腫瘤學(xué)基礎(chǔ)緒論-醫(yī)學(xué)課件

腫瘤學(xué)基礎(chǔ)

緒論

近10年全世界及中國(guó)癌癥發(fā)病和死亡趨勢(shì)

(單位:萬(wàn)人)

一、概念

臨床腫瘤學(xué)：研究腫瘤臨床診斷和治療方法腫瘤學(xué)

基礎(chǔ)腫瘤學(xué)：研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展規(guī)律和機(jī)制，闡明腫瘤診斷和防治措施的基本原理。二、研究目的

揭示癌變發(fā)生的本質(zhì)，深入了解癌變?cè)淼囊话阋?guī)律與關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并為惡性腫瘤的診斷、預(yù)防與治療提供理論基礎(chǔ)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

三、腫瘤研究發(fā)展歷史（一）萌芽階段（18世紀(jì)末20世紀(jì)20年代）1775英國(guó)外科醫(yī)師Pott提出煤焦油可能是陰囊癌的致病因子1908EllermanandBang最早提出腫瘤病毒概念，55年后Rous獲諾貝爾獎(jiǎng)1927Muller證明X線對(duì)果蠅的誘變作用而于1946年獲諾貝爾獎(jiǎng)（二）探索階段（20世紀(jì)30-60年代）1939Jwort首次發(fā)現(xiàn)巴豆油的促癌作用，為腫瘤二階段學(xué)說(shuō)奠定了基礎(chǔ)1953WatsanandCrick提出DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)模型，1962年獲諾貝爾獎(jiǎng)

Crick繼而于56年提出中心法則；61年提出三聯(lián)體密碼概念1969HuebnerandTodaro發(fā)現(xiàn)RNA腫瘤病毒，提出著名的瘤基因?qū)W說(shuō)（三）深入研究階段(20世紀(jì)70年代）1970-Baltimore發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶，1975年獲獎(jiǎng)；1970–Abert第一次分離限切酶，1978年獲獎(jiǎng)；1975-Kohler和Milstein創(chuàng)單克隆抗體技術(shù)1984年獲獎(jiǎng)；1975-Southern發(fā)明雜交技術(shù)1980獲獎(jiǎng)；1976-Biship和Varmus首次從雞肉瘤病毒分離src瘤基因，1989年獲獎(jiǎng)（四）迅速發(fā)展階段（20世紀(jì)80年代）1.腫瘤發(fā)生機(jī)制、基因診斷和治療研究迅猛發(fā)展：癌基因、抑癌基因、單抗大量涌現(xiàn)；1981-RNA剪切機(jī)制，1993年獲獎(jiǎng)，1994年發(fā)現(xiàn)G蛋白作用獲獎(jiǎng)，1999年發(fā)現(xiàn)分子信號(hào)蛋白獲獎(jiǎng)。2.技術(shù)突飛猛進(jìn)：1985-PCR技術(shù)，1993年獲獎(jiǎng)；高通量檢測(cè)技術(shù)迅猛發(fā)展；1986年提出，1990年開始的人類基因組計(jì)劃提前完成；2006年RNA干擾技術(shù)獲獎(jiǎng)。四、研究范疇

惡性腫瘤的基本生物學(xué)特征

分化障礙失控性生長(zhǎng)侵潤(rùn)與轉(zhuǎn)移腫瘤生物學(xué)腫瘤預(yù)防、診斷、治療的生物學(xué)基礎(chǔ)

腫瘤細(xì)胞生物學(xué)腫瘤分子生物學(xué)腫瘤遺傳生物學(xué)腫瘤免疫生物學(xué)

（一).

腫瘤細(xì)胞生物學(xué)概念：

分子細(xì)胞生物學(xué)（MolecularcellBiology)

以腫瘤細(xì)胞為對(duì)象研究其生物學(xué)特征

細(xì)胞分子生物學(xué)（MolecularBiologyofthecell)研究?jī)?nèi)容：腫瘤細(xì)胞的

結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成細(xì)胞器形態(tài)與功能細(xì)胞增殖與分化細(xì)胞運(yùn)動(dòng)與免疫細(xì)胞衰老與死亡體外轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征：

無(wú)限增殖能力（immortality,contactinhibition)

停泊非依賴性生長(zhǎng)（anchorage-independentgrowth)

