醫(yī)院培訓(xùn)課件：《胃癌的治療進展》

胃癌的治療進展

胃癌的治療進展進展期胃癌新輔助治療根治性術(shù)后輔助治療晚期胃癌的靶向治療胃癌是異質(zhì)性非常高的一類腫瘤惡性纖維組織細胞瘤擴增

缺失突變140120100806040200骨髓增生病粘液樣脂肪肉瘤急性淋巴細胞白血病滑膜肉瘤髓母細胞瘤神經(jīng)母細胞瘤腎癌GIST肝癌非霍奇金淋巴瘤結(jié)直腸癌神經(jīng)膠質(zhì)瘤間皮瘤所有腫瘤甲狀腺癌黑色素瘤前列腺癌平滑肌肉瘤非小細胞肺癌卵巢癌小細胞肺癌乳腺癌胃癌食管鱗癌食管腺癌多形性脂肪肉瘤去分化脂肪肉瘤體基因拷貝數(shù)變化CNAs每個瘤種的平均體細胞基因拷貝數(shù)變化BeroukhimR,etal.Nature2010;463:899-905.對來自26個組織，3,131例腫瘤標本的高通量測序分析在中國多數(shù)新診斷病人已處于疾病晚期WuCX,etal.JSurgConcetpPract2008;13(1):24-33.UICC國際抗癌聯(lián)盟上海胃癌發(fā)病率(2008)(根據(jù)UICCTNM第6版)N=7342P=0.428挑戰(zhàn)：早期診斷治療水平的巨大差異幾乎沒有高水平的臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)II/III期胃癌的預(yù)后大多數(shù)局部晚期病人顯示出不良預(yù)后，在西方國家根治切除術(shù)后的總生存率為20%-30%，在亞洲國家大約為60%生存率的差異歸因于D2淋巴結(jié)清掃術(shù)應(yīng)用的不同此外，切除手術(shù)前的新輔助化療研究在可切除胃癌病人中越來越普及KohYW,etal.AmJSurgPathol2013;37:1022-1029.中國和其他國家的5年總生存率臨床分期AJCC第6版MSKCC(美)DGCC(德國)NCCH(日本)SNUH(韓國)BCH(中國)中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院上海中山醫(yī)院AJCC第7版病例數(shù)7523316,7306,3141,5181,5031,594Ia95%81%91.5%92.6%96.0%(96.0%)93.8%Ib85%61%84.6%84.0%81.0%(80.0%)II54%42%69.3%67.4%60.0%(68.0%)72.7%IIIa37%28%50.4%50.0%39.0%(44.0%)33.3%IIIb11%13%30.6%30.6%27.0%(28.0%)IV2%8%5.4%13.1%17.0%(18.0%)12.7%評估局部晚期胃癌的III期臨床研究匯總臨床研究%III期方案5(3)年無病生存率(%)5(3)年總生存率(%)MAGIC48.5(T3/4)ECF3個周期+手術(shù)+ECF3個周期NA3663.2(T3/4)手術(shù)NA23SWOG900862手術(shù)+5-FU/LV輔助化療適形放療NA(50)61手術(shù)NA(34)CLASSIC51手術(shù)+XELOX68(74)78(83)50手術(shù)53(59)69(78)FNCLCC/FFCD58圍手術(shù)期化療+手術(shù)343868手術(shù)1924ACTS-GT(IIIA/B)55.2手術(shù)+S1NA67.1/50.255.1手術(shù)NA57.3/44.1SAMIT62.1輔助化療UFT(54.0)(55.8)61.0輔助化療S-162.0輔助化療PTX→UFT(57.2)(59.3)60.6輔助化療PTX→S-1ARTIST40.4手術(shù)+XP(74.2)NA42.1手術(shù)+XP/XRT/XP(78.2)NA新輔助研究數(shù)量持續(xù)增長

發(fā)表比例：新輔助/總數(shù)新輔助11022358813191717243350425053454781785771819210853總數(shù)14391534146214121719173716501665167417901902189220562212226822832434250525892841306830353117319132863602375345422242采用關(guān)鍵詞“neoadjuvantgastricacancer“和“gastriccancer“搜索Pubmed,訪問于2013年6月28日發(fā)表比例：新輔助/總數(shù)(%)0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%19851986198719881989199019911992199319941995199619971998199920002001200220032004200520062007200820092010201120122013半年數(shù)據(jù)新輔助研究數(shù)量持續(xù)增長

