05章-擬膽堿藥課件

第六章擬膽堿藥

直接作用（受體）間接作用（抑制AchE

）

M、N激動藥卡巴膽堿

M激動藥毛果蕓香堿

N激動藥煙堿易逆性新斯的明難逆性有機磷擬膽堿藥第一節(jié)膽堿受體激動藥與膽堿受體結(jié)合并激動該受體，產(chǎn)生與Ach相似作用的藥物乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

【來源】

1.內(nèi)源性：Ach為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。

2.人工合成：藥用的Ach為人工合成品?！咎攸c】

Ach脂溶性差，口服不吸收，難通過血腦屏障；

Ach易在AchE的作用下迅速水解失效；當(dāng)大劑量靜脈注射時才能出現(xiàn)藥理作用；

Ach在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差。無臨床實用價值，主要作為藥理學(xué)研究的工具藥?！舅幚碜饔谩?/p>

1、M樣作用:心血管系統(tǒng)：

(1)舒張血管（小劑量）→血壓下降

(2)心率減慢(4)心肌收縮力減弱

平滑?。?/p>

(1)胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌→惡心，嘔吐，腹痛，排便↑。

(2)泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張,→膀胱排空↑（3）支氣管：支氣管平滑肌收縮呼吸困難

腺體：分泌增加(唾液腺、消化腺等)

眼：縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣

大劑量——產(chǎn)生全部植物神經(jīng)節(jié)興奮的作用，在各系統(tǒng)和器官取決于神經(jīng)支配的優(yōu)劣勢。

胃腸道、膀胱：平滑肌收縮

腺體：分泌增加心?。菏湛s力加強

小血管：收縮血壓：升高

骨骼肌：收縮2、N樣作用:卡巴膽堿(carbachol)

不易被AchE水解，作用時間較長。體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多。主要用于開角型青光眼．

二M受體激動藥（生物堿類）

毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)【藥理作用】選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。1.對眼睛的作用(1)縮瞳興奮虹膜的瞳孔括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。房水產(chǎn)生及回流睫狀體分泌血管滲出房水瞳孔前房前房角間隙

(2)降低眼內(nèi)壓血液循環(huán)鞏膜靜脈竇(3)調(diào)節(jié)痙攣睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。

晶狀體睫狀肌懸韌帶2.對腺體作用皮下注射10-15mg，可明顯增加汗腺、唾液腺的分泌。3.對平滑肌的作用興奮腸道平滑肌，使其收縮張力和蠕動頻率增加支氣管、子宮、膀胱、膽囊和膽道平滑肌興奮性都增加。4.對心血管系統(tǒng)的影響

靜脈注射（0.1mg/kg)時，可引起心率和血壓短暫下降?？赡芘c神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質(zhì)的興奮有關(guān)5.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響小劑量靜脈注射，在貓可出現(xiàn)皮質(zhì)醒覺或激活效應(yīng)

【臨床應(yīng)用】1.青光眼毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好閉角型(充血性青光眼)：前房角間隙狹窄開角型(單純性青光眼)：鞏膜靜脈竇血管硬化青光眼2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。同時汗液分泌也明顯增加。【不良反應(yīng)】

眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀?？捎冒⑼衅穼?。注意滴眼時應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生副作用。

第三節(jié)N膽堿受體激動藥煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，烤煙后含煙堿1~2%?！舅幚碜饔谩?、對N1受體興奮2、對N2受體興奮又可使受體脫敏,隨時間的延長,可阻斷N受體作用于多種神經(jīng)效應(yīng)器和化學(xué)感受器【毒性作用】

劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支煙卷約含半個致死量的煙堿(20~30mg)，一支雪茄煙含煙堿量100~150mg。

煙堿在粘膜極易吸收，吸收后80~90%在體內(nèi)破壞，少部分以原形從腎排出。長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第2節(jié)

膽堿酯酶抑制藥

分為難逆性可逆性一膽堿酯酶膽堿酯酶

乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase,AChE）膽堿能神經(jīng)元、神經(jīng)肌肉接頭、紅細胞和某些組織水解Ach所必需的酶。

假性膽堿酯酶(pseudocholinesterase)血漿、肝、腎、腸、和神經(jīng)膠質(zhì)細胞水解其他的酯類，如琥珀膽堿。乙酰膽堿膽堿酯酶乙酰膽堿-酶復(fù)合物⑴結(jié)合陰離子部位絲氨酸組氨酸酯解部位膽堿復(fù)活的膽堿酯酶乙酸膽堿乙?；憠A酯酶⑵裂解⑶水解二.可逆性抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥理作用過程