致瘤性（tumorigenicity）

染色體異常（aberrantchromosome)

（二）腫瘤分子生物學(xué)概念：以DNA、RNA、蛋白質(zhì)分子為對(duì)象研究腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究?jī)?nèi)容：

分子結(jié)構(gòu)基因調(diào)控表觀遺傳學(xué)修飾信號(hào)網(wǎng)絡(luò)傳遞腫瘤細(xì)胞常見的分子改變

基因突變、重排、擴(kuò)增、缺失、甲基化癌基因活化、抑癌基因失活調(diào)控細(xì)胞生命活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)分子異常細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞凋亡通路異常。

（三）腫瘤遺傳生物學(xué)概念：研究腫瘤發(fā)生的遺傳（細(xì)胞遺傳和分子遺傳）機(jī)制。研究?jī)?nèi)容：

腫瘤遺傳易感性

染色體異常酶活性改變免疫缺陷

腫瘤易感基因易感基因定位及克隆

易感基因的遺傳學(xué)特點(diǎn)（異質(zhì)性和多效性）易感基因的功能研究（四）腫瘤免疫生物學(xué)概念：研究腫瘤抗原（特異性和相關(guān)抗原）及相應(yīng)細(xì)胞免疫和體液免疫機(jī)制研究?jī)?nèi)容：

篩選新的特異性腫瘤抗原

探討癌生物學(xué)特性及癌變機(jī)制

確定新的腫瘤標(biāo)志物

研制各種類型的抗腫瘤抗體

驗(yàn)證抗原特異性和作用機(jī)制探討免疫診斷和治療新途徑

探討DC和各效應(yīng)細(xì)胞在細(xì)胞免疫中變化和作用規(guī)律

研制各種腫瘤疫苗（DNA、蛋白、細(xì)胞疫苗）

五、研究?jī)?nèi)容1.

腫瘤流行病學(xué)：研究腫瘤群體與地理分布特征。2.

腫瘤病因?qū)W：研究腫瘤發(fā)生的原始動(dòng)因。3.

腫瘤發(fā)病學(xué)：研究腫瘤發(fā)生發(fā)展規(guī)律。4.腫瘤預(yù)防、診斷和治療

（一）腫瘤流行病學(xué)1.腫瘤群體流行病學(xué)

地理分布特征人群分布特征時(shí)代變遷特征移民流行病學(xué)

2.腫瘤分子流行病學(xué)

概念：

檢測(cè)腫瘤患病人群分子結(jié)構(gòu)改變(基因損傷變異及基因產(chǎn)物改變).

目的：探討病因，預(yù)測(cè)腫瘤易感高危人群，考核預(yù)防效果

觀察指標(biāo)：分子生物標(biāo)志物（MolecularBiomarks)中國(guó)（1990-1992）與美國(guó)（1990-1991）惡性腫瘤調(diào)整死亡率（1/10萬(wàn)）比較中國(guó)美國(guó)男女男女惡性腫瘤122.3567.61220.2141.1胃30.7814.527.03.1肝25.739.553.51.5肺21.689.0374.930.5食管20.2210.326.01.5結(jié)直腸與肛門5.093.7423.616.0白血病3.863.168.34.9子宮頸3.163.0乳腺0.042.930.227.2腦2.011.485.03.4鼻咽1.600.76胰腺1.521.0810.07.2前列腺0.5825.6卵巢0.397.8黑色素瘤0.130.073.11.5（二）腫瘤病因?qū)W1、理化因素：各類化學(xué)致癌物作用靶點(diǎn)：DNA