研究比例：新輔助/總數(shù)年份20032004200520062007200820092010201120122013新輔助101718202116222024153總數(shù)12416912614014114414711214811540內(nèi)部儲存資料研究比例：新輔助/總數(shù)(%)半年數(shù)據(jù)0.0%2.0%4.0%6.0%8.0%10.0%12.0%14.0%16.0%18.0%20.0%NCCN指南中局部晚期胃癌

新輔助治療的演變2013??2003-2005未提及2006未提及等待更多數(shù)據(jù)2007ECF(1類)2008-2012包含胃食管結(jié)合部腺癌ECF(1類)改良ECF(1類)新輔助治療的選擇:2013NCCNGuidelinesGastricCancerVersion2.2013.ECF改良ECF氟尿嘧啶和順鉑(新方案)均為1類證據(jù)和共識晚期疾病藥物的發(fā)展給早期疾病帶來了新的啟示

1.MuradAM,etal.Cancer.1993;72:37-41.2.VanhoeferU,etal.JClinOncol.2000;18:2648-2657.

3.VanCutsemE,etal.JClinOncol.2006;24:4991-4997.4.DankM,etal.AnnOncol.2008;19:1450-1457.5.CunninghamD,etal.NEnglJMed.2008;358:36-46.6.KangYK,etal.AnnOncol.2009;20:666-673.7.AjaniJA,etal.JClinOncol2010;28:1547-1553.8.KangY,etal.JClinOncol.2011;29(30):3968-76..9.BangYJ,etal.Lancet.2010;376:687-697.*ForHER2+populationonly,othertargetedagentsfailedin1st-linesetting.氟尿嘧啶蒽環(huán)類藥物甲氨蝶呤順鉑多西他賽依立替康奧沙利鉑希羅達安維汀赫賽汀*199320002009200820102006123345679S-18晚期疾病的中位總生存時間(月)我們在晚期胃癌中已經(jīng)有所斬獲口服氟尿嘧啶在晚期胃癌和早期胃癌中取得成功中期數(shù)據(jù)發(fā)布2011年5月LFPI2006年6月LPI,2009年6月ML17032N=316(雙臂研究)ClassicN=1035(雙臂研究)歐洲藥物管理局晚期胃癌適應(yīng)證

上市2007年3月FPI,2003年4月LPI2005年1月5年3年中國食品藥品監(jiān)督管理總局早期胃癌輔助適應(yīng)證上市2014年第一季度LFlagsN=1305(雙臂研究)4年L數(shù)據(jù)發(fā)布2009年5月FPI2005年5月LPI,2007年3月20052003200720092011201320152001數(shù)據(jù)發(fā)布2006年6月歐洲藥物管理局晚期胃癌適應(yīng)證

