脂肪性肝病治療進(jìn)展

非酒精性脂肪性肝病

和酒精性肝病診療(zhěnliáo)指南上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化(xiāohuà)疾病研究所陸倫根共八十三頁(yè)背景2001年8月中華肝病學(xué)會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組成立2001年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)》（草案）－中華肝臟病雜志2001;9(6):3252003年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》－中華肝臟病雜志2003;11(2):712006年制定《非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診療指南》－中華肝臟病雜志2006;14(3):1612002年5月和2005年6月分別召開了2次《全國(guó)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)術(shù)研討會(huì)》共八十三頁(yè)診療(zhěnliáo)指南本《指南》旨在幫助醫(yī)師對(duì)NAFLD和ALD診治作出正確決策，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)也不可能包括或解決該病診治中的所有問題臨床醫(yī)師在針對(duì)某一具體患者時(shí)，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，制定合理的診療方案由于(yóuyú)NAFLD和ALD研究進(jìn)展迅速，本《指南》仍將根據(jù)需要不斷更新和完善共八十三頁(yè)證據(jù)等級(jí)定義I隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)II-1非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)II-2分組或病例對(duì)照分析研究II-3多時(shí)間系列，明顯非對(duì)照實(shí)驗(yàn)III專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗(yàn)，流行病學(xué)描述推薦(tuījiàn)意見的證據(jù)分級(jí)

共八十三頁(yè)2006年“指南”的若干重要(zhòngyào)修訂脂肪性肝?。‵LD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的飲酒量由每日<20g改為男每周<140g，女<70g把代謝綜合征（MS）列入FLD臨床診斷范疇超聲判別脂肪肝輕、中、重的量級(jí)化診斷酒精性肝病(ALD)肝纖維化的血清生化學(xué)檢測(cè)病理學(xué)提出兒童NASH、靜態(tài)性NASH、NASH相關(guān)性肝硬化無(wú)論NAFLD或ALD，強(qiáng)調(diào)排除診斷（病毒、藥物、代謝性肝?。┑囊饬x(yìyì)治療強(qiáng)調(diào)遵循循證醫(yī)學(xué)原則，治前評(píng)估、針對(duì)性治療及治療監(jiān)測(cè)共八十三頁(yè)非酒精性脂肪性肝病

