T-WSJD 60-2024 制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評(píng)估與控制指南

ICS13.100CCSC60/WSJDGuidelinesforoccupationalhazardassessmentandcontrolofAPI中國(guó)衛(wèi)生監(jiān)督協(xié)會(huì)發(fā)布IT/WSJD60—2024 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語(yǔ)和定義 4總體原則 5工作程序 6評(píng)估方法 7控制策略 附錄A（資料性）活性藥物成分參考職業(yè)接觸限值的推導(dǎo) 7附錄B（資料性）職業(yè)接觸等級(jí)對(duì)應(yīng)的限值范圍及危害特征描述 附錄C（資料性）活性藥物成分職業(yè)接觸等級(jí)的控制策略要點(diǎn) 參考文獻(xiàn) IIT/WSJD60—2024本文件按照GB/T1.1—2020《標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第一部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則》的規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專(zhuān)利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專(zhuān)利的責(zé)任。本文件由中國(guó)衛(wèi)生監(jiān)督協(xié)會(huì)提出并歸口。本文件起草單位：上海市疾病預(yù)防控制中心、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心職業(yè)衛(wèi)生與中毒控制所、上海市衛(wèi)生健康委員會(huì)監(jiān)督所、上海市藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、上海市化工職業(yè)病防治院、深圳市寶安區(qū)疾病預(yù)防控制中心、桑迪亞醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限責(zé)任公司、上海艾楷爾安全科技有限公司、帝斯曼（中國(guó)）有限公司、南京藥石科技股份有限公司、重慶博騰制藥科技股份有限公司、上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)。本文件主要起草人：張霞、陳健、唐穎、李濤、閆慧芳、陳永青、呂興、陳飚、胡駿、沈朝燁、張昀、汪國(guó)權(quán)、鮑萍萍、吳世達(dá)、謝靜、李召波、胡從達(dá)、郭永剛、徐毅、寧勇、于曼、陶晨懌、黃滬濤、朱志良、王麗華。1T/WSJD60—2024制藥行業(yè)活性藥物成分職業(yè)危害評(píng)估與控制指南本文件提供了制藥行業(yè)活性藥物成分的職業(yè)危害評(píng)估與控制的總體原則、工作程序、評(píng)估方法和控制策略等方面的指南和建議。本文件適用于制藥行業(yè)活性藥物成分的職業(yè)危害評(píng)估與控制。藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)可參照?qǐng)?zhí)行。本文件不適用于放射性藥品的管理。2規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。GBZ1工業(yè)企業(yè)設(shè)計(jì)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GBZ2.1工作場(chǎng)所有害因素職業(yè)接觸限值第1部分：化學(xué)有害因素GBZ159工作場(chǎng)所空氣中有害物質(zhì)監(jiān)測(cè)的采樣規(guī)范GBZ188職業(yè)健康監(jiān)護(hù)技術(shù)規(guī)范GBZ/T210.4職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制定指南第4部分：工作場(chǎng)所空氣中化學(xué)物質(zhì)的測(cè)定方法GBZ/T210.5職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)制定指南第5部分：生物材料中化學(xué)物質(zhì)的測(cè)定方法GB39800.1個(gè)體防護(hù)裝備配備規(guī)范第1部分：總則GB50457醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)GB/T6165高效空氣過(guò)濾器性能試驗(yàn)方法效率和阻力WS/T757局部排風(fēng)設(shè)施控制風(fēng)速檢測(cè)與評(píng)估技術(shù)規(guī)范3術(shù)語(yǔ)和定義下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1活性藥物成分activepharmaceuticalingredient；API在醫(yī)藥產(chǎn)品生產(chǎn)中作為活性成分并在預(yù)防、診斷、處置、緩解或治療疾病中發(fā)揮藥理作用或其它直接效用的物質(zhì)或混合物。