醫(yī)院培訓(xùn)課件：《腫瘤生物治療》

腫瘤生物治療

腫瘤生物治療概述

腫瘤生物治療的概念運(yùn)用生物學(xué)的方法對(duì)機(jī)體“抗癌機(jī)構(gòu)”進(jìn)行反應(yīng)調(diào)節(jié),從而抑制或阻止腫瘤生長(zhǎng)的一種療法。生物學(xué)的方法：免疫學(xué)的方法（免疫治療）基因轉(zhuǎn)移的方法（基因治療）抗癌機(jī)構(gòu)抗癌細(xì)胞系統(tǒng)抗癌抗體系統(tǒng)抗癌細(xì)胞因子系統(tǒng)抗癌基因系統(tǒng)

腫瘤生物治療的概念運(yùn)用生物學(xué)的方法對(duì)機(jī)體“抗癌機(jī)構(gòu)”進(jìn)行反應(yīng)調(diào)節(jié),從而抑制或阻止腫瘤生長(zhǎng)的一種療法。

第一代生物療法

以1889年coley療法為代表

用細(xì)菌濾液治療癌癥病人

40多年治療1200多例病人

腫瘤生物治療簡(jiǎn)史

1934年獲美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)肯定

第二代生物療法

短小棒桿菌療法卡介苗療法免疫核糖核酸療法轉(zhuǎn)移因子療法

腫瘤生物治療簡(jiǎn)史

生物活性多作用廣譜調(diào)節(jié)和增強(qiáng)免疫功能

特點(diǎn)

第三代生物療法

現(xiàn)代生物療法

腫瘤生物治療簡(jiǎn)史

第三代生物療法

現(xiàn)代生物療法

抗癌細(xì)胞療法抗癌細(xì)胞因子療法抗癌抗體療法抗癌基因療法

種類(lèi)

特點(diǎn)

腫瘤生物治療簡(jiǎn)史

生物治療的基本原理調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的抗癌能力增強(qiáng)機(jī)體固有的抗癌機(jī)構(gòu)抑制、殺傷和清除機(jī)體的腫瘤細(xì)胞

生物治療的地位

獨(dú)特療效的主體療法

特異療效的輔助療法

生物治療的問(wèn)題及前景問(wèn)題療效尚欠滿意價(jià)格過(guò)于昂貴前景十分光明腫瘤免疫治療腫瘤與免疫系統(tǒng)強(qiáng)化免疫應(yīng)答打破免疫耐受

免疫治療的關(guān)鍵

免疫治療的分類(lèi)I主動(dòng)免疫療法被動(dòng)免疫療法特異性非特異性特異性非特異性減毒或滅活疫苗、基因修飾疫苗、腫瘤抗原肽疫苗卡介苗,短小棒狀桿菌，IFN,IL-2單克隆抗體，抗體偶聯(lián)物，TILTNF,LAK,CIK

免疫治療的分類(lèi)II非特異性免疫刺激細(xì)胞因子治療單克隆抗體治療過(guò)繼細(xì)胞免疫治療腫瘤疫苗治療細(xì)胞因子抗腫瘤生物治療

細(xì)胞因子系統(tǒng)干擾素系統(tǒng)IFNs白介素系統(tǒng)ILs集落刺激因子系統(tǒng)CSFs腫瘤壞死因子系統(tǒng)TNFs細(xì)胞因子系統(tǒng)

細(xì)胞因子的主要功能

抗病毒抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)刺激細(xì)胞增殖

細(xì)胞因子抗腫瘤生物治療的機(jī)制

調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化(IFN)

對(duì)癌細(xì)胞毒性作用(IFN、TNF)

激發(fā)對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)(IFN、IL2)

對(duì)腫瘤血管的作用(IFN)

刺激骨髓造血功能(CSFs)

干擾素(interferon,IFN)I型：IFNα、IFNβII型：IFNγ

毛細(xì)胞白血病與AIDS相關(guān)的Kaposi肉瘤慢性髓性白血病非何杰金淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤皮膚T細(xì)胞淋巴瘤惡性黑色素瘤腎細(xì)胞癌宮頸癌乳頭狀瘤