與酒精性肝病的關(guān)聯(lián)(guānlián)都屬FLD范疇臨床流行病學(xué)某些危險(xiǎn)因素對(duì)兩者可能(kěnéng)都有作用存在多環(huán)節(jié)相似的病理生理改變遺傳易感性能量穩(wěn)態(tài)失調(diào)/高代謝狀態(tài)胰島素抵抗氧應(yīng)激促炎癥因子/細(xì)胞因子失調(diào)病理兩者難鑒別，尤為NASH和酒精性肝炎共八十三頁(yè)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)共八十三頁(yè)臨床(línchuánɡ)診斷標(biāo)準(zhǔn)凡具備下列第1～5項(xiàng)和第6或第7項(xiàng)中任何一項(xiàng)者無(wú)飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周<140g，女性(nǚxìng)每周<70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)共八十三頁(yè)臨床(línchuánɡ)分型非酒精性單純性脂肪肝非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎(NASH)NASH相關(guān)肝硬化共八十三頁(yè)非酒精性單純性脂肪肝凡具備下列第1、2項(xiàng)和第3項(xiàng)或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)肝生物化學(xué)檢查基本(jīběn)正常影像學(xué)表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)共八十三頁(yè)非酒精性脂肪(zhīfáng)性肝炎凡具備下列第1～3項(xiàng)或第1項(xiàng)和第4項(xiàng)者即可診斷具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)存在代謝(dàixiè)綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)肝臟組織學(xué)表現(xiàn)符合脂肪性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)共八十三頁(yè)兒童(értóng)NASH的特點(diǎn)遺傳/肝對(duì)環(huán)境適應(yīng)性反應(yīng)的代謝程控（哺乳、發(fā)育、成人期）100例NAFD肝活檢（Schwimmer,2005）98%為超重肥胖，2%為T2DM16%為單純性FL，84%為NASH，8%為3-4期肝纖維化/肝硬化兩型NASHI型類似成人，占17%，F(xiàn)L伴氣球樣變和/或竇周纖維化II型為兒童型特點(diǎn)，占83%，F(xiàn)L較重伴門管區(qū)炎癥或纖維化，但小葉內(nèi)炎癥輕微，無(wú)明顯氣球樣變和竇周纖維化早期12歲就可發(fā)生NASH相關(guān)肝硬化僅約10%ALT升高，臨床(línchuánɡ)組織學(xué)改變與BMI、IRMS表現(xiàn)相關(guān)共八十三頁(yè)NASH相關(guān)(xiāngguān)肝硬化凡具備下列第1、2項(xiàng)和第3項(xiàng)或第4項(xiàng)中任何一項(xiàng)者即可診斷具備臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1～3項(xiàng)有多元代謝紊亂和（或）脂肪肝的病史影像學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)肝組織學(xué)表現(xiàn)符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括NASH合并(hébìng)肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化共八十三頁(yè)影像學(xué)診斷(zhěnduàn)B超CT共八十三頁(yè)B超診斷(zhěnduàn)肝區(qū)近場(chǎng)回聲彌漫性增強(qiáng)（強(qiáng)于腎臟和脾臟），遠(yuǎn)場(chǎng)回聲逐漸衰減肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟(gānzàng)輕至中度腫大，邊緣角圓鈍彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整輕度:第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中一項(xiàng)者中度:第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者重度:第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者共八十三頁(yè)CT診斷(zhěnduàn)彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟(pízàng)的CT值之比小于或等于1輕度:肝/脾CT比值≤1.0但大于0.7者中度:肝/脾CT比值≤0.7但大于0.5者重度:肝/脾CT比值≤0.5者共八十三頁(yè)組織病理(bìnglǐ)診斷依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)(fǎnyìng)和纖維化，NAFLD可分為單純性脂肪肝NASHNASH相關(guān)性肝硬化共八十三頁(yè)單純性脂肪肝依據(jù)肝細(xì)胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標(biāo)本量的范圍(fànwéi)，分為4度（F0～4）F0:<5%F1:5%～30%F2:31%～50%F3:51%～75%F4:>75%共八十三頁(yè)NASHNASH的脂肪肝程度與單純性脂肪肝一致，分為4度（F0～4）依據(jù)(yījù)炎癥程度把NASH分為３級(jí)（G0～3）G0:無(wú)炎癥G1:腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)散在個(gè)別點(diǎn)灶狀壞死G2:腺泡3帶明顯氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死增多，門管區(qū)輕～中度炎癥G3:腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細(xì)胞，腺泡內(nèi)點(diǎn)灶狀壞死明顯，門管區(qū)輕至中度炎癥伴/或門管區(qū)周圍炎癥共八十三頁(yè)NASH依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期（S0～4）S0:無(wú)纖維化S1:腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細(xì)胞周纖維化S2:纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)(ɡuǎnqū)，局灶性或廣泛的門管區(qū)(ɡuǎnqū)星芒狀纖維化S3:纖維化擴(kuò)展到門管區(qū)周圍，局灶性或廣泛的橋接纖維化S4:肝硬化共八十三頁(yè)NASH組織(zǔzhī)病理學(xué)診斷報(bào)告NASH-F（0～4）G（0～3）S（0～4）F：脂肪肝分度G：炎癥分級(jí)(fēnjí)S：纖維化分期共八十三頁(yè)NASH相關(guān)(xiāngguān)肝硬化肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大體為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分為(fēnwéi)活動(dòng)性和靜止性。共八十三頁(yè)NAFLD治療(zhìliáo)對(duì)策防治原發(fā)病或相關(guān)(xiāngguān)危險(xiǎn)因素Ⅲ）基礎(chǔ)治療藥物治療肝移植共八十三頁(yè)NAFLD治療(zhìliáo)對(duì)策防治原發(fā)病或相關(guān)危險(xiǎn)因素（Ⅲ）基礎(chǔ)治療：制定合理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、中等量有氧運(yùn)動(dòng)、糾正(jiūzhèng)不良生活方式和行為（Ⅲ）共八十三頁(yè)行為治療糾正心理和生活方式的偏差糾正不良行為基本要求：戒酒、戒煙、避免濫用藥物、糾正不良飲食行為、生活行為和調(diào)整心態(tài)簡(jiǎn)要心理治療6項(xiàng)要素（FRAMES）反饋(fǎnkuì)信息、責(zé)任心、勸告、選擇矯正方法（menu）、同情、自我驗(yàn)效生活方式特點(diǎn)（包括日常生活方式、飲食、運(yùn)動(dòng)、體重日記/自答問卷分析評(píng)估)共八十三頁(yè)飲食調(diào)整調(diào)整方案能量攝入要求、飲食模式、膳食結(jié)構(gòu)及食物選擇的建議能量攝入過?；蚓S持標(biāo)準(zhǔn)體重一般維持在２５Ｋｃａｌ/kg/d成人肥胖者每日熱量攝入減少500-1000Ｋｃａｌ(1Ｋｃａｌ=418KJ)或每日耗能基礎(chǔ)上減去400Ｋｃａｌ，減少7700Ｋｃａｌ攝入，可減少１Ｋg脂肪膳食結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)占15%-20%，碳水化合物５０－６０％，脂肪<30%單雙糖攝入<10克/天飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸均<10%膽固醇量低于300毫克提高膳食中可溶性纖維及天然(tiānrán)抗氧化劑食物晚餐攝入降為20－30％，有利防止內(nèi)臟脂肪儲(chǔ)積共八十三頁(yè)合理(hélǐ)運(yùn)動(dòng)療法中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)：氧供滿足運(yùn)動(dòng)消耗所需有氧運(yùn)動(dòng)代謝產(chǎn)物為H2O+CO2，無(wú)氧運(yùn)動(dòng)則為乳酸強(qiáng)度相當(dāng)于最大吸氧量50-70%，或最大心率(xīnlǜ)70-80%20分鐘前能源利用來自糖，其后則為脂肪簡(jiǎn)便3、5、7方案：3000米/30分鐘、5d/w、HR為170-年齡每天鍛煉熱量消耗300千卡，4個(gè)月可減重4.5公斤共八十三頁(yè)NAFLD藥物(yàowù)治療胰島素增敏劑調(diào)血脂藥減肥藥肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑其他(qítā)藥物共八十三頁(yè)胰島素增敏劑NAFLD合并下列之一2型糖尿病糖耐量損害空腹血糖增高(zēnggāo)內(nèi)臟性肥胖常用藥物二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物