3.2參考職業(yè)接觸限值referenceoccupationalexposurelimits；Rf-OEL基于活性藥物成分的藥理和毒理學(xué)資料，為尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分推導(dǎo)出的可供制藥行業(yè)用人單位內(nèi)部參考使用的職業(yè)接觸限值，旨在提供職業(yè)健康風(fēng)險(xiǎn)管理與交流的信息，控制勞動(dòng)者的接觸水平，防止對(duì)勞動(dòng)者造成不良健康影響。[來(lái)源：GBZ2.1-2019，3.5，有修改]2T/WSJD60—20243.3職業(yè)接觸等級(jí)occupationalexposureband；OEB對(duì)尚未制定職業(yè)接觸限值的活性藥物成分，根據(jù)其參考職業(yè)接觸限值或相對(duì)危害程度進(jìn)行分級(jí)，旨在實(shí)施基于不同等級(jí)的保護(hù)勞動(dòng)者健康的控制策略。3.4高效空氣過(guò)濾器highefficiencyparticulateairfilter；HEPA用于空氣過(guò)濾且使用GB/T6165規(guī)定的計(jì)數(shù)法進(jìn)行試驗(yàn)，額定風(fēng)量下未經(jīng)消靜電處理時(shí)的過(guò)濾效率及經(jīng)消靜電處理后的過(guò)濾效率在99.95%～99.9995%之間的過(guò)濾器。[來(lái)源：GB/T13554-2020，3.1.1，有修改]3.5在位清洗cleaninginplace；CIP也稱(chēng)原位清洗，指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不拆卸、不移動(dòng)進(jìn)行的清洗。[來(lái)源：GB/T15692-2008，2.9，有修改]3.6氣鎖間airlock制藥生產(chǎn)中控制氣流的隔離空間，通常設(shè)置于兩個(gè)或數(shù)個(gè)房間之間（如不同潔凈度級(jí)別的房間之間以控制人員或物料出入時(shí)的氣流組織以及保持區(qū)域間的壓差。氣鎖間分為人員氣鎖間和物料氣鎖間。3.7無(wú)可見(jiàn)有害作用水平noobservedadverseeffectlevel；NOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，用現(xiàn)有的技術(shù)手段或檢測(cè)指標(biāo)不能觀(guān)察到任何與受試樣品有關(guān)的有害效應(yīng)的最大染毒劑量或濃度。[來(lái)源：GBZ/T224-2010，11.4.13]3.8可見(jiàn)最小有害作用水平lowestobservedadverseeffectlevel；LOAEL在規(guī)定的試驗(yàn)條件下，受試樣品引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可觀(guān)察到的形態(tài)、功能、生長(zhǎng)發(fā)育等有害效應(yīng)的最低染毒劑量或濃度。[來(lái)源：GBZ/T224-2010，11.4.14，有修改]3.9生物利用度bioavailability；BA活性藥物成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的速度和程度。4總體原則4.1制藥行業(yè)用人單位宜將接觸活性藥物成分的勞動(dòng)者的健康保護(hù)納入本單位的職業(yè)健康管理體系。4.2用人單位宜制定活性藥物成分職業(yè)危害評(píng)估方案和管控計(jì)劃，全面識(shí)別工作中可能接觸活性藥物成分的場(chǎng)所和崗位，開(kāi)展職業(yè)危害評(píng)估和管理，并對(duì)采取的控制措施的有效性進(jìn)行評(píng)估。3T/WSJD60—20244.3活性藥物成分職業(yè)危害評(píng)估宜基于循證、科學(xué)的原則，引用的參考資料宜為全文形式公開(kāi)發(fā)表的技術(shù)報(bào)告、通告、專(zhuān)業(yè)書(shū)籍或?qū)W術(shù)論文，以及國(guó)內(nèi)外權(quán)威機(jī)構(gòu)發(fā)布的數(shù)據(jù)或評(píng)估資料等；應(yīng)用未公開(kāi)發(fā)表的研究結(jié)果時(shí)，應(yīng)考慮分析結(jié)果的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和可靠性等。4.4對(duì)職業(yè)活動(dòng)中接觸活性藥物成分及其風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，宜基于保守的、趨向更嚴(yán)保護(hù)的假設(shè)，以最大限度地保護(hù)勞動(dòng)者健康。