新藥研發(fā)和注冊管理

藥品的研發(fā)(yánfā)和注冊管理共五十三頁一、新藥研究開發(fā)的特點是一個復雜的科學系統(tǒng)工程耗資多、周期長難度高、風險大，附加值高在美國，從構想一種新的治療手段到實驗性產品最終(zuìzhōnɡ)獲得FDA批準，制藥公司平均耗費10-15年的時間和8億美元的資金。在中國，新藥研發(fā)周期也要6-10年?！?.新藥(xīnyào)研發(fā)共五十三頁二、藥物研究開發(fā)重點心腦血管藥物的研究：銀杏提取物、丹參酮ⅡA老年人用藥的研究：內分泌系統(tǒng)、器官功能、呼吸系統(tǒng)、骨質疏松方面手性對映體藥物的研究：療效優(yōu)、副作用小、安全性大生物技術藥物的研究：遺傳工程(yíchuángōngchéng)、細胞工程、微生物發(fā)酵技術天然藥物的研究共五十三頁目前是治療心腦血管疾病較為有效而且常見的植物藥。世界市場上銀杏葉制品的年銷售額達50億美元，已成為植物藥制劑的全球冠軍品種。我國銀杏葉制劑年銷售額從2000年的6億元發(fā)展到2004年的17億元，目前已成為心腦血管系統(tǒng)植物藥領先品種。進口藥品主要是德國威瑪舒培博士大藥廠（Schwabe）的金納多和法國博福-益普生國際制藥公司（Beaufor-Ipsen）的達納康。浙江康恩貝公司的“天保寧”是國內首個研制(yánzhì)上市的銀杏葉制劑，之后我國陸續(xù)批準了95個銀杏制劑。共五十三頁共五十三頁手性技術就是應用拆分的方法、手性輔助劑的方法及不對稱催化方法，將藥物中無效、低效或有副作用的對映體除去，制備(zhìbèi)成具有單一定向結構(單一對映體)的純手性藥物。天然尼古丁與合成尼古丁、沙利杜胺與其S（-）異構體、（-）美沙酮與（+）美沙酮、奧美拉唑與埃索美拉唑共五十三頁共五十三頁來自世界各國科學家的研究結果表明：葡萄籽提取物（OPC，原花青素）對70多種疾病都有良好的治療效果，在美容方面效果更為突出。為目前美國天然植物十大暢銷品種之一。葡萄(pútáo)籽提取物是迄今發(fā)現的植物來源的最高效的抗氧化劑之一，它的抗氧化效果，比維生素E強50倍，比維生素C強20倍，超強的抗氧化效果具有清除自由基、提高人體免疫力的強力效果。OPC中含有80％―85％的原花青素、5％的兒茶素、另外還有2％―4％的咖啡酸和其它物質。原花青素（Proanthocyanidins）在酸性溶液中加熱能轉變?yōu)榛ㄇ嗨兀虼私性ㄇ嗨兀≒roanthocyanidins）。它是一種天然的強抗氧化劑，它清除能導致人體患病和衰老的自由基的能力，并且具有高效、低毒、高生物利用率的三大優(yōu)點。兒茶素能降低血管的硬度，起到保護血管的作用，對心血管疾病有較好的治療效果，此外，它還有抗菌消炎、抗輻射、抗腫瘤的作用。共五十三頁§2.藥品(yàopǐn)注冊的定義和分類一、藥品注冊的概念是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行系統(tǒng)評價，并決定是否(shìfǒu)同意其申請的審批過程。共五十三頁藥品注冊申請包括(bāokuò)：新藥申請仿制藥申請進口藥品申請補充申請再注冊申請共五十三頁二、藥品注冊分類中藥，天然(tiānrán)藥物化學藥物生物制品共五十三頁§3.藥物的上市(shàngshì)前研究實驗室研究——2-3年非臨床研究/動物試驗(shìyàn)——2-5年臨床研究——2-7年新藥監(jiān)測期——3-5年新藥研發(fā)臨床前研究共五十三頁一、藥物的臨床前研究（一）新藥藥學(yàoxué)研究1、綜述研究2、新藥藥物化學：

理化性質、工藝流程3、新藥質量標準研究：藥品質量標準決定著新藥質量的高低優(yōu)劣4、新藥劑型研究共五十三頁1.藥理學研究藥效學藥代動力學2.毒理學研究（1）全身性用藥的毒性試驗（急性LD50、長期）（2）局部用藥的毒性試驗（3）特殊(tèshū)毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗(作用中樞神經系統(tǒng))（二）新藥的藥理(yàolǐ)、毒理學研究共五十三頁（三）藥物(yàowù)臨床前研究的要求新藥評價：安全性評價、有效性評價。安全性評價遵循《藥物非臨床研究質量管理規(guī)范》(GLP)LD50：半數致死量