共八十三頁(yè)二甲(èrjiǎ)雙胍

降低高胰島素血癥，改善肝胰島素抵抗刺激丙酮酸激酶、脂肪酸β氧化、無(wú)氧呼吸（乳酸產(chǎn)生），抑制脂肪合成酶表達(dá)(biǎodá)胰島素抵抗伴有脂肪肝的ob/ob小鼠，可改善肝脂肪變、肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶異常共八十三頁(yè)二甲(èrjiǎ)雙胍

作者/年份例數(shù)療程每日劑量改善(gǎishàn)結(jié)果Marchesini146月1500mgALT肝容積、胰島素敏感性2001Uygun346月1500mgALT,AST2004Nair151年20mg/KgALT,AST,胰島素敏感性,組織學(xué)？2004Rugianesi551年2000mgALT,AST,IRI,組織學(xué)2005共八十三頁(yè)二甲(èrjiǎ)雙胍（II-1)隨機(jī)對(duì)照研究：36例NASH，治療6月(850mg,bid），各指標(biāo)(zhǐbiāo)下降值二甲雙胍＋飲食治療飲食治療P值A(chǔ)LT（U/L)37170.003AST(U/L)2270.0001胰島素（IU/ml）520.002C肽（ng/ml）10.10.002組織學(xué)壞死炎癥纖維化改善改善＞0.05UygunA,etal.AlimentPharmacolTher2004;19:537共八十三頁(yè)噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物

增加外周脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性激活PPARγ降低血漿脂肪酸濃度細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)再分布動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(shíyàn)發(fā)現(xiàn)口服可降低ECM沉積和HSC激活ComarKM,etal.AlimentPharmacolTher2006;23:207共八十三頁(yè)噻唑(sāizuò)烷二酮類作者/年份(niánfèn)例數(shù)療程每日劑量改善結(jié)果吡格列酮1848周30mgALT,組織學(xué)Promrat2004Sanyal2004206月30mg胰島素敏感性,組織學(xué)Shadid200354月30mgALT,AST羅格列酮Tetri20033048周8mgALT,AST,GGT,組織學(xué),胰島素敏感性Tikkainen20042016周8mg肝脂肪、PPARγ、脂蛋白脂酶、脂聯(lián)素