各國(guó)批準(zhǔn)的臨床應(yīng)用指征

單獨(dú)用藥與手術(shù)、放療、化療聯(lián)合用聯(lián)合生物療法

干擾素

用藥方式

毛細(xì)胞白血病總緩解率80~90%

慢性髓性白血病總緩解率40~80%

療效

干擾素

多發(fā)性骨髓瘤平均緩解率28%

惡性淋巴瘤平均緩解率33.5%

療效

干擾素

全身各系統(tǒng)毒副反應(yīng)

干擾素

毒副作用

腫瘤壞死因子

(tumornecrosisfactor,TNF)已應(yīng)用于臨床療效不滿意毒副作用強(qiáng)TNFα、TNFβ

IL-2(interleukin-2)主要與LAK、TIL聯(lián)合使用單獨(dú)使用有一定療效大劑量毒副作用明顯主要用于放、化療后的支持療法

集落刺激因子

(colonstimulatingfactor,CSF)G-CSF、M-CSF、GM-CSF、Multi-CSF抗體抗腫瘤生物治療主要治療白血病和淋巴瘤

抗癌單抗直接治療腫瘤聯(lián)合使用原理：“生物導(dǎo)彈”用于白血病、黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌治療療效較低

免疫導(dǎo)向療法

研制人源單抗研制基因工程抗體嵌合抗體、雙特異抗體、單鏈抗體

抗體治療的發(fā)展趨勢(shì)細(xì)胞抗腫瘤生物治療過(guò)繼性細(xì)胞治療

是指分離、體外激活并回輸抗原特異性或抗原非特異性淋巴細(xì)胞的一種治療。優(yōu)勢(shì)在于起效快，體內(nèi)因素影響相對(duì)小。常用的有：LAK:Lymphokine-inducedkillercellsTIL:TumorinfiltratedlymphocytesCIK:cytokine-inducedkillerCD3AK:Anti-CD3McAbactivatedkillercellsDLI:donorlymphocyteinfusion。

機(jī)體的抗腫瘤細(xì)胞CTLNKDCM?LAKTILCIK

LAK的抗腫瘤生物治療Lymphokine-activatedkiller（淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞）非B非T的裸細(xì)胞（nullcell)LAK的本質(zhì)

廣譜無(wú)需致敏無(wú)MHC限制不殺傷正常細(xì)胞LAK的抗腫瘤生物治療LAK的抗癌特點(diǎn)LAK的制備和應(yīng)用

LAK的抗腫瘤生物治療病人外周血PBMC(LC)分離LAK+IL-2激活擴(kuò)增LAK/IL-2回輸擴(kuò)增LAK的抗腫瘤療效LAK的抗腫瘤生物治療有效率40%以下

存在問(wèn)題

LAK的抗腫瘤生物治療

療效不高制備條件要求高，操作繁鎖毒副作用明顯TIL的本質(zhì)

TIL的抗腫瘤生物治療Tumorinfiltratinglyphocytes（腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞）多數(shù)T細(xì)胞和小部分NK細(xì)胞TIL的抗瘤特點(diǎn)

TIL的抗腫瘤生物治療

體外擴(kuò)增能力強(qiáng)抗瘤活性強(qiáng)TIL的制備

TIL的抗腫瘤生物治療腫瘤組織小塊單個(gè)細(xì)胞懸液酶消化淋巴細(xì)胞過(guò)濾分離TIL+IL-2擴(kuò)增激活TIL/IL-2回輸檢測(cè)TIL的抗癌療效TIL的抗腫瘤生物治療與LAK近似

存在問(wèn)題制備繁鎖，易污染，成功率低，療效不高

CIK的抗腫瘤生物治療CIK的本質(zhì)Cytokineinducedkilledcells（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞）NK細(xì)胞樣T淋巴細(xì)胞CIK的抗瘤特點(diǎn)