電離輻射、同位素2、生物因素：病毒細(xì)菌作用靶點(diǎn)：DNA

真菌癌基因活化抑癌基因失活3、遺傳因素：遺傳缺陷（如胚細(xì)胞突變）基因多態(tài)性（如SNP等）（三）腫瘤發(fā)病學(xué)1.腫瘤的起源2.癌變的二階段與多階段3.癌基因與抑癌基因4.二次突變假說(shuō)5.腫瘤易感基因6.DNA修復(fù)基因7.代謝酶基因8.腫瘤轉(zhuǎn)移基因和轉(zhuǎn)移抑制基因（四）腫瘤預(yù)防1.惡性腫瘤的三級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防：病因與發(fā)病學(xué)預(yù)防（易感人群、遺傳免疫缺陷檢測(cè)）二級(jí)預(yù)防：早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療（普查）三級(jí)預(yù)防：對(duì)癥治療（康復(fù)預(yù)防、心理治療、解除痛苦、提高生存質(zhì)量)2.腫瘤化學(xué)干預(yù)在實(shí)驗(yàn)室和理論研究基礎(chǔ)上，利用某些天然或人工合成的化合物對(duì)人群癌癥發(fā)生的過(guò)程進(jìn)行抑制、逆轉(zhuǎn)或預(yù)防研究，將明確的研究成果在健康人群中推廣使用以降低癌癥發(fā)病率和死亡率干預(yù)的二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)：在某些腫瘤患者進(jìn)行，如抗氧化維生素干預(yù)的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)：干預(yù)在高危人群中進(jìn)行社區(qū)性干預(yù)試驗(yàn)：干預(yù)在社區(qū)中進(jìn)行（五）腫瘤診斷1.腫瘤標(biāo)志物（TumorMarker，TM）什么是腫瘤標(biāo)志物？

由腫瘤組織產(chǎn)生的存在于腫瘤組織本身，或分泌至血液或其他體液，或由腫瘤組織刺激，由宿主細(xì)胞產(chǎn)生而含量明顯高于正常參考值的一類物質(zhì)。

理想的標(biāo)志物標(biāo)準(zhǔn)：

特異性強(qiáng)只由腫瘤組織產(chǎn)生而正常組織不存在；

敏感性好能用于腫瘤的早期診斷或篩選腫瘤標(biāo)志物的分類

根據(jù)腫瘤發(fā)生的部位分如肝癌標(biāo)志物、腸癌標(biāo)志物等根據(jù)腫瘤的性質(zhì)分如上皮組織、淋巴瘤、間葉組織腫瘤標(biāo)志物根據(jù)標(biāo)志物存在的部位分如血清標(biāo)志物、尿液標(biāo)志物等；根據(jù)標(biāo)志物的性質(zhì)分如蛋白類、酶類、激素類、病毒性腫瘤標(biāo)志物等根據(jù)標(biāo)志物的名稱分如癌基因及產(chǎn)物、P53基因及產(chǎn)物、AFP等2.常見腫瘤標(biāo)志物及檢測(cè)方法常見腫瘤標(biāo)志物

分子標(biāo)記物：癌基因（Her-2等），抑癌基因（P53等）蛋白標(biāo)志物：甲胎蛋白，癌胚抗原，前列腺特異性抗原等酶類標(biāo)志物：酸性、堿性磷酸酶，胎盤型GST,乳酸脫氫酶等激素類標(biāo)志物：ACTH,HCG,TGFa,降鈣素，（人胎盤）催乳素等病毒性腫瘤標(biāo)志物：HBV,HCV,HDV,HPV,EBV,CMV等常用的檢測(cè)方法

分子生物學(xué)方法：PCRs,分子雜交，序列分析免疫學(xué)方法：免疫組化，ELISA，放射免疫等生化（酶學(xué)）方法：瓊脂糖電泳，SDS等高通量檢測(cè)：DNA芯片，cDNA芯片，組織芯片，蛋白芯片等（六）腫瘤的藥物治療

1.腫瘤的化學(xué)治療常用化療藥物（1）影響核酸合成的藥：抗代謝藥（如5-Fu,6-mp,MTX,Ara,HU等）（2）直接破壞DNA：阻止復(fù)制的藥（如烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑）（3）干擾轉(zhuǎn)錄阻止RNA合成藥：抗癌抗生素，如蒽環(huán)類(柔紅霉素，阿霉素)（4）影響蛋白質(zhì)合成藥：影響紡錘絲形成（如長(zhǎng)春堿，鬼臼毒素）

干擾蛋白體功能（如三尖杉酯堿）化療耐受機(jī)制（1）多藥抗性基因(藥泵）如P-gp,MRP,BCRP等（2）耐藥相關(guān)酶類如GSH和GST、PKC；MMR（錯(cuò)配修復(fù)酶）、拓?fù)洚悩?gòu)酶（3）凋亡相關(guān)通路改變?nèi)鏐cl-2(Bcl-XL)活性，P53、P27活性化療耐藥逆轉(zhuǎn)（1）耐藥調(diào)節(jié)劑如維拉帕米、CsA，MRP、BCRP特異性阻斷劑（2）特異性酶抑制劑如GST、PKC、DNA修復(fù)酶抑制劑等（3）促細(xì)胞凋亡藥（如?；拾贝迹?xì)胞分化誘導(dǎo)劑