4.5開(kāi)展活性藥物成分職業(yè)危害控制與管理時(shí)，須遵循科學(xué)性和經(jīng)濟(jì)技術(shù)可行性的原則，充分考慮生產(chǎn)工藝和活性藥物成分的健康危害情況，科學(xué)合理地制定控制策略。4.6在藥品研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中，隨著藥品藥理學(xué)和毒理學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)的完善和更新，或生產(chǎn)工藝/設(shè)施設(shè)備等發(fā)生變更，或出現(xiàn)可能與接觸相關(guān)的不良健康效應(yīng)，用人單位宜及時(shí)更新完善評(píng)估和控制策略。4.7本文件所提供的職業(yè)接觸等級(jí)控制方法是制藥行業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理工具之一，用人單位在綜合各種評(píng)估結(jié)論以及數(shù)據(jù)質(zhì)量的基礎(chǔ)上，綜合考慮現(xiàn)場(chǎng)作業(yè)情況、設(shè)施設(shè)備性能及管理措施等，可對(duì)自身評(píng)估結(jié)果進(jìn)行調(diào)整。5工作程序活性藥物成分職業(yè)危害評(píng)估工作程序如圖1所示。圖1活性藥物成分職業(yè)危害評(píng)估工作程序4T/WSJD60—20246評(píng)估方法6.1評(píng)估前準(zhǔn)備6.1.1設(shè)定評(píng)估的對(duì)象和范圍，明確評(píng)估工作的實(shí)際意義并確定預(yù)期目標(biāo)。6.1.2組建評(píng)估小組。評(píng)估小組宜由具有職業(yè)衛(wèi)生或職業(yè)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)或化學(xué)、藥理學(xué)或毒理學(xué)、質(zhì)量管理以及設(shè)備工程等相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)，并了解生產(chǎn)過(guò)程職業(yè)健康管理要求的相關(guān)人員組成。亦可聘請(qǐng)有能力的外部機(jī)構(gòu)或人員共同組成評(píng)估小組。6.1.3收集評(píng)估資料，包括但不限于被評(píng)估活性藥物成分的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)價(jià)態(tài)、藥理學(xué)和毒理學(xué)資料等，并對(duì)所收集的全部資料進(jìn)行歸納總結(jié)。6.2危害識(shí)別6.2.1識(shí)別活性藥物成分的危害。通過(guò)資料分析和研究，識(shí)別在藥品研發(fā)及生產(chǎn)過(guò)程中存在或產(chǎn)生的可能對(duì)人體健康產(chǎn)生不良影響的活性藥物成分。6.2.2確定活性藥物成分的健康效應(yīng)?？苫谒幤返闹委燁I(lǐng)域、作用機(jī)制、毒理學(xué)試驗(yàn)、臨床研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和人群流行病學(xué)研究等結(jié)果，確定所識(shí)別的活性藥物成分是否對(duì)人體健康存在潛在危害以及產(chǎn)生危害的可能劑量。6.2.3確定可能存在或產(chǎn)生活性藥物成分的工藝過(guò)程和場(chǎng)所，包括并不限于涉及活性藥物成分的稱(chēng)量配料、研磨、離心、干燥、精制、制粒、混合、擠出/滾圓、壓片/填充膠囊、片劑包衣、溶液制備、內(nèi)包裝、實(shí)驗(yàn)室研發(fā)及質(zhì)檢等工藝過(guò)程和場(chǎng)所。6.2.4確定可能接觸活性藥物成分的勞動(dòng)者的崗位分布，包括并不限于從事本文件6.2.3中所列相關(guān)工藝的勞動(dòng)者，以及從事容器/設(shè)備/零部件清洗、進(jìn)料/出料、物料轉(zhuǎn)移、取樣、不合格產(chǎn)品處理、清潔除塵（如污物收集處理等）、設(shè)備檢維修、通風(fēng)設(shè)施維護(hù)（如過(guò)濾器更換等）及其他開(kāi)放式作業(yè)活動(dòng)的勞動(dòng)者。6.2.5確定可能接觸活性藥物成分的途徑，包括吸入接觸、眼睛或皮膚直接接觸空氣中的懸浮顆粒物，或者通過(guò)手污染的間接接觸、經(jīng)口攝入接觸，以及被污染的利器刺入皮膚等。6.3推導(dǎo)參考職業(yè)接觸限值（Rf-OEL）6.3.1基于活性藥物成分所有可用的相關(guān)動(dòng)物和人類(lèi)數(shù)據(jù)及其理化數(shù)據(jù)，推導(dǎo)參考職業(yè)接觸限值。6.3.2數(shù)據(jù)的可用性根據(jù)藥物開(kāi)發(fā)階段的不同而有所不同，但宜以人類(lèi)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。