2011年3月ACTS-GCN=1059(雙臂研究)5.5年FPI2001年10月LPI,2004年12月?EMAeGCadj數(shù)據(jù)發(fā)布2007年1月S1卡培他濱REAL2N=1002(4臂研究)FPI,2000年6月LPI2005年5月6年數(shù)據(jù)發(fā)布2006年6月我們在晚期胃癌和輔助治療中都擁有有效藥物FPI第一例受試者入組LPI最后一例受試者入組新輔助治療的優(yōu)勢早期治療微小轉(zhuǎn)移，減少根治術(shù)后復(fù)發(fā)降期，提高根治手術(shù)率減少因術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的輔助治療延遲術(shù)前給藥可充分通過腫瘤血管進入腫瘤內(nèi)部可通過術(shù)前化療篩選對化療不敏感且進展快的患者各種方案新輔助治療的療效*為根治性切除率；FLEEOX=FU+LV+表柔比星+依托泊苷+奧沙利鉑1.ZhangJ,etal.ChinMedJ2012;125(12):2144-2150.2.范成美,葛成華.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)2011;5(5):1484-1486.3.LiZY,etal.JSurgOncol2012;105(8):793-799.4.陳國平等.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志2011;21(29):3710-3714.5.ZhangC,etal.WorldJSurgOncol2012;10:162.6.李濤,陳凜.中華胃腸外科雜志2011;14(2):104-106.7.張培良,張煥珍.藥物與臨床2011;18(29):78-79.8.ShanF,etal.TranslationalGastrointestinalCancer2012;1(S1).作者/年份疾病類型方案NORR(%)R0切除率(%)1/2-生存率(%)1/2-DFS(%)Zhang20121AGCFOLFOX73850.092.1*78.7/57.4NRFan20112AGCFOLFOX2171.484.080/65NRLi20123LAGCFOLFOX3669.790.978(4年)78(4年)Chen20114LAGCXELOX3751.381.1NRNRZhang20125AGCXELOX3759.545.935.2/8.333.3/15.4FLEEOX4885.475.085.4/45.883.3/33.3Li20116AGCSOX3268.881.3NRNRZhang20117AGCSOX4468.284.1NRNRShan20128AGCSOX2060.090NRNR評價圍手術(shù)期化療用于胃癌的主要研究研究主要終點研究設(shè)計5年總生存率(%)MAGIC1(N=503)總生存ECF-S-ECFvs.S36vs.23HR=0.75;P=0.009FNCLCC/FFCD2(N=224)總生存FP-S-FPvs.S38vs.24HR=0.69;P=0.020.20.40.60.81.001234567單純手術(shù)(n=111)圍手術(shù)期化療+手術(shù)(n=113)時間(月)FNCLCC/FFCD72012243648601.00.80.60.40.202024MAGIC預(yù)計總生存率時間(月)單純手術(shù)(n=253)圍手術(shù)化療(n=250)1.CunninghamD,etal.NEJM2006;355(1):11-20.2.YchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.機遇和挑戰(zhàn)挑戰(zhàn)1:現(xiàn)有證據(jù)有限MAGIC1FNCLCC/FFCD2D2切除(%)27.9(61/219)NR亞洲(%)無無分期T3-T4(%)48.3%(83/172)58%(57/109)1.CunninghamD,etal.NEJM2006;355(1):11-20.2.YchouM,etal.JClinOncol2011;29:1715-1721.挑戰(zhàn)2:新輔助化療的候選人群？

日本胃癌治療指南JapaneseGastricCancerAssociation.GastricCancer2011;14:113-123.下列情形可能成為前瞻性研究的受試者：有可能R0切除但復(fù)發(fā)風(fēng)險相對較高：臨床分期IIIA-IIIC(cT4,cN+,沒有腹膜/肝臟轉(zhuǎn)移)被認為可以R0/R1切除但是預(yù)后不良：廣泛的淋巴結(jié)累及；3型或4型大腫瘤挑戰(zhàn)3:胃癌TNM分期可采用不同方法

(準確度相對變低)TNM分期方法解釋TEUS優(yōu)選方法,準確度:75%-80.3%,

對于T4腫瘤準確度較低TAUS沒有EUS清晰,準確度:78.6%-81.0%,

欠發(fā)達地區(qū)特別有用MSCT和EUS相當(dāng),準確度:73.8%-77.9%,對于T3/T4腫瘤更優(yōu)(準確度：86.5%/85.8%)MRI/CT準確度74.4%/76.7%NCT優(yōu)選方法,

準確度:75.2%,

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高敏感性MRI沒有CT準確度高(準確度：55%-65%)EUS準確度/敏感度/特異度=64%/74%/80%,檢測率受腫瘤位置和大小的影響TAUS準確度57.1%-66.7%MCT優(yōu)選方法MRI

對于遠處轉(zhuǎn)移敏感度和CT相似TAUS對于遠處轉(zhuǎn)移有幫助，尤其是肝轉(zhuǎn)移PET(-CT)不作為常規(guī)應(yīng)用推薦正在開展的胃癌新輔助研究中分期的選擇臨床研究編號RESO-NANCE015833610147147001286766NESC01565109NEO-