（如維甲酸等）2.腫瘤的生物學(xué)治療（1）根據(jù)抗癌機(jī)構(gòu)的各系統(tǒng)分類抗癌細(xì)胞療法抗癌細(xì)胞因子療法抗癌基因療法抗癌抗體療法（2）根據(jù)生物治療產(chǎn)品作用性質(zhì)分類細(xì)胞因子治療免疫生物學(xué)治療基因治療抗血管生成治療3.腫瘤的靶向治療概念（1）以腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性(或相對(duì)特異的)結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、配體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡囊活惎煼ǎ唬?）以腫瘤細(xì)胞內(nèi)一些特有的生物學(xué)標(biāo)志或信號(hào)傳導(dǎo)通道中重要的蛋白質(zhì)或酶為靶點(diǎn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤增殖抑制、凋亡促進(jìn)的治療。常見藥物分類（1）抗EGFR單克隆抗體

美羅華(Rituximab)B-NHL(CD20+)

赫賽汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表達(dá))

愛必妥(Cetuximab)大腸癌、頭頸癌、NSCLC

泰欣生(Nimotuzumab)頭頸癌（2）EGFRTK酶抑制劑

格列衛(wèi)（Imatinib）CML,GIST

特羅凱（Erlotinib

）NSCLC

易瑞薩（Gefitinib

）NSCLCLapatinib乳腺癌

Vandetanib甲狀腺癌（3）抗腫瘤新生血管單克隆抗體

貝伐（Bevacizumab）大腸癌、NSCLC、腎癌、乳腺癌

血管內(nèi)皮抑素(YH16)NSCLC

（4）多靶點(diǎn)TK酶抑制劑

多吉美（Surafinib)腎癌、肝癌舒爾替尼(Sunitinib)GIST,腎癌

（

5）促分化和凋亡誘導(dǎo)劑

理想的靶向藥物與靶分子高特異結(jié)合；與靶分子結(jié)合時(shí)呈高親合力；分子量小的靶向分子更容易在腫瘤組織內(nèi)通透；穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期；與治療對(duì)象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等。FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體名稱批準(zhǔn)年份靶點(diǎn)適應(yīng)癥1、美羅華（MabThera）*

1997CD20B細(xì)胞淋巴瘤利妥昔單抗(Reituximab，Rituxan)2、赫賽?。℉erceptin）*1999Her-2蛋白乳腺癌曲妥珠單抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000

CD33抗原結(jié)合AMLgemtuzumab免疫毒素4、Campath2001CD52CLLaiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、愛必妥

(Erbitux)*

2004EGFR

大腸癌、頭頸癌

西妥昔單抗(Cetuximab,C-225)NSCLC8、Avastin2005VEGF大腸癌、NSCLC

貝伐單抗（bevacizumab）腎癌、乳腺癌9、Panitumumab(帕尼單抗)2006EGFR大腸癌

*國(guó)內(nèi)已上市FDA已批準(zhǔn)上市的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制藥物藥物靶點(diǎn)檢測(cè)方法適應(yīng)癥伊馬替尼（imatinib）Kit,PDGFRA,Bcr-Abl測(cè)序/IHCCML,GIST

格列衛(wèi)（Gleevec）吉非替尼（gefitinib）

EGFR測(cè)序/IHC/FISHNSCLC,頭頸部癌

易瑞沙（Iressa）埃羅替尼

(erlotinib)C-METFISHNSCLC,

胰腺癌特羅凱(Tarceva)索拉芬尼（sorafenib）

PDGFR/VEGFRIHC/qPCR腎癌,肝癌,黑色素瘤,NSCLC

多吉美(Nexevar)塞來(lái)考昔（celecoxib)

cox-2IHC前列腺癌，腎癌，胰腺癌他莫西芬（tamoxifen)PR,ER,cyp2D6IHC/測(cè)序乳腺癌吉西他濱（gemcitabine)RRM1