6.3.3應(yīng)用臨床前期和臨床研究的可獲取的毒理學(xué)、藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)等信息，確定活性藥物成分關(guān)鍵效應(yīng)的無(wú)可見(jiàn)有害作用水平或可見(jiàn)最小有害作用水平，以此作為外推的起始點(diǎn)并根據(jù)體重進(jìn)行校正，再除以8h工作期間勞動(dòng)者呼吸的空氣體積，以及適當(dāng)?shù)膹?fù)合不確定性系數(shù)、專(zhuān)家判斷的修正系數(shù)?；谖虢佑|途徑的活性藥物成分Rf-OEL的推導(dǎo)方法參見(jiàn)附錄A。6.4確定職業(yè)接觸等級(jí)（OEB）6.4.1依據(jù)推導(dǎo)的Rf-OEL，從＜1μg/m3到≥1000μg/m3，將活性藥物成分劃分為五個(gè)等級(jí)。6.4.2當(dāng)不具備推導(dǎo)Rf-OEL的條件時(shí)，可按管理需要臨時(shí)參考可獲取的危害特征信息進(jìn)行判定。6.4.3不同OEB對(duì)應(yīng)的限值范圍及危害特征描述參見(jiàn)附錄B。7控制策略7.1綜合控制策略5T/WSJD60—20247.1.1廠(chǎng)房與設(shè)施的設(shè)計(jì)、布局、使用和清潔維護(hù)，須兼顧GBZ1、GBZ2.1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求采取綜合控制措施，將勞動(dòng)者的接觸水平降至最低或可接受水平。7.1.2在滿(mǎn)足生產(chǎn)的條件下，對(duì)人流和物流的規(guī)劃宜起到保護(hù)產(chǎn)品、人員和環(huán)境的作用?？赏ㄟ^(guò)設(shè)置必要的氣鎖間，對(duì)人員或物料出入時(shí)的氣流進(jìn)行控制。物料轉(zhuǎn)移所采用的技術(shù)類(lèi)型、轉(zhuǎn)移的頻率和物料量宜有利于將接觸活性藥物成分的風(fēng)險(xiǎn)控制至可接受水平。7.1.3優(yōu)先采用自動(dòng)化程度高的處理活性藥物成分的工藝和設(shè)備，避免直接人工操作。連續(xù)性生產(chǎn)模式和自動(dòng)輸送技術(shù)有助于改善車(chē)間勞動(dòng)環(huán)境。根據(jù)工藝流程、設(shè)備特點(diǎn)和場(chǎng)地條件，宜采取有效的密閉措施，并根據(jù)使用目的定期驗(yàn)證其密閉性。在新設(shè)備的選型階段，宜對(duì)設(shè)備的密閉效果及勞動(dòng)者在設(shè)備設(shè)置場(chǎng)所對(duì)應(yīng)的接觸水平進(jìn)行充分評(píng)估，通過(guò)適當(dāng)?shù)穆殬I(yè)防護(hù)設(shè)計(jì)滿(mǎn)足不同職業(yè)接觸等級(jí)的防護(hù)要求。7.1.4空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)須滿(mǎn)足GB50457以及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)要求，根據(jù)藥品的特性采取合理的壓差控制、氣流組織、回排風(fēng)模式、過(guò)濾性能等技術(shù)措施，以防止環(huán)境污染物對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不良影響、防止產(chǎn)品間的相互污染、降低勞動(dòng)者接觸有害因素的水平、防止污染物擴(kuò)散影響鄰近區(qū)域或室外環(huán)境。7.1.5個(gè)體防護(hù)用品通常在其他控制措施不能有效控制接觸風(fēng)險(xiǎn)或接觸風(fēng)險(xiǎn)水平不明時(shí)使用。配備原則是提供補(bǔ)充性保護(hù)，或在緊急情況或不可預(yù)見(jiàn)情況下使用，也可作為臨時(shí)性防范使用，屬于非常態(tài)化保護(hù)措施。個(gè)體防護(hù)須滿(mǎn)足GB39800.1和藥品質(zhì)量管理的要求。7.1.6應(yīng)急救援宜結(jié)合活性藥物成分的生產(chǎn)或研發(fā)規(guī)模、可能發(fā)生的意外泄漏以及可能引起的健康損害等特點(diǎn)，制定應(yīng)急處置預(yù)案（如：隔離和滅活消毒、個(gè)體防護(hù)、應(yīng)急設(shè)施、現(xiàn)場(chǎng)隔離和控制、撤離路線(xiàn)、人員救治以及風(fēng)險(xiǎn)溝通等），并納入用人單位整體應(yīng)急救援體系。7.1.7通過(guò)制定并實(shí)施管理性的控制措施，控制勞動(dòng)者接觸活性藥物成分的程度?？刹扇∫韵麓胧篴)限制進(jìn)入生產(chǎn)廠(chǎng)房的人員，僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。b)在作業(yè)區(qū)域禁止飲食、吸煙、化妝以及戴、取隱形眼鏡。