共八十三頁(yè)曲格列酮：已停用噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物共八十三頁(yè)噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物羅格列酮(II-3):開放實(shí)驗(yàn)30位肝活檢證實(shí)的NASH患者4mg每天兩次，持續(xù)48周,25例患者完成試驗(yàn)結(jié)果:胰島素敏感性增強(qiáng)(zēngqiáng)，ALT降低（104至42U/L)，組織學(xué)氣球樣變和竇周纖維化明顯改善，72周隨訪肝功能各項(xiàng)指標(biāo)反跳回治療前水平副作用：血紅蛋白降低，體重增加和多夢(mèng)結(jié)論：治療NASH有效，但療效僅限于用藥期間Neuschwander-TetriBA,etal.Hepatology2003;38:1008共八十三頁(yè)噻唑(sāizuò)烷二酮類藥物吡格列酮(II-3)18例NASH口服48周（30mg/天）所有患者ALT降低（平均下降50U），13例患者（72％）患者ALT正常，MRI顯示肝脂肪量和肝體積減少，糖和FFA對(duì)胰島素敏感性增加脂肪變、細(xì)胞損傷、實(shí)質(zhì)(shízhì)炎癥、Mallory小體和纖維化明顯減輕（所有P＜0.05)副作用：體重平均增加4％和體脂增加PromratK,etal.Hepatology2004;39:188共八十三頁(yè)胰島素增敏劑不良反應(yīng)潛在肝毒性(dúxìnɡ)，包括ALT停藥后肝功能指標(biāo)可反跳到治療前水平二甲雙胍可能出現(xiàn)血清乳酸增加TIDZ可能出現(xiàn)血紅蛋白下降、體重和體脂增加、多夢(mèng)共八十三頁(yè)調(diào)脂藥在治療原發(fā)疾病，控制飲食(yǐnshí)、增加運(yùn)動(dòng)3～6月后TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L參照(cānzhào)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標(biāo)共八十三頁(yè)調(diào)脂藥氯貝丁酯：無(wú)效(wúxiào)貝特類（II-2）他汀類（II-2)普羅布考（II-1）共八十三頁(yè)16例NASH2g/d，治療1年肝臟實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(zhǐbiāo)和組織學(xué)均無(wú)改善氯貝丁酯LaurinJ，etal。Hepatology1996；23：1464共八十三頁(yè)貝特類（II-2）吉非羅齊（600mg/d，4周）46例NASH安慰劑對(duì)照的隨機(jī)研究治療(zhìliáo)組轉(zhuǎn)氨酶顯著降低，對(duì)照組無(wú)改變BsaranogluM,etal.JHepatol1999;31:384共八十三頁(yè)他汀類（II-2)7例NASH伴高脂血癥阿托伐他?。╝torvastatin）（10-30mg/d）治療12月血清脂質(zhì)水平明顯改善組織學(xué)炎癥程度(chéngdù)、氣球樣變和Mallory小體程度(chéngdù)明顯降低HorlanderJC,etal.Gastroenterology2001;120(suppl):2767共八十三頁(yè)普羅布(luóbù)考（II-1)降血脂藥物同時(shí)有強(qiáng)的抗氧化特性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(shìyàn)（500mg/日），治療6月納入30例，27例完成治療治療組（20例）安慰劑組（10例）Ｐ值A(chǔ)LT102.244.796.896.2<0.005AST81.936.257.649.6<0.005ALT/AST均正常例數(shù)90=0.01Merats,etal.JHepatology2003;38:414-8共八十三頁(yè)調(diào)脂藥的不良反應(yīng)肝脂肪儲(chǔ)積及肝毒性肌病停藥后高脂血癥反跳普羅布(luóbù)考可引起心律不齊共八十三頁(yè)亞洲成人BMI標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)及相關(guān)疾病危險(xiǎn)性

分類BMI(Kg/m2)相關(guān)疾病危險(xiǎn)性

體重(tǐzhòng)過低<18.5低，但其他疾病危險(xiǎn)性增加正常范圍18.5-22.9平均水平超重≥23增加輕度肥胖25-29.9中度增加重度肥胖≥30嚴(yán)重增加減重共八十三頁(yè)減肥藥