以新斯的明為例新斯的明膽堿酯酶新斯的明-酶復(fù)合物3-羥苯三甲銨二甲胺基甲?；?-羥苯三甲銨膽堿酯酶二甲胺基甲酸【藥理作用】

1、對骨骼肌的興奮作用最強

①通過抑制膽堿酯酶活性，發(fā)揮Ach作用

②直接興奮骨骼肌運動終板上的NM受體

③促進運動神經(jīng)末梢釋放Ach2、對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用,能促進胃酸分泌。

3、對心血管、眼、腺體、支氣管作用較弱新斯的明（neostigmine）

1、重癥肌無力患者血清中存在有抗Ach的抗體，可與Ach結(jié)合，抑制其與受體的結(jié)合，發(fā)生神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙，出現(xiàn)骨骼肌進行性無力，表現(xiàn)為眼瞼下垂、肢體無力、咀嚼和吞咽困難，呼吸困難。

【臨床應(yīng)用】2、術(shù)后腹氣脹、尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動過速4、非除極化型（競爭性）肌松藥和阿托品中毒的解救。

5、青光眼【不良反應(yīng)】

副作用?。簮盒?、嘔吐、腹痛、肌肉顫動等膽堿能危象：短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大。表現(xiàn)：惡心、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力?！窘勺C】

機械性腸梗阻、尿路梗塞、支氣管哮喘者毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱刺激性大。【藥理作用】1、眼睛：類似于毛果蕓香堿，但作用強而持久，縮瞳，眼內(nèi)壓降低。調(diào)節(jié)痙攣。

2、吸收作用：在外周可產(chǎn)生完全類似Ach的M、N樣作用。胃腸道、支氣管平滑?。号d奮腺體分泌：增加心血管系統(tǒng)：心率先快后慢，血壓先降后升骨骼?。阂鸺∈潉又袠校合扰d奮后抑制【臨床應(yīng)用】

青光眼：單獨或和毛果蕓香堿合用

抗膽堿藥中毒：可通過血腦屏障【特點】1、用于治療青光眼，不作首選藥。

2、作用快、強、持久，可維持1~2天。

3、局部刺激性大，引起睫狀肌收縮頭痛

4、易通過血腦屏障，小劑量興奮，大劑量抑制。

5、對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大。三.難逆性抗膽堿酯酶藥－有機磷酸酯類分類：1.劇毒：內(nèi)吸磷（E1059），對硫磷（605）2.強毒：敵敵畏（DDVP）3.低毒：敵百蟲，樂果，馬拉硫磷4.戰(zhàn)爭毒氣：沙林，梭曼，塔崩

5.縮瞳：乙硫磷、異氟磷〔中毒機制〕有機磷酸酯類抗膽堿酯酶作用示意圖有機磷酸酯類膽堿酯酶膽堿酯酶與有機磷酸酯類的復(fù)合物磷?；憠A酯酶〔中毒表現(xiàn)〕（一）急性中毒1.M樣癥狀

汗，淚，呼吸腺，消化腺支氣管

AChEAchM-R,N-R（－）（＋）眼：瞳孔縮小，眼眉痛，頭痛，視物不清平滑?。号d奮腺體分泌增加：呼吸困難胃腸：厭食，惡心，嘔吐，腹痛、腹瀉，便失禁膀胱：尿失禁2.N樣癥狀3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)先興奮，后抑制。心血管：心率減慢，血壓下降1.M樣癥狀肌束震顫

NN副交感N節(jié)節(jié)后纖維放交感N節(jié)（＋）（＋）節(jié)后纖維放腎上腺髓質(zhì)放

NMAch（+）M-RNADA、NA肌無力肌麻痹臨床分型：輕度M樣中度M樣＋N樣重度M樣＋N樣＋CNSAChE活性70％50％30％（二）慢性中毒〔中毒防治〕

急性中毒的治療原則：

1.離開現(xiàn)場

2.清除毒物：清洗；反復(fù)洗胃：2%NaHCO3溶液或1％NaCl溶液

導(dǎo)瀉：MgSO4注意：敵百蟲不用堿性溶液；對硫磷不用高錳酸鉀溶液3.解毒藥：阿托品，膽堿酯酶復(fù)活藥第三節(jié)膽堿酯酶復(fù)活藥〔作用〕1.使磷?；憠A酯酶復(fù)活2.與體內(nèi)游離的有機磷結(jié)合，防止膽堿酯酶磷酰化肟基碘解磷定的化學(xué)結(jié)構(gòu)碘解磷定碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM碘解磷定復(fù)活膽堿酯酶過程示意圖復(fù)合物復(fù)活的膽堿酯酶磷?；饨饬锥柞；憠A酯酶復(fù)活的膽堿酯酶+PAM碘解磷定

（pralidoximeiodide，派姆PAM）一.療效：

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