LD5：基本無害量

ED95：基本有效量有效性通過藥效學與藥代動力學進行評價共五十三頁二、藥物臨床研究1.藥物臨床研究的內容臨床試驗生物等效性試驗2.藥物臨床研究的要求藥物臨床研究必須(bìxū)經SFDA批準后實施。臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）。共五十三頁3.藥物臨床(línchuánɡ)研究的規(guī)定（1）申請新藥注冊，應當進行臨床研究；（2）申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究，另有規(guī)定的除外。治療用和預防用生物制品申請已有國家標準的藥品一般僅需進行Ⅲ期臨床試驗。（3）在補充申請中，已上市藥品增加新適應癥或生產工藝有重大變化的，需要進行臨床研究。共五十三頁（4）新藥的臨床試驗臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。目的(mùdì)是觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。病例：≥20-30例共五十三頁Ⅱ期臨床試驗治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以(kěyǐ)根據具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對照試驗；病例：≥100例，預防用生物制品≥300例共五十三頁Ⅲ期臨床試驗治療作用(zuòyòng)確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用(zuòyòng)和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。要求：具有足夠樣本數的盲法對照試驗；病例：≥300例，預防用生物制品≥500例共五十三頁Ⅳ期臨床試驗新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用(shǐyòng)條件下的藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用(shǐyòng)的利益與風險關系，改進給藥劑量等。病例：≥2000例不設對照組共五十三頁§4.ADR與ADE的區(qū)別(qūbié)不良反應（ADR）

合格藥品在正常用法用量下出現(chūxiàn)與用藥目的無關的或意外的有害反應。不良事件(ADE)

病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關系。共五十三頁一、ADR分為(fēnwéi)三型A型：由于藥品藥理作用增強所致，停藥或減量后減輕消失，副作用、毒性反應、繼發(fā)反應、首劑效應等B型：與藥理作用無關異常反應，難預測，死亡率高，時間關系明確，過敏反應、特異質反應等。