基礎(chǔ)治療半年不能減輕5%的體重每月減重＜0.45kg或減重后體重迅速(xùnsù)回升BMI≥30BMI≥27伴≥2個(gè)代謝綜合征組分

腰圍：男性>102cm，女性>85cmTG>1.69mmol/lHDL-C：男性<1.04mmol/l，女性<1.29mmol/l血壓>130/85mmHg空腹血糖>6.1mmol/l參照(cānzhào)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標(biāo)參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標(biāo)參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005推薦代謝綜合征的治療目標(biāo)參照國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF)2005代謝綜合征的治療目標(biāo)共八十三頁(yè)減肥藥抑制食欲或增加(zēngjiā)飽感類食欲抑制藥（如西布曲明）擬交感神經(jīng)類和抑制消化吸收類（如奧利司他）共八十三頁(yè)西布曲明和奧利司他（II-2)西布曲明奧利司他例數(shù)1312體重10.2%8.4%IR47%40%AST41%39%ALT59%58%GGT27%25%B超脂肪變118ALP9%14%SabuncuT,etal.RomJGastroenterology2003;12:189共八十三頁(yè)奧利司他（II-3)治療前治療后P值BMI43.439.8.007HbA1c7.145.95.021ALT9354.009AST7948.008脂肪變改善數(shù)6纖維化改善數(shù)310例肥胖NASH患者(huànzhě)，男4例，女6例，治療6月HarrisonSA,etal.AlimentPharmacolTher2004;20:623共八十三頁(yè)療效考核體重：合理(hélǐ)減重速率為0.45-0.9kg/周，每周體重下降不宜超過1.2kg內(nèi)臟脂肪貯積改善轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常共八十三頁(yè)減肥藥應(yīng)用(yìngyòng)注意點(diǎn)過快（＞1.5kg/周）減重可加劇肝內(nèi)炎癥和纖維化，惡化肝功能，并增加膽石發(fā)生率合理的目標(biāo)是6個(gè)月減重10％西布曲明慎用于高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、心律失常和有中風(fēng)史BMI＞40kg/m2或35＞kg/m2合并睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)(xiāngguān)疾病者可考慮近端胃旁路手術(shù)減肥共八十三頁(yè)肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑多烯磷脂(línzhī)酰膽堿熊去氧膽酸維生素E甜菜堿N－乙酰半胱氨酸?；撬峁舶耸?yè)肝細(xì)胞保護(hù)劑和抗氧化劑肝細(xì)胞保護(hù)內(nèi)涵細(xì)胞保護(hù)分兩大類：直接保護(hù)和適應(yīng)性保護(hù)肝細(xì)胞保護(hù)狹義：生物膜穩(wěn)定劑/細(xì)胞脫毒劑/抗氧化劑肝細(xì)胞保護(hù)劑廣義：外源性供給+內(nèi)源性相關(guān)基因(jīyīn)表達(dá)能量代謝、細(xì)胞保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)、炎癥/纖維化、肝再生NAFLD臨床驗(yàn)證過的保肝藥多烯磷脂酰膽堿、熊去氧膽酸、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸、VitE、VitC共八十三頁(yè)NAFLD的Essentiale臨床試驗(yàn)作者/年份例數(shù)研究類型療程劑量改善結(jié)果(jiēguǒ)CarusoC36隨機(jī)雙盲3周500mg/d/iv轉(zhuǎn)氨酶，血脂1983安慰劑對(duì)照臨床癥狀GonciarzZ30隨機(jī)雙盲6月600mg/tid/p.o.轉(zhuǎn)氨酶，組織學(xué)1988安慰劑對(duì)照臨床癥狀KogaS51開放6月600mg/tid/p.o轉(zhuǎn)氨酶,影像學(xué)1991臨床癥狀YinDuqin185隨機(jī)對(duì)照12周600mg/tidp.o.轉(zhuǎn)氨酶，組織學(xué)，2000血脂，影像學(xué)，臨床癥狀ZengMinde160多中心開放6周500mg/d/iv轉(zhuǎn)氨酶，血脂2001臨床癥狀共八十三頁(yè)Essentiale的作用(zuòyòng)機(jī)制多烯磷脂(línzhī)酰結(jié)合到受損的細(xì)胞膜上-恢復(fù)正常膜結(jié)構(gòu)KuntzE.KuntzH.-D

Hepatology2ndEdition2005;865-866改善肝臟的脂質(zhì)代謝

－脂蛋白合成增加穩(wěn)定膽汁改善血液流變學(xué)多烯磷脂酰結(jié)合到受損的細(xì)胞膜上－恢復(fù)正常膜結(jié)構(gòu)抗氧化劑，抗纖維化作用

