，肝癌組織中腺苷酸環(huán)化酶活性明顯低于正常肝組織。表10-17正常肝與肝癌組織糖代謝有關(guān)酶活性的比較比活性代謝途徑酶正常肝迅速生長的肝癌組織已糖激酶100500糖酵解磷酸果糖激酶100229丙酮酸激酶100449葡萄糖-6-磷酸酶100＜1糖異生果糖-1，6-二磷酸酶100＜1磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶100＜1丙酮酸羧化酶100＜1磷酸戊糖通路6-磷酸葡萄糖脫氫酶100751糖酵解/糖異生已糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶1008800磷酸果糖激酶/果糖-1，6-二磷酸酶1006463㈢肝細(xì)胞癌變原理關(guān)于細(xì)胞癌變的原理除了前述化學(xué)致癌物對于細(xì)胞的DNA的損傷之外，近10余年來隨著癌基因與抑癌基因（抗癌基因）研究的進(jìn)展，人們更加注重肝癌的分子生物學(xué)的研究，細(xì)胞內(nèi)本來存在的原癌基因在物理、化學(xué)、生物性的致癌因素作用下被激活，通過點(diǎn)突變、基因易位、基因擴(kuò)增等機(jī)制激活后而呈現(xiàn)過度表達(dá)，導(dǎo)致更多的癌基因產(chǎn)物（癌蛋白）的產(chǎn)生，造成細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)調(diào)控的失常，最終導(dǎo)致細(xì)胞癌變。在這一癌變過程中不僅有原癌基因的變化，同時(shí)伴有抑癌基因的缺失或失活，并且癌變還是多階段一步步地發(fā)生，這即多階段癌變學(xué)說。所謂多階段癌變學(xué)說即是說機(jī)體的癌變過程是長期多階段地發(fā)生的，正常細(xì)胞在癌基因，抑癌基因等的異常的積累過程中，逐漸地離開了正常的細(xì)胞增殖控制機(jī)制的軌道，分階段地向癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且惡性程度逐步增加。近年來，關(guān)于肝炎（乙型及丙型）與肝癌的關(guān)系日益受到重視。乙型肝炎病毒（HBV）與肝癌的發(fā)生關(guān)系已基本闡明，HBV基因組中的X基因與肝癌有密切關(guān)系，用轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)證明此X基因可誘發(fā)肝癌的發(fā)生。X基因編碼的X蛋白使肝細(xì)胞的DNA合成提高到發(fā)癌的準(zhǔn)備狀態(tài)，在多階段癌變過程中起到促進(jìn)作用。X蛋白具有促進(jìn)DNA合成的作用，在肝細(xì)胞癌變過程中，X基因的高水平的持續(xù)性的表達(dá)是必要的，由于癌變過程中往往幾種癌基因同時(shí)表達(dá)，因此人們都強(qiáng)調(diào)肝細(xì)胞癌的發(fā)生可能是多種癌基因協(xié)同作用的結(jié)果。如N-ras表達(dá)異常可導(dǎo)致跨膜信號傳遞的改變，進(jìn)而啟動了ets-2、C-myc、P53等核內(nèi)表達(dá)產(chǎn)物異常，使細(xì)胞分裂增加，細(xì)胞處于活躍增殖狀態(tài)。IGF-Ⅱ和fms表達(dá)增強(qiáng)可通過“自分泌”作用使細(xì)胞處于不斷生長狀態(tài)，多種因素綜合作用最終導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控而形成肝細(xì)胞癌，關(guān)于肝細(xì)胞癌的多階段癌變學(xué)說如圖10-4所示。丙型肝炎病毒與肝癌的發(fā)生亦有密切的關(guān)系。丙型肝炎感染后20年左右導(dǎo)致肝硬化，30年左右發(fā)展成肝癌，在日本肝癌有15％與乙型肝炎有關(guān)，有80％與丙型肝炎有關(guān)。本室用PCR技術(shù)檢測肝細(xì)胞癌中乙型、丙型肝炎病毒核酸的結(jié)果，表明HBV-DNA陽性率為69.5％，HCV-RNA陽性率為30.4％，在我國丙型肝炎與肝細(xì)胞癌的關(guān)系亦正在日益受到重視。