c)改善作業(yè)方法、控制作業(yè)時(shí)間、為設(shè)施設(shè)備的安全使用建立操作規(guī)程、對(duì)勞動(dòng)者進(jìn)行指導(dǎo)培訓(xùn)以及改善作業(yè)條件或工作場(chǎng)所環(huán)境等。d)定期對(duì)接觸活性藥物成分的勞動(dòng)者開(kāi)展職業(yè)衛(wèi)生培訓(xùn)并形成培訓(xùn)檔案。通過(guò)傳遞風(fēng)險(xiǎn)管理的信息，使勞動(dòng)者充分認(rèn)識(shí)和理解潛在的健康危害、接觸途徑以及接觸后可能發(fā)生的癥狀和體征等，掌握適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)技術(shù)。e）涉及活性藥物成分的廢物須按照國(guó)家對(duì)危險(xiǎn)廢物管理的要求分類(lèi)妥善管理。在將廢物交由有資質(zhì)的單位進(jìn)行最終處置前，除了必要的滅活措施外，不得進(jìn)行破碎、混合等預(yù)處理。直接接觸廢物的人員須做好個(gè)體防護(hù)。7.1.8活性藥物成分檢測(cè)可用于評(píng)估勞動(dòng)者的個(gè)體接觸水平以及驗(yàn)證設(shè)備的密閉性能，以判斷控制措施的合理性。工作場(chǎng)所空氣中活性藥物成分的空氣樣品采集可參照GBZ159的相關(guān)原則；工作場(chǎng)所空氣中活性藥物成分測(cè)定方法的建立可參照GBZ/T210.4的相關(guān)原則；生物材料中活性藥物成分及其代謝產(chǎn)物測(cè)定方法的建立可參照GBZ/T210.5的相關(guān)原則。7.2分類(lèi)控制策略7.2.1表征不同OEB的限值范圍及危害特征。根據(jù)本文件6.3推導(dǎo)的Rf-OEL，結(jié)合危害特征信息，確定了工作場(chǎng)所活性藥物成分的職業(yè)接觸等級(jí)，這些等級(jí)代表了保護(hù)勞動(dòng)者健康的預(yù)期接觸濃度范圍，所對(duì)應(yīng)的活性藥物成分的毒性/效力從弱到強(qiáng)。附錄B給出了不同OEB對(duì)應(yīng)的限值范圍及危害特征，可作為活性藥物成分分類(lèi)控制的技術(shù)依據(jù)。7.2.2提出活性藥物成分分類(lèi)控制策略。在采取7.1綜合控制策略的前提下，從建筑設(shè)計(jì)與通風(fēng)、作業(yè)場(chǎng)所與人員進(jìn)出管理、工藝設(shè)備、局部排風(fēng)和個(gè)體防護(hù)五個(gè)方面提出活性藥物成分分類(lèi)控制策略要點(diǎn)，具體參見(jiàn)附錄C。6T/WSJD60—20247.3職業(yè)健康監(jiān)護(hù)策略7.3.1目的和原則。早期發(fā)現(xiàn)并預(yù)防與活性藥物成分職業(yè)接觸相關(guān)的健康影響。宜對(duì)可能接觸活性藥物成分的勞動(dòng)者開(kāi)展職業(yè)健康監(jiān)護(hù)。鑒于活性藥物成分及制藥過(guò)程的復(fù)雜性，除關(guān)注已知成分和已知健康效應(yīng)外，還宜監(jiān)測(cè)和關(guān)注未知成分和未知健康效應(yīng)以及相關(guān)領(lǐng)域的最新研究結(jié)果，近期效應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注肝臟、腎臟、肺臟、心臟、神經(jīng)毒性；遠(yuǎn)期效應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其慢性健康效應(yīng)、致癌和生殖毒性。7.3.2人員要求?；钚运幬锍煞致殬I(yè)健康監(jiān)護(hù)工作由用人單位職業(yè)健康管理人員、生產(chǎn)管理人員、藥理毒理學(xué)專(zhuān)家以及職業(yè)健康檢查機(jī)構(gòu)的主檢醫(yī)師組成的專(zhuān)家小組共同完成。須遵循GBZ188相應(yīng)條款，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)尚未規(guī)定監(jiān)護(hù)的職業(yè)危害因素開(kāi)展職業(yè)健康監(jiān)護(hù)，須通過(guò)專(zhuān)家評(píng)估后確定。7.3.3界定原則。對(duì)職業(yè)性接觸活性藥物成分導(dǎo)致的相關(guān)健康影響，宜根據(jù)勞動(dòng)者連續(xù)、動(dòng)態(tài)健康監(jiān)護(hù)情況，包括接觸者癥狀監(jiān)測(cè)信息、職業(yè)健康檢查、生物監(jiān)測(cè)，結(jié)合工作場(chǎng)所職業(yè)衛(wèi)生監(jiān)測(cè)等結(jié)果，做出綜合分析。7.3.4檢查指標(biāo)。確定勞動(dòng)者健康監(jiān)護(hù)的目標(biāo)疾病和檢查指標(biāo)時(shí)，宜基于推導(dǎo)Rf-OEL時(shí)依據(jù)的臨界不良健康效應(yīng)，并綜合考慮活性藥物成分的藥理活性和毒理特性、可獲取的流行病學(xué)資料以及工作場(chǎng)所職業(yè)危害監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注活性藥物成分的靶器官效應(yīng)和最敏感的毒性效應(yīng)，發(fā)生意外接觸時(shí)，宜結(jié)合藥理學(xué)作用機(jī)制或靶器官效應(yīng)進(jìn)行應(yīng)急健康檢查。