C型：同上，但一般是長期用藥(yònɡyào)后出現，沒有明確時間關系，背景發(fā)生率高，用藥(yònɡyào)歷史復雜，發(fā)生機理不清，有待研究。共五十三頁二、藥品(yàopǐn)不良反應報告程序SFDA通報ADR監(jiān)測情況公布藥品再評價(píngjià)結果省級ADR監(jiān)測中心專家咨詢委員會省級藥品監(jiān)管局省級衛(wèi)生廳國家ADR監(jiān)測中心衛(wèi)生部藥品經營企業(yè)藥品生產企業(yè)藥品使用單位個人共五十三頁三、藥品(yàopǐn)召回制度藥品召回是企業(yè)包括進口藥品境外廠商按規(guī)定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。假藥劣藥不適用召回程序?！端幤氛倩毓芾磙k法》2007.12.10分為兩類：主動召回和責令召回；三級：一級可能(kěnéng)引起健康危害，二級可能(kěnéng)引起暫時或可逆危害，三級一般無健康危害，其他原因。企業(yè)責任和處罰共五十三頁四、實例(shílì)含汞化學藥物致肢端疼痛病氨基比林引起(yǐnqǐ)嚴重的白細胞減少癥磺胺反應停致畸胎己烯雌酚致少女陰道癌非那西丁致腎功能衰竭康泰克PPA事件共五十三頁清開靈事件(shìjiàn)2004年7月2日，孫女士像往常一樣，上學校接小廣興放學，回家的路上，孩子說自己身上發(fā)冷，孫女士帶著小廣興來到附近的診所?！爱敃r是38.6度，醫(yī)生就按上感處理?！贝蠓蛸R西蘭開了30毫升的清開靈。孫女士問清開靈管啥的，醫(yī)生說是抗病毒的，這一茬感冒全是那個病毒引起的。輸液進行到一大半時，意外發(fā)生了。孫女士瞅著孩子哆嗦，孩子開始出現抽搐，噴射狀嘔吐，問醫(yī)生是不是過敏了，她說不是不是，你這乖乖就是嚇的，膽真小。”針并沒有拔下來，小廣興抽搐的越來越厲害，臉色發(fā)青，小便失禁(shījìn)，最后休克，經搶救無效死亡。中國醫(yī)科大學司法鑒定中心的結論是吳廣興符合因接受靜脈注射清開靈后發(fā)生藥物不良反應導致急性呼吸循環(huán)功能障礙而死亡。共五十三頁青霉素事件(shìjiàn)有些孩子每個人的屁股上都有一個深深的傷疤，而比傷疤更可怕的是他們不能像其他的同齡孩子一樣去跑去跳，因為他們都患上了同一種病叫“臀肌攣縮癥”。單腿無力抬高，雙腿無法下蹲，走路一瘸一拐，這些孩子都曾經在村衛(wèi)生所進行過青霉素的注射。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心孫忠實教授：“青霉素有兩種制劑，一個叫鉀鹽一個叫鈉鹽，這個鉀鹽太疼了，刺激性很大，那個小孩打起來那個屁股疼極了，于是醫(yī)院就想了一個辦法。為緩解疼痛(téngtòng)，醫(yī)院用苯甲醇注射液來溶解青霉素。它一打完了之后就有一個硬結，輕的，重的就肌肉攣縮了。”苯甲醇引起藥物不良反應，孩子們的腿萎縮了，為了治病，大多數孩子不得不將臀部的大塊肌肉切除，可是他們也從此永遠失去了一雙原本健康的腿。2005年6月13日，湖南婁底市兩歲半的小唐詩在靜脈注射青霉素時發(fā)生嚴重的不良反應，死亡。共五十三頁2006年3月17日，沈陽14歲的彤彤，在靜脈注射了門冬氨酸洛美沙星時發(fā)生嚴重的不良反應，造成身體各主要(zhǔyào)關節(jié)疼痛，無法走路。都是藥品不良反應。而且不僅是西藥，中藥也有不良反應，這是國家食品藥品監(jiān)督管理局提供的數據：關木通、馬兜鈴、青木香能夠引起嚴重的腎臟損傷的不良反應；清開靈注射液能夠引起過敏性休克的不良反應；壯骨關節(jié)丸能夠引起嚴重肝損傷的不良反應；葛根素注射劑能夠引起急性血管內溶血的嚴重不良反應；蓮必治注射液能夠引起嚴重急性腎損傷的不良反應。共五十三頁§5.藥品(yàopǐn)的申報與審批一、新藥申報(shēnbào)與審批新藥注冊申報與審批，分為臨床研究申報審批和生產上市申報審批。新藥的審批管理包括對新藥臨床實驗的審批、新藥生產上市的注冊審批、新藥監(jiān)測器的管理、新藥的技術轉讓。省級藥品監(jiān)督管理部門負責初審指定的藥檢所負責樣品檢驗和申報的藥品標準復核SFDA負責對新藥進行技術審批和所有資料的全面審評共五十三頁新藥審批有關規(guī)定：1．對下列新藥申請可實行快速審批（1）未在國內上市銷售的從植物、動物、礦物等物質中提取(tíqǔ)的有效成份及其制劑，新發(fā)現的藥材及其制劑；（2）未在國內外獲準上市的化學原料藥及其制劑、生物制品；（3）用于治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等的新藥；（4）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥；（5）突發(fā)事件應急所必需的藥品。共五十三頁2．對報送材料的要求申請新藥(xīnyào)注冊所報送的資料應當完整、規(guī)范、數據必須真實、可靠；引用文獻資料應當注明著作名稱、刊物名稱及卷、期、頁等；未公開發(fā)表的文獻資料應當提供資料所有者許可使用的證明文件。外文資料應當按照要求提供中文譯本。共五十三頁3．聯合研制的新藥申報多個單位聯合研制的新藥，可以由其中的一個單位申請注冊，其他的單位不得重復申請。需要聯合申請注冊的，應當共同署名作為該新藥的申請人。除加快(jiākuài)審批（1）、（2）所規(guī)定的創(chuàng)新藥物外，新藥申請批準后每個品種只能由一個單位生產，同一品種的不同規(guī)格不得分由不同單位生產。共五十三頁4、新藥臨床研究的審批程序申請人填寫《藥品注冊申請表》→省DA：形式審查(shěnchá)、現場考察→省藥檢所：注冊檢驗（樣品檢驗、標準復核）→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→技術審評→《藥物臨床研究批件》共五十三頁共五十三頁5、新藥生產的審批(shěnpī)程序申請人報送臨床研究資料等→省DA：形式審查、現場考察、抽連續(xù)3批樣→省藥檢所：注冊檢驗→SFDA：予以受理發(fā)受理通知單→全面審評→《藥物注冊批件》和新藥證書→（具《藥品生產許可證者》）藥品批準文號共五十三頁共五十三頁藥品(yàopǐn)批準文號2002年1月1日后統(tǒng)一實施(shíshī)的藥品批準文號：國藥準字+1位字母+8位數字字母：H-化學藥品，Z-中藥，S-生物制品，