圖10-4肝細(xì)胞癌的多階段癌變學(xué)說第六節(jié)肝細(xì)胞損傷時(shí)的肝功能試驗(yàn)一、肝細(xì)胞損傷時(shí)的肝功能檢驗(yàn)指標(biāo)（表10-18）表10-18肝細(xì)胞損傷時(shí)蛋白質(zhì)、糖、脂類代謝變化的檢測指標(biāo)類別檢測指標(biāo)臨床意義蛋白質(zhì)代謝血清總蛋白測定嚴(yán)重肝炎及肝硬化時(shí)減少A/G比值測定肝硬化時(shí)降低血清蛋白電泳測定急性肝炎：白蛋白、α2-球蛋白降低肝硬化：白蛋白及α2-球蛋白降低，γ-球蛋白增加免疫球蛋白測定肝硬化時(shí)IgG、IgA、IgM增加腦磷脂膽固醇絮狀試驗(yàn)（CFT）靈敏地反映急性肝損傷麝香草酚濁度試驗(yàn)（TTT）肝炎、肝硬化、肝癌時(shí)增高甲胎蛋白（AFP）測定原發(fā)性肝細(xì)胞癌時(shí)顯著增高癌胚抗原（CEA）測定轉(zhuǎn)移性肝癌時(shí)陽性率高血漿纖維蛋白原測定反映功能性肝細(xì)胞的多少血及尿中氨基酸測定嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死時(shí)增高血中尿素測定嚴(yán)重肝功能不全時(shí)降低血氨測定嚴(yán)重肝損傷、肝硬化、肝昏迷時(shí)顯著增高尿米倫（Millon）反應(yīng)重癥肝炎、肝硬化時(shí)陽性（酪氨酸增加）糖代謝血糖測定肝功能不全時(shí)血糖降低靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)肝病時(shí)多呈異常耐糖曲線半乳糖耐量試驗(yàn)肝細(xì)胞損傷時(shí)耐量降低血中丙酮酸的測定肝昏迷時(shí)增加血中乳酸的測定反映肝清除乳酸的能力脂類代謝血清總膽固醇測定阻塞性黃疸時(shí)增高，嚴(yán)重肝損傷時(shí)降低血清膽固醇酯測定肝細(xì)胞損傷時(shí)降低膽固醇酯/總膽固醇比測定肝細(xì)胞損傷時(shí)降低血清磷脂測定膽道阻塞時(shí)增高，肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)降低血清甘油三酯測定脂肪肝及膽道阻塞時(shí)增高α-脂蛋白測定重癥肝炎、阻塞性黃疸時(shí)減少β-脂蛋白測定慢性脂肪肝及肝炎時(shí)增高前β-脂蛋白測定急性脂肪肝及肝炎時(shí)增高續(xù)表類別檢測指標(biāo)臨床意義高密度脂蛋白2（HDL2）膽管炎、Banti綜合征時(shí)增高，實(shí)質(zhì)性肝細(xì)胞損害時(shí)降低低密度脂蛋白（LDL）肝硬化時(shí)呈低值載脂蛋白AⅠ急性肝炎↓↓，阻塞性黃疸↓↓載脂蛋白AⅡ急性肝炎↓↓，阻塞性黃疸↓↓載脂蛋白B阻塞性黃疸↑載脂蛋白CⅡ原發(fā)性膽汁性肝硬化↑↑載脂蛋白CⅢ肝細(xì)胞癌↓↓，阻塞性黃疸↑載脂蛋白E原發(fā)性膽汁性肝硬化↑↑↑，肝炎↑↑載脂蛋白X肝外膽道阻塞、原發(fā)性膽汁性肝硬化↑血中膽汁酸（膽酸與鵝去氧膽酸）測定肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌時(shí)↑卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）反映肝合成酶蛋白能力二、急性肝細(xì)胞損傷的檢驗(yàn)指標(biāo)能引起急性肝細(xì)胞損傷的因素有感染（如病毒性肝炎）、中毒（藥物及化學(xué)毒物中毒）、乙醇等。反映肝細(xì)胞損傷的檢驗(yàn)指標(biāo)有：血清酶類的測定，血清鐵的測定，F(xiàn)抗原等。（一）血清酶活性的測定常用來反映肝細(xì)胞損傷以及判斷損傷程度的酶有丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、谷氨酸脫氫酶（GLDH）、腺苷脫氨酶（ADA）、鳥嘌呤酶（GU）等。這些酶中常用的重要的酶仍為ALT和AST，它們能敏感地提示肝細(xì)胞的損傷及損傷的程