7.3.5醫(yī)學(xué)追蹤和健康報(bào)告。宜在個(gè)案分析的基礎(chǔ)上對(duì)目標(biāo)群體開(kāi)展持續(xù)的醫(yī)學(xué)追蹤觀(guān)察，關(guān)注同工種勞動(dòng)者的急、慢性健康狀況的發(fā)展趨勢(shì)，以便早期發(fā)現(xiàn)疾病模式。宜建立自我癥狀檢測(cè)及報(bào)告系統(tǒng)，包括但不限于：活性藥物成分相關(guān)的急性警示癥狀的發(fā)作，致敏作用以及對(duì)呼吸道、皮膚、眼或黏膜等的刺激作用。7.3.6職業(yè)禁忌證。對(duì)有職業(yè)禁忌證的勞動(dòng)者的管理宜結(jié)合藥品質(zhì)量管理要求、致敏性以及嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)等因素綜合考慮，對(duì)于存在活性藥物成分過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的勞動(dòng)者，須保護(hù)其避免接觸致敏物及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。上崗前職業(yè)健康檢查應(yīng)重點(diǎn)篩查“過(guò)敏者”和“易感者”。對(duì)處于活性藥物成分健康風(fēng)險(xiǎn)中的勞動(dòng)者宜妥善安置，并采取相應(yīng)治理措施改善勞動(dòng)條件。7.3.7職業(yè)健康檔案。用人單位須為可能接觸活性藥物成分的勞動(dòng)者建立個(gè)人職業(yè)健康檔案，檔案須包含勞動(dòng)者的職業(yè)史、既往史、過(guò)敏史（含藥物過(guò)敏史）、生育史以及活性藥物成分的職業(yè)接觸史，如：活性藥物成分的接觸信息（包括處理活性藥物成分的種類(lèi)和數(shù)量、接觸時(shí)間和頻率、預(yù)期接觸水平以及個(gè)體防護(hù)裝備的使用情況、意外暴露史等）、癥狀體征監(jiān)測(cè)信息、作業(yè)環(huán)境或生物監(jiān)測(cè)信息等。個(gè)人職業(yè)健康檔案須定期更新以保持完整性和連續(xù)性。7T/WSJD60—2024附錄A（資料性）活性藥物成分參考職業(yè)接觸限值的推導(dǎo)A.1Rf-OEL推導(dǎo)通式如公式（1）所示：式中：Rf-OEL——參考職業(yè)接觸限值，單位μg/m3；NOAEL——無(wú)可見(jiàn)有害作用水平，單位μg/kg/day；當(dāng)無(wú)法獲取NOAEL時(shí)可使用LOAEL替代；BW——體重，單位kg；體重一般以50kg～70kg計(jì)；MF——修正因子，基于專(zhuān)業(yè)判斷和專(zhuān)家共識(shí)考慮的剩余不確定因素，取值范圍1～10；V——?jiǎng)趧?dòng)者在8h內(nèi)吸入的空氣體積，通常按10m3/day計(jì)；UF(n)——用于修正推導(dǎo)過(guò)程中所涉及的不確定性。常用的UF(n)包括UF1～UF6：UF1因種間差異引起的不確定性，主要考慮物種之間的外推關(guān)系，取值范圍為：2～12。從大鼠外推到人，UF1=5；從小鼠外推到人，UF1=12；從犬外推到人，UF1=2；從家兔外推到人，UF1=2.5；從猴外推到人，UF1=3；從其他動(dòng)物外推到人，UF1=10。UF2因種內(nèi)個(gè)體間差異引起的不確定性，主要考慮人群中不同個(gè)體的差異。數(shù)據(jù)直接來(lái)自人體試驗(yàn)，從保護(hù)弱勢(shì)群體的角度考慮，一般設(shè)定為10。UF3因接觸持續(xù)時(shí)間差異引起的不確定性，取值范圍為：1～10。研究時(shí)間至少為動(dòng)物壽命的一半（嚙齒動(dòng)物或兔為1年，貓、狗和猴為7年或涵蓋整個(gè)器官形成期的生殖研究，UF3=1；為期6個(gè)月的嚙齒動(dòng)物研究，或?yàn)槠?.5年的非嚙齒動(dòng)物研究，UF3=2；為期3個(gè)月的嚙齒動(dòng)物研究，或?yàn)槠?年的非嚙齒動(dòng)物研究，UF3=5；持續(xù)時(shí)間更短的研究，UF3=10。UF4在非遺傳毒性致癌性、神經(jīng)毒性或致畸性等嚴(yán)重毒性的情況下可應(yīng)用的因子。在生殖毒性研究中，取值范圍為：1～10。與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性，UF4=1；無(wú)母體毒性的胎兒毒性，UF4=5；有母體毒性的致畸反應(yīng)，UF4=5；無(wú)母體毒性的致畸反應(yīng)，UF4=10。UF5不能確定無(wú)可見(jiàn)有害作用水平時(shí)可應(yīng)用的可變因子，如應(yīng)用LOAEL時(shí)，根據(jù)毒性的嚴(yán)重程度，可以使用高達(dá)10的因子。