PECXNeo-Classic01880632MAGICvs.CROSSUpperGI01726452CT

MRI

EUS

PET-CT

TAUS

LAPA

EUS=超聲內(nèi)鏡;TAUS=經(jīng)腹部超聲；MSCT=多層螺旋CT;MRI=磁共振成像;PET=正電子發(fā)射斷層掃描；LAPA=腹腔鏡searchedby"neoadjuvantgastriccancer"listin"openaccess",http:///accessedon11thJuly2013.挑戰(zhàn)4:如何評估效果?短期療效終點:客觀緩解率?病理完全緩解?R0切除率?長期療效終點:3年無病生存率?3年總生存率?安全性治療方案的完成研究名稱JCOGPRODIGYRESONANCENCT01471470NCT01090505NCT01090505期IIIIIIIIIIIIIII主要終點OSPFSDFSR0切除率OS3年DFS/5年OS研究名稱NCT01342653CRITICSNCT01286766NESCCGOG1003FFCD-0901TOTTG030103期IIIIIIIIIIIIIIII/III主要終點DFSOSORR組織學(xué)RR3年DFSORR/非毒性DFS研究名稱NEOPECXST03Neo-ClassicADCI002MAGICvs.CROSSUpperGINeoResNCT01769508FER-GI-029期IIII/IIIII/IIIII/IIIIIIIIIIII主要終點術(shù)后pT3/T4的發(fā)生率安全性/有效性/OSORR2年OSOSpCRPFSDFS更多關(guān)注“生存”,而非“緩解”正在進行之中的胃癌新輔助治療

臨床研究的主要終點OS=總生存；PFS=無進展生存；DFS=無疾病生存；ORR=客觀緩解率；pCR=病理完全緩解searchedby"neoadjuvantgastriccancer"listin"openaccess",http:///accessedon11thJuly2013.新輔助治療后的重新分期和療效預(yù)測對于局部晚期胃癌患者，新輔助化療后，EUS和CT提示的T分期準確度分別低到47%和57%，有明確的過度分期趨勢。EUS和CT提示的N分期準確度低到39%和37%，有明確的分期不足的趨勢發(fā)現(xiàn)在局部晚期胃癌病人中新輔助化療后用EUS和CT進行重新分期不夠準確但是PET可被用來作為治療結(jié)果和評估癌癥治療的指標，氟代脫氧葡萄糖攝取率的降低被當(dāng)作是治療反應(yīng)的客觀標準EUS=超聲內(nèi)鏡；PET=正電子發(fā)射斷層掃描WuCX,etal.JSurgConcetpPract2008;13(1):24-33.PDG-PET的代謝緩解作為

新輔助治療的療效預(yù)測因子變量Shahetal.(2007)Ottetal.(n=2008)Valbohmeretal.(n=2010)總患者人數(shù)427142PET代謝緩解的定義>45%>35%%標準攝入值的改變PET組織學(xué)緩解的定義(%)殘留腫瘤細胞<10%<10%<10%主要組織病理學(xué)緩解的病人數(shù)(%)NS21(30%)6(15%)化療方案喜樹堿,順鉑順鉑.LV/5-FU順鉑.LV/5-FUPET掃描隨訪時間第15天和之后第35天化療開始后14天化療結(jié)束后14天包含的腫瘤分期cT2,N+,M0,或cT3-4,N0-3,M0cT3-4,cN0-3,cM0cT3-4,cN0-3,cM0高代謝腫瘤(%占全部)31(73.8%)49(69.0%)42(100%)腫瘤部位胃:31,胃食管結(jié)合部:11近端:中部和遠端如上50:2126:14近端腫瘤代謝活性顯著更高未確定是.p=0.029是.p=0.041腫瘤組織學(xué):Lauren分型腸型:彌漫型彌漫型中代謝程度更低:是/否(p值)未確定33:38是(p=0.013)16:24是(p=0.023)代謝應(yīng)答和組織學(xué)緩解的相關(guān)性第15天:無,第35天:有(p=0.007)11of16(69%)無代謝緩解和生存改善的相關(guān)性第15天:無,第35天:有(p=0.01)有無對于新輔助治療后適合手術(shù)的候選者腹腔鏡