B-保健藥品，T-體外化學診斷試劑，

F-藥用輔料，J-進口分包裝藥品數字：前4位年號，后4位為順序號共五十三頁6、新藥監(jiān)測期的管理SFDA根據保護公眾健康的要求，可以對批準(pīzhǔn)生產的新藥設立監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內的新藥，SFDA不批準其他企業(yè)生產和進口。新藥的監(jiān)測期自批準該新藥生產之日起計算，最長不超過5年。共五十三頁監(jiān)測期新藥的保護：①不批準其他企業(yè)生產、改變劑型和進口②不受理(shòulǐ)其他申請人的同品種注冊申請。監(jiān)測期新藥的管理：①藥品在監(jiān)測期內發(fā)生嚴重質量問題和不良反應的，要想省級FDA報告；②設立監(jiān)測期的新藥從批準之日起2年內未組織生產的，SFDA柯批準其他藥品生產企業(yè)提出生產申請。共五十三頁二、仿制(fǎngzhì)藥的審批管理對仿制藥的要求：仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規(guī)格(guīgé)和相同的治療作用。共五十三頁全球仿制藥2008年銷售額780億美元，目前仿制藥的銷售量已經占到美國醫(yī)藥市場的65%。到2012年，全球8大制藥市場失去專利保護的藥品將產生1390億美元的銷售額，這將讓仿制藥企業(yè)蠢蠢欲動。開發(fā)一個新藥需要研發(fā)投入資金10億美元，首仿藥的研發(fā)投入為80萬美元，而我國的開發(fā)費用大概只有美國的10%左右(zuǒyòu)。在仿制的同時應該注重創(chuàng)新。共五十三頁專利(zhuānlì)藥與仿制藥之爭共五十三頁三、進口藥品的審批管理（一）申請人條件1、獲得上市許可或經SFDA批準申請進口的藥品，必須獲得境外制藥廠商(chǎngshāng)所在生產國家或者地區(qū)的上市許可；未在生產國家或者地區(qū)獲得上市許可，經SFDA確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口。2、符合GMP申請進口的藥品應當符合所在國家或者地區(qū)藥品生產質量管理規(guī)范及中國《藥品生產質量管理規(guī)范》的要求共五十三頁（二）申請審批程序填寫《藥品注冊申請表》，報送有關資料、樣品、相關證明文件→SFDA→SFDA形式審查→受理，發(fā)給受理通知單→中國檢所藥品注冊檢驗（→SFDA現場(xiànchǎng)考察）→復核的藥品標準、檢驗報告書和復核意見報送SFDA→SFDA全面審評→批準臨床研究臨床研究結束后，報送臨床研究資料、樣品及其他變更、補充資料→SFDA→全面審評→發(fā)給《進口藥品注冊證》或《醫(yī)藥產品注冊證》。共五十三頁欣弗事件(shìjiàn)共五十三頁事件(shìjiàn)發(fā)生2006年7月19日河北滄州一70多歲(duōsuì)男子注射安徽華源欣弗后死亡；7月27日晚，哈爾濱6歲女孩劉思辰在哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院離開人世，罪魁禍首就是欣弗。8月2日湖北宜昌一48歲的患者因注射安徽華源欣弗后死亡；8月2日湖南患者陳德祥因注射安徽華源欣弗后死亡；8月2日湖南一位叫陳德祥的老教師，因為感冒注射欣弗后，永遠閉上了雙眼，他的家人拿著奪命藥欣弗痛哭流涕。西安一位女患者，注射欣弗后陷入昏迷，她的孩子守在床邊，盼著媽媽醒來。到現在，全國已經發(fā)現有11人，因為注射了欣弗死亡，還有數十人產生不良反應。為什么本該救人一命的欣弗，會把患者推向絕境？問題藥的問題究竟出在哪里？共五十三頁原因一:不嚴格按處方使用抗生素現象:在欣弗事件中，有調查發(fā)現該藥物之所以被廣泛應用，除了其作用范圍廣以外，方便也是其中一個重要原因。據了解，患者既可以在醫(yī)院靜脈注射該藥物，也可以選擇小診所，甚至可以把藥帶回家或者隨意從藥店購買藥物自己靜脈注射。原因二:兒童濫用抗生素更易受傷害現象:目前媒體報道三例欣弗死亡個案中，哈爾濱小姑娘劉思辰是最小的受害者，今年才6歲的她7月底因為感冒，在自己的家里靜脈注射欣弗，之后出現了高熱(gāorè)等癥狀，送往大醫(yī)院搶救無效死亡。原因三:“久病成醫(yī)”會害了自己現象:之所以自行購買抗生素“欣弗”，有患者表示，因為之前自己患氣管炎看醫(yī)生，醫(yī)生就是開了這個藥治好的，所以當氣管炎再次發(fā)作出現時，病人想當然覺得也可以繼續(xù)打這個針對付。就“欣弗”而言，這是一種治療敏感的革蘭氏陽性菌和厭氧菌引起的各種感染的藥物，但什么樣的病情癥狀屬于革蘭陽性菌和厭氧菌感染引起的，只有專業(yè)人士才能判斷。共五十三頁事件(shìjiàn)公開2006年7月22日，青海省食品藥品監(jiān)督管理局開始收到使用安徽華源克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）的不良反應報告。7月28日，國家食品藥品監(jiān)督管理局ADR中心獲知事件(shìjiàn)情況。