UF6生物利用度（包括吸收和代謝）的修正系數(shù)，解釋吸收代謝途徑間的差異。在缺乏吸入途徑的安全性評(píng)估數(shù)據(jù)和/或數(shù)據(jù)不充分的情況下，可根據(jù)口服生物利用度的校正因子推算吸入途徑的暴露限值：口服生物利用度＜1%，UF6=100；口服生物利用度≥1%且＜50%，UF6=10；口服生物利用度≥50%且＜90%，UF6=2；口服生物利用度≥90%，UF6=1；在無(wú)口服生物利用度數(shù)據(jù)的情況下，以校正因子100計(jì)算。A.2Rf-OEL推導(dǎo)示例某企業(yè)從事某藥物的研發(fā)，該藥物具有抗風(fēng)濕、抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱等特性。為了保護(hù)研發(fā)人員，該企業(yè)管理人員收集了相關(guān)的藥理、毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步確定該藥物的危害。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，重復(fù)劑量毒理學(xué)研究證明該藥物具有胃腸道潰瘍和潛在腎毒性。在一般性的臨床前動(dòng)物研究中，沒(méi)有證據(jù)表明該藥物對(duì)小鼠、大鼠或兔子具有致畸潛力。在大鼠生殖研究中，該藥物的攝入可能會(huì)導(dǎo)致妊娠期延長(zhǎng)、胎兒存活率降低和宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩。由于這些變化發(fā)生在母體毒性劑量下，因此數(shù)據(jù)并未表明該藥物有任何特定的胚胎毒性或胎兒毒性作用。8T/WSJD60—2024設(shè)置了3種不同劑量進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，其中在劑量為25mg/kg條件下對(duì)大鼠重復(fù)灌胃給藥持續(xù)半年，無(wú)動(dòng)物死亡或者發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。在細(xì)菌和哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該藥物具有導(dǎo)致細(xì)胞突變的效果。該藥物的口服生物利用度約80%。根據(jù)附錄A所示的計(jì)算公式，相關(guān)參數(shù)如下：UF1=5，基于大鼠的研究；UF2=10，基于個(gè)體差異；UF3=2，基于6個(gè)月的嚙齒動(dòng)物研究持續(xù)時(shí)間；UF4=1，基于“與母體毒性有關(guān)的胎兒毒性”的嚴(yán)重毒性反應(yīng)；UF5=1，基于NOAEL值計(jì)算；UF6=2，基于生物利用度，以口服途徑外推吸入途徑；MF=10，保守取10；V=10m3/day；BW=60kg,中國(guó)健康成年人平均體重；NOAEL=25,000μg/kg/day；經(jīng)過(guò)計(jì)算Rf-OEL=75μg/m3。9T/WSJD60—2024附錄B（資料性）職業(yè)接觸等級(jí)對(duì)應(yīng)的限值范圍及危害特征描述B.1不同OEB對(duì)應(yīng)的Rf-OEL范圍及危害特征描述見(jiàn)表B.1。表B.1不同OEB對(duì)應(yīng)的Rf-OEL范圍及危害特征單位：μg/m3危害特征OEB1OEB2OEB3OEB4OEB5Rf-OEL≥1000Rf-OEL＜1急性效應(yīng)輕微中等/嚴(yán)重嚴(yán)重非常嚴(yán)重慢性效應(yīng)輕微輕微嚴(yán)重非常嚴(yán)重致敏性無(wú)輕度致敏中度致敏高度致敏高度致敏致癌性無(wú)無(wú)無(wú)可能確認(rèn)遺傳毒性無(wú)無(wú)無(wú)可能確認(rèn)生殖毒性無(wú)無(wú)無(wú)可能確認(rèn)可逆性可逆可逆可能不可逆可能不可逆不可逆說(shuō)明：1.缺乏足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)并提示不具有致癌性、遺傳毒性、生殖毒性的活性藥物成分，可暫時(shí)設(shè)定默認(rèn)Rf-OEL為10μg/m3；2.缺乏足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，但提示具有致癌性、遺傳毒性、生殖毒性或高致敏性的活性藥物成分，可暫時(shí)設(shè)定默認(rèn)Rf-OEL為1μg/m3。T/WSJD60—2024（資料性）活性藥物成分職業(yè)接觸等級(jí)的控制策略要點(diǎn)C.1活性藥物成分職業(yè)接觸等級(jí)的控制策略要點(diǎn)見(jiàn)表C.1。