CIK的抗腫瘤生物治療

體外擴(kuò)增能力強(qiáng)抗瘤活性強(qiáng)兼有T細(xì)胞和NK細(xì)胞抗腫瘤活性CIK的制備

CIK的抗腫瘤生物治療病人外周血PBMC(LC)分離CIK+CD3,IL2,IFNγ,IL1αCIK/IL-2回輸擴(kuò)增疫苗抗腫瘤生物治療腫瘤疫苗疫苗傳統(tǒng)上以預(yù)防感染性疾病為主，如乙肝疫苗和HPV疫苗通過(guò)減少肝炎和宮頸炎的發(fā)生，降低肝癌和宮頸癌發(fā)生。而當(dāng)前研發(fā)的腫瘤疫苗以治療性為主，通過(guò)特異激活機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫，殺傷腫瘤細(xì)胞。優(yōu)勢(shì)在于一旦獲得成功，可以產(chǎn)生長(zhǎng)期的免疫記憶細(xì)胞，消除腫瘤微小殘留病和減少?gòu)?fù)發(fā)。缺點(diǎn)是起效時(shí)間長(zhǎng)，體內(nèi)因素干擾大。腫瘤疫苗的分類(lèi)：腫瘤細(xì)胞基礎(chǔ)的疫苗：自體或異體

多肽基礎(chǔ)的疫苗

DC等

核酸疫苗被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的疫苗1999年10月加拿大批準(zhǔn)Melacine?用于黑素瘤2000年7月澳大利亞批準(zhǔn)M-Vax用于黑素瘤2005年10月瑞士批準(zhǔn)M-Vax用于黑素瘤2007年7月瑞士批準(zhǔn)DC-Vax用于腦瘤2007年11月瑞士批準(zhǔn)OncoVax用于結(jié)腸癌2008年2月匈牙利、捷克等7國(guó)批準(zhǔn)OncoVax用于結(jié)腸癌2008年4月俄羅斯批準(zhǔn)HSPPC-96用于腎癌2008年6月古巴批準(zhǔn)CimaVax

EGF用于非小細(xì)胞肺癌1、Melacine?的療效Melacine是黑色素瘤細(xì)胞系MSM-M-1和MSMM-2的裂解物和佐劑Detox組成。II/III期臨床研究中140例黑素瘤患者隨機(jī)接受Melacine治療(期間聯(lián)合CTX）或CBDT方案(DTIC220mg/m2d1-3q28d,cisplatin25mg/m2d1-3q28d,BCNU150mg/m2d1q56d,tamoxifen10mgbid)化療，兩組的MS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（9.4和12.3個(gè)月），均優(yōu)于歷史對(duì)照的7.9個(gè)月。ASCO(1997):1778基此結(jié)果，加拿大批準(zhǔn)Melacine上市。2、Oncophage?(Vitespen)通過(guò)加工、純化自體腫瘤細(xì)胞的gp96等HSP，獲得大量腫瘤抗原。一項(xiàng)III期臨床研究中728腎癌術(shù)后隨機(jī)分為觀察組和vitespen組（W1,2,3,4,6,8），結(jié)果：Lancet.2008(9633):145復(fù)發(fā)率觀察組治療組P值全部27.3%25.0%0.384I+II期27.0%15.2%0.056III+IV27.5%32.0%0.686中危患者*

30.9%16.3%0.004中?；颊?:I/II期低分化/III期高分化

俄羅斯2008-4-9批準(zhǔn)Oncophage用于中危腎癌的輔助治療。3、PROVENGE?(sipuleucel-T)

是PA2024(GM-CSF和PAP的融合蛋白)與自身APC孵育后獲得的自體DC。III期研究設(shè)計(jì):127例無(wú)癥狀激素治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者2:1接受sipuleucel-T(2周1次，連續(xù)3次)或安慰劑治療，3月后曲線分離。JClinOncol.2006:3089腫瘤的基因治療通過(guò)人工方法改變靶細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)從而獲得療效

概念(genetherapy)

將細(xì)胞因子基因?qū)肽[瘤細(xì)胞

IL-2、IL-4、TNFα、IFN

將細(xì)胞因子基因?qū)隩IL、LAK細(xì)胞

IL-2、TNFα

將MHC-Ⅰ導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞

策略與效用1.增強(qiáng)宿主抗腫瘤免疫

將野生型抑癌基因?qū)肓黾?xì)胞