可作為一個有用的工具行再次分期難以理解的是，接近7%的預(yù)后不良的局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者在新輔助治療后發(fā)展為亞影像學(xué)的M1疾病在經(jīng)過選擇的新輔助治療后有潛在根治性切除可能的局部晚期胃/胃食管結(jié)合部腫瘤患者中，再次腹腔鏡手術(shù)分期是一個有價值的工具變量M0M1未切除M1姑息性切除p-值再次腹腔鏡手術(shù)分期隊列

病人數(shù)15257<0.001

住院時間(中位),天809

并發(fā)癥(%)39033開腹手術(shù)隊列

病人數(shù)74240.01

住院時間(中位),天10516

并發(fā)癥(%)3400CardonaK,etal.AnnSurgOncol2013;20:548-554.244名患者新輔助治療后適合根治性切除164名患者再次腹腔鏡手術(shù)80名患者開腹手術(shù)152(92.7%)M09(5.5%)M1(陽性再次腹腔鏡手術(shù)分期)3(1.8%)M1(陰性再次腹腔鏡手術(shù)分期)74(92.5%)M06(7.5%)M1挑戰(zhàn)5:最佳的pCR界限?

總的說來，10%的界限值時HR最大且CPE也最大，為33%當(dāng)除外R1/R2切除的患者后，HR和CPE在10%界限值時都最大亞組分析中，幾乎所有的界限值都能很好預(yù)測生存，不論組織學(xué)類型(腸型/彌漫型)沒有界限值可預(yù)測4型(皮革胃型)

腫瘤的生存殘余腫瘤0-10%11-33%34-50%51-66%67-100%N4333272347JCOG1004-A：決定最佳殘余腫瘤百分比界限從而定義胃癌(GC)術(shù)前治療后的病理緩解率－方法pRR=病理緩解率；CPE=一致性概率估計NakamuraK,etal.2013ASCOAbstract4104.個體病人數(shù)據(jù)(IPD)JCOG001：依立替康+順鉑(n=55)JCGO002：S-1(n=55)JCOG0210：順鉑+S-1(n=50)JCOG0405：順鉑+S-1(n=53)手術(shù)(n=188)病理標本(n=173,92%)JCOG1004-A：結(jié)果&結(jié)論包含4型腫瘤的臨床研究中不推薦使用病理緩解率。雖然33%也是適用的，但對于非4型腫瘤，推薦使用10%作為界限值界限百分比HRP值CPE總體(n=173)10%33%50%67%1.911.701.551.710.0100.0090.0270.0110.5590.5650.5520.552僅R0切除(n=134)10%/33%50%67%1.87/1.541.241.380.036/0.0790.3970.2330.561/0.5530.5240.528非4型(n=105)10%/33%50%67%2.59/2.401.912.160.004/0.0030.0120.0040.591/0.6020.5760.5924型(n=68)10%/33%50%67%1.25/1.101.081.620.579/0.7620.7990.1650.518/0.5120.5100.550挑戰(zhàn)6:靶向藥物在新輔助治療中的角色?

來自2013年ASCO的數(shù)據(jù)NEOHX研究:曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑(XELOX-T)

圍手術(shù)期治療用于HER2陽性的可切除胃或胃食管結(jié)合部(EGJ)

腺癌病人：R0切除，pCR和毒性分析－方法HER-2+局部晚期潛在可切除的胃癌患者卡培他濱(1000mg/m2bidd1-14q21d)+奧沙利鉑(130mg/m2d1q21d)+曲妥珠單抗(8mg/kg,然后6mg/kgd1q21d)3個周期手術(shù)如果R0或R1:卡培他濱+奧沙利鉑+曲妥珠單抗3個周期曲妥珠單抗12個周期特征(n=36)n%年齡,歲(a)63.44(±1.74)性別

男性2981%

女性719%1秒用力呼氣容積(n=35)66.06(±1.04)ECOG01644.44%11952.78%212.78%腫瘤部位

胃2158.33%

胃食管結(jié)合部1541.66%特征(n=36)n%分期IB-IIA719.5%IIB-IIIC2980.5%N+3186.1%腺癌分型

腸型2363.89%

混合型12.78%

彌漫型411.11%

未知822.22%HER2+HER2+++2980.56%HER2++/FISH+616.67%主要終點：18個月無病生存率次要終點：病理完全緩解R0切除率客觀緩解率無病生存率安全性*HER-2+(IHC3+或IHC2+/FISH+)RiveraF,etal.2013ASCOAbstract4098.