－刺激膠原酶合成增加－抑制星狀細(xì)胞的增殖－減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生共八十三頁(yè)Essentiale的作用(zuòyòng)機(jī)制多烯磷脂(línzhī)酰結(jié)合到受損的細(xì)胞膜上-恢復(fù)正常膜結(jié)構(gòu)StabilityCellprotectionPhysiologyRegenerationImmunology-againstviruses,toxins,noxae-freeradicals-lipidperoxidation-fluidity-flexibility-elasticity-Rigidity-PermeabilityN-enzymeactivation-proteinactivation-Prostaglandins-stimulationofNA+/K+-ATPase-elementsrichinenergy-RNAsynthesis-livercellglycogen-Mitoticactivity-ADCC-MILT-primaryimmuneresponseKuntzE.KuntzH.-D

Hepatology2ndEdition2005;865-866共八十三頁(yè)易善復(fù)–多烯磷脂酰膽堿的治療(zhìliáo)意義生理性磷脂：補(bǔ)充外源性磷脂，富含多不飽和脂肪酸保護(hù)細(xì)胞膜：膜穩(wěn)定劑肝臟靶向性：促進(jìn)肝細(xì)胞再生減少肝臟氧應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化減輕肝細(xì)胞損傷，脂肪變性和壞死降低炎癥反應(yīng)，抑制HSC的活化，延緩肝纖維化改善(gǎishàn)脂質(zhì)代謝兼治酒精和非酒精性脂肪性肝病（II-I級(jí)）安全性良好經(jīng)典的多功能保肝藥，臨床應(yīng)用已50余年共八十三頁(yè)維生素E（II-3)

一項(xiàng)NASH兒童患者（11例）非對(duì)照(duìzhào)試驗(yàn)給予維生素E（400－1200IU/日）4-10月治療前治療后P值BMIkg/m(2)32.8+/-3.832.5+/-4.4>0.05ALTIU/L175+/-10640+/-26<.001ASTIU/L104+/-6133+/-11<.002ALPIU/L279+/-42202+/-66<.003LavineJE.JPediatr2000；136:734-8共八十三頁(yè)甜菜堿(II-1,3)甲硫氨酸代謝循環(huán)的正常組成部分(zǔchénɡbùfèn)，是S－腺苷甲硫氨酸的前體物質(zhì)10例NASH受試者納入研究(20g/d)。一年后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平變?yōu)檎；蛎黠@好轉(zhuǎn)，組織學(xué)顯示脂肪浸潤(rùn)程度，壞死性炎癥和纖維化也有明顯改善191例NASH治療8周（雙盲安慰劑對(duì)照），肝脂肪變降低25％，肝酶學(xué)明顯降低AbdelmalekMF,etal.AmJGastroenterol2001;96:2711MiglioF,etal.Arzneimittelforschung2000;50:722共八十三頁(yè)UDCA治療(zhìliáo)非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)

作者/年份治療方法劑量和療程試驗(yàn)類型樣本量生化組織學(xué)Abdelmalek1995UDCAN/A,12月N/A1有（1/1）有Laurin1996UDCA13-15mg/kg/d，12月小型開放試驗(yàn)24有有（12/19）Guma1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d6月隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)24有（10/13）N/ACeriani1998UDCA+節(jié)食10mg/kg/d，6月隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)31有（14/16）N/A共八十三頁(yè)UDCA治療(zhìliáo)非酒精性脂肪性肝炎的臨床試驗(yàn)