表C.1活性藥物成分職業(yè)接觸等級(jí)的控制策略要點(diǎn)控制策略O(shè)EB1OEB2OEB3OEB4OEB5相關(guān)區(qū)域宜設(shè)計(jì)為獨(dú)立區(qū)域，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況可采取建筑分隔、獨(dú)立通相關(guān)區(qū)域設(shè)計(jì)為獨(dú)立區(qū)域，采用建筑分隔、獨(dú)立通風(fēng)系統(tǒng)及安設(shè)施通風(fēng)系統(tǒng)宜考慮單獨(dú)設(shè)計(jì)、安裝，避免氣流進(jìn)入其他//對(duì)于相鄰區(qū)域，活性藥物成分的生產(chǎn)、研發(fā)區(qū)域宜處///區(qū)域進(jìn)、出口宜安裝供物料和人員出入的氣鎖間，防止交叉污作業(yè)場(chǎng)所與人員相關(guān)區(qū)域宜安裝必要的門(mén)禁控制系統(tǒng)，實(shí)施人員進(jìn)出控制，只有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人不宜直接對(duì)相關(guān)區(qū)域的表面積塵進(jìn)行掃除，可通過(guò)濕式擦拭或者真空吸塵的方式進(jìn)行表面污染的相關(guān)區(qū)域的環(huán)境及設(shè)施、設(shè)備表不宜直接對(duì)相關(guān)區(qū)域的表面積塵進(jìn)行掃除，可通過(guò)濕式擦拭或者接觸風(fēng)險(xiǎn)較高的作業(yè)結(jié)束后，宜按照用人單位制定的操作規(guī)程進(jìn)行場(chǎng)地去///退出更衣時(shí)在霧淋的基礎(chǔ)上建議////在作業(yè)場(chǎng)所入口或顯著位置設(shè)置警示標(biāo)識(shí)，在作業(yè)崗位的醒目位置T/WSJD60—2024控制策略O(shè)EB1OEB2OEB3OEB4OEB5//任何情況下，開(kāi)放式操作都是被禁止的。所有相關(guān)操作都宜采取適當(dāng)?shù)拿荛]隔離措施，如手套箱、全封閉物料操作及輸送系宜對(duì)相關(guān)區(qū)域使用的密閉設(shè)備進(jìn)行密閉性能驗(yàn)證，避免存在泄//////相關(guān)區(qū)域在執(zhí)行上述作業(yè)要求的基礎(chǔ)上，盡可能采取遠(yuǎn)程操作的方式，減少勞動(dòng)者對(duì)活性藥物成////設(shè)備排氣宜設(shè)置單獨(dú)管道，且先在處理活性藥物成分的相關(guān)區(qū)域宜安裝局部排風(fēng)系統(tǒng)，局部排風(fēng)設(shè)施的氣流方向宜避開(kāi)勞動(dòng)者的呼吸區(qū)域，活性藥物成分釋放點(diǎn)的控制風(fēng)速宜滿(mǎn)足非該局部排風(fēng)系統(tǒng)經(jīng)粉塵宜采取適當(dāng)?shù)拿荛]隔離措施，不為相關(guān)區(qū)域勞動(dòng)者配備適用的個(gè)體防護(hù)用品，包括工作服、安全防護(hù)眼鏡和防護(hù)手套，并結(jié)合定性定量評(píng)估結(jié)果以及工藝設(shè)備的密閉性///////物成分作業(yè)的的勞動(dòng)者建議考慮T/WSJD60—2024參考文獻(xiàn)[1]NaumannBD,SargentEV,StarkmanBS,FraserWJ,BeckerGT,KirkGD.Performance-basedexposurecontrollimitsforpharmaceuticalactiveingredients[J].AmericanIndustrialHygieneAssociationJournal,1996,[2]NaumannBD,SargentEV.Settingoccupationalexposurelimitsforpharmaceuticals[J].Occupationalmedicine,1997,12(1):[3]ISPEGoodPracticeGuide:Heating,Ventilation,&AirConditioning(HVAC),2009.[4]國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)(ISPE)．制藥工程基準(zhǔn)指南系列-固體口服制劑（第二版），2009-11.[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局．藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂），衛(wèi)生部令第79號(hào).[6]WHOTechnicalReportSeries,No.957.Annex3WHOgoodmanufacturingpracticesforpharmaceuticalproductscontaininghazardoussubstances.2010.[7]ISPEGoodPracticeGuide:AssessingtheParticulateContainmentPerformanceofPharmaceuticalEquipment(SecondEdition),2012.[8]EMAguidelineonsettinghealthbasedexposurelimitsforuseinriskidentificationinthemanufactureofdifferentmedicinalproductsinsharedfacilities.