完成手術(shù)(n=31)病理緩解(n=36)結(jié)論:在HER-2陽性可切除胃或胃食管結(jié)合部腺癌中使用XELOX+曲妥珠單抗的圍手術(shù)期治療是可行的。RiveraF,etal.2013ASCOAbstract4098.中國經(jīng)驗?zāi)壳罢谶M行的胃癌新輔助方面的研究地區(qū)

研究數(shù)量

全世界

76東亞

22中國

7韓國

9日本5東亞其他地區(qū)1目前的中國已注冊的胃癌新輔助臨床研究編號狀態(tài)研究申辦方領(lǐng)導(dǎo)主要研究者1還未開始招募

奧沙利鉑，亞葉酸鈣和5氟尿嘧啶的新輔助化療用于可切除的進展期胃癌研究北京大學(xué)

季加孚2招募中SOX方案新輔助化療治療AJCC分期II-III期胃癌中國人民解放軍總醫(yī)院沈琳

3招募中

S-1和奧沙利鉑新輔助化療治療局部晚期胃癌的研究中國人民解放軍總醫(yī)院沈琳4招募中

希羅達加紫杉醇用于胃癌伴肝轉(zhuǎn)移北京腫瘤醫(yī)院季加孚5招募中

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX）在局部進展期胃腺癌患者的圍手術(shù)期治療的前瞻性單臂多中心臨床研究上海中山醫(yī)院劉天舒6還未開始招募

XELOX新輔助化療用于胃癌的有效性哈爾濱醫(yī)科大學(xué)薛英威7還未開始招募

比較圍手術(shù)奧沙利鉑聯(lián)合S-1(SOX)vs.手術(shù)后SOX或奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱(XELOX)化療用于D2切除的局部晚期胃腺癌

的III期研究北京大學(xué)沈琳8招募中

圍手術(shù)期化療治療潛在可切除胃癌河北醫(yī)科大學(xué)

趙群CLASSIC是迄今為止降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險

最多的大型臨床研究Totaln=1035Totaln=1059Totaln=397Totaln=546Totaln=304201156個月20074q6w,1年20063q4w,6周期*19951q43d,7周期1999218個月300例以上對照單純手術(shù)的胃癌輔助化療研究無顯著差異32%44%25%22%DFSHR*無顯著性差異1.MarioLise,etal.JCO;13(11):2757-63.2.TNakajima,etal.TheLancet;354:273-73.D.Nittietal.AnnalsofOncology;17(2):262-9.4.NEnglJMed357;1810-20;5.BangYJ,etcASCO2011LBA4002.Neo-CLASSIC研究設(shè)計主要研究終點：客觀緩解率(根據(jù)Recist1.1評價)次要研究終點腫瘤原發(fā)病灶的pRR(病理緩解率)(根據(jù)日本胃癌分類：英文第三版)R0切除率(進一步根據(jù)術(shù)后淋巴結(jié)清除范圍分為D1，D2，姑息手術(shù))3年無病生存率總生存率生活質(zhì)量安全性T3/T4aN+胃癌患者N=55XELOX希羅達

1000mg/m2BIDD1-14奧沙利鉑130mg/m2,D1手術(shù)4個周期XELOX希羅達

1000mg/m2BIDD1-14奧沙利鉑130mg/m2,D14個周期主要入組與排除標準非臥床的男性或女性，年齡≥18歲KPS≥70%組織學(xué)確診的胃腺癌(含Lauren分型)，根據(jù)超聲內(nèi)鏡或增強CT/MRI檢查進行臨床分期，分期為cT3/N+M0,或cT4aN+M0腹腔鏡探查排除轉(zhuǎn)移性病灶研究中心及手術(shù)者能夠完成根治性D2淋巴結(jié)清掃(檢查的淋巴結(jié)數(shù)必須至少達到15個，以確保手術(shù)質(zhì)量)手術(shù)體力狀況及臟器功能允許接受較大的腹部手術(shù)正常肝、腎