作者/年份治療方法劑量和療程試驗(yàn)類型樣本量生化組織學(xué)Holoman2000UDCA250mg,tid，6月開放試驗(yàn)24有N/AVajro2000UDCA和/或節(jié)食10mg/kg/d6月小型開放試驗(yàn)31無(wú)N/ASantos2003UDCA10mg/kg/d3月隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)30有（15/15）N/ALindor2003UDCA13-15mg/kg/d2年隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)95無(wú)無(wú)共八十三頁(yè)熊去氧膽酸(II-1,II-3)已有大量臨床試驗(yàn)證實(shí)UDCA對(duì)治療NASH有益最近UDCA用法為13－15mg/千克/日，持續(xù)兩年的隨機(jī)安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，與安慰劑組相比(xiānɡbǐ)，除了安全性和耐受性良好之外，并無(wú)發(fā)現(xiàn)UDCA改善肝生化和組織學(xué)指標(biāo)。(I)需要考慮的是，本研究中使用UDCA的劑量可能太小，所以未顯出療效。因此，值得進(jìn)一步研究更高劑量的UDCA對(duì)NASH患者是否有效。LindorKD,etal.Hepatology2004;39:770共八十三頁(yè)其他藥物已酮可可堿（II-3):20例NASH治療6-12月（1,600mg/d），生化有改善，但未有組織學(xué)證據(jù)，且胃腸道副作用大而有很大的脫落率氯沙坦（II-3):7例高血壓伴NASH（50mg/d)治療48周，肝纖維化標(biāo)志物和轉(zhuǎn)氨酶有改善二氯醋酸二異丙胺（II-2）：可改善血清(xuèqīng)生化和血脂以及影像學(xué)指標(biāo)共八十三頁(yè)酒精性肝病(ALD)共八十三頁(yè)酒精性肝病臨床診斷(zhěnduàn)標(biāo)準(zhǔn)有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過5年，折合酒精量男性≥40g/d，女性≥20g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合酒精量>80g/d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響臨床癥狀為非特異性，可無(wú)癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)(shénjīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征AST、ALT、GGT、總膽紅素、PT和MCV等指標(biāo)升高，禁酒后這些指標(biāo)可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，AST/ALT>2，有助于診斷肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等符合第1、2、3項(xiàng)和5項(xiàng)或第1、2、4項(xiàng)和5項(xiàng)可診斷酒精性肝病；僅符合第1、2項(xiàng)和5項(xiàng)可疑診酒精性肝病酒精量換算公式為：g=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8共八十三頁(yè)符合酒精性肝病臨床(línchuánɡ)診斷標(biāo)準(zhǔn)者，其臨床(línchuánɡ)分型診斷如下輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正常或輕微異常酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT、AST可輕微異常酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清TBil增高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷(hūnmí)、肺炎、急性腎功能衰竭、上消化道出血，可伴有內(nèi)毒素血癥酒精性肝纖維化：癥狀及影像學(xué)無(wú)特殊。未做病理檢查時(shí)，應(yīng)結(jié)合飲酒史、血清纖維化標(biāo)志物（透明質(zhì)酸、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、層黏連蛋白）、GGT、AST/ALT、膽固醇、載脂蛋白-A1、TBil、α2巨球蛋白、鐵蛋白、穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗等改變，這些指標(biāo)十分敏感，應(yīng)聯(lián)合檢測(cè)酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標(biāo)的改變共八十三頁(yè)影像和組織病理(bìnglǐ)診斷可參照(cānzhào)NAFLD共八十三頁(yè)評(píng)估方法Child-Pugh積分系統(tǒng):腹水(fùshuǐ)、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白和肝性腦病凝血酶原時(shí)間-膽紅素判別函數(shù)（Maddrey判別函數(shù)）:4.6×PT（s）差值＋TBil（mg/dl）終末期肝病模型（MELD）:肌酐、膽紅素和凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值共八十三頁(yè)肝功能儲(chǔ)備(chǔbèi)的評(píng)估Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級(jí):腹水、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白和肝性腦病C級(jí)（>10分）３３％在１年內(nèi)死亡終末期肝病預(yù)后模型(móxíng)（MELD）肌酐、膽紅素和凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值評(píng)分在6－40分范圍對(duì)應(yīng)于90％－７％的3個(gè)月生存率Maddrey判別函數(shù)（DF)DF＝4.6×PT（s）差值＋TBil（mg/dl）DF>32者3個(gè)月內(nèi)死亡率高共八十三頁(yè)酒精性肝病的治療(zhìliáo)原則戒酒(jièjiǔ)和營(yíng)養(yǎng)支持，減輕酒精性肝病的嚴(yán)重程度改善已存在的繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良對(duì)癥治療酒精性肝硬化及其并發(fā)癥共八十三頁(yè)戒酒(jièjiǔ)藥阿坎酸(Acamprosate)(I)：2004年FDA批準(zhǔn)用于治療酒精依賴癥，使患者在停止飲酒后持續(xù)遠(yuǎn)離酒精阿坎酸為?；撬岬难苌铮浣渚谱饔门c抑制谷氨酰胺的神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)有關(guān)阿坎酸日劑量為1～2g，其片劑的劑量規(guī)格為333mg本品無(wú)依賴性且耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)是頭痛、痢疾、胃氣脹和惡心共八十三頁(yè)戒酒(