冠心病抗血小板治療-韓雅玲-課件幻燈

冠心病抗血小板治療沈陽軍區(qū)總醫(yī)院全軍心血管病研究所心內科韓雅玲

冠心病—全球最重要的致死原因排序 死因 預期排序(1990 ) (2010)1 缺血性心臟病

12 腦血管疾病 23 下呼吸道疾病 44 腹瀉 115 圍產期疾病 166 COPD 37 結核病 7ABDatherothrombosisbloodPressure

cholesterolCdiabetes動脈粥樣硬化血栓形成

—冠心病最危險的殺手plaqueruptureplaqueerosion心肌梗死心絞痛心律失常猝死斑塊破裂血小板活化與聚集非閉塞性血栓急性綜合征:

冠狀動脈腦血管外周閉塞性血栓愈合與溶解斑塊生長動脈粥樣硬化血栓形成與進展

——血小板活化與聚集的核心作用DrouetL.CerebrovascDis,2002,13(suppl1):1-6動脈粥樣硬化血栓形成的干預改變生活方式戒煙運動健康飲食控制體重抗高血壓藥物調脂藥物糖尿病治療

抗血小板治療不同種類抗血小板聚集藥的作用機理抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引起血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑ADP受體ASA—抗血小板治療的基石1002003004005006000714212835placeboalone:568/4300(13.2%)aspirinalone:461/4295(10.7%)streptokinasealone:448/4300(10.4%)streptokinaseplusaspirin:343/4292(8.0%)cumulativenumberofvasculardeathsdaysfromrandomizationASA在AMI中的應用：ISIS-20.050.100.150.200.25036912monthsprobability

ofdeathorMIplaceboaspirin75mgWallentinLC,etal.JACC,1991,18:1587-1593ASA在ACS治療中的應用aspirindose ASA CTRL reduction500~1500mgdaily 14.5% 17.2% 19%±3160~325mgdaily 11.5% 14.8% 26%±375~150mgdaily 10.9% 15.2%

32%±6<75mgdaily 17.3% 19.4% 13%±8anyaspirindose 12.9% 16.0% 23%±2 (P<0.0001)

1.00.50.01.52.0ASA劑量與療效—ATC薈萃分析Antithrombotictrialists’sCollaboration.BMJ,2002,324:71-86*包括出血、粒細胞減少癥、血小板減少癥和因心臟副作用停藥@28d噻氯匹啶250mgbid氯吡格雷75mgqd氯吡格雷300/75mgqd氯吡格雷合計9.1%6.3%2.9%4.6%0246810CLASSICSstudy氯吡格雷vs噻氯匹啶氯吡格雷—新型ADP受體拮抗劑作用優(yōu)于或至少不劣于噻氯匹啶副作用較噻氯匹啶至少減少一半每日服用1次，耐受性好目前臨床氯吡格雷已代替噻氯匹啶主要終點事件（%）*0.020.040.060.080.100.120.14cumulativehazardrateclopidogrel

+ASA*369placebo

+ASA*monthsoffollow-upP＜0.001n=1256201220%relativerisk

reductionCUREstudy

氯吡格雷在UAP中的應用*Inadditiontootherstandardtherapies.YusufS,etal.NEnglJMed,2001,345:494-502MI/中風/心血管死亡placebobetterIIb/IIIabetter00.511.52riskratio&95%CItrial安慰劑nEPIC9.6%6.6%2099IMPACT-II8.5%7.0%4010EPILOG9.1%4.0%2792CAPTURE9.0%4.8%12656.3%RESTORE5.1%214110.2%EPISTENT5.2%23990.62（0.55,0.71）P<0.0000000018.8%總計5.6%16770ESPRIT206410.2%6.3%IIb/IIIa拮抗劑30天死亡/心肌梗死GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑：最強效的抗血小板藥

ESCPCI指南（2005.3）

ACCPPCI抗栓治療指南（2004.9）

ACC/AHAST抬高心肌梗死治療指南（2004.7）

ESC抗血小板藥物應用專家共識（2004.1）

ESCST抬高心肌梗死治療指南（2003）

ACC/AHA/ESC不穩(wěn)定心絞痛/非ST段抬高心肌梗死治療指南

（2002）

ACC/AHA慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南（2002）抗血小板治療：指南與專家共識抗血小板治療—NSTEACS(1)ASAASA盡早使用，且無限期持續(xù)用藥

[IA] 氯吡格雷

ASA過敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]

住院病人如行早期非介入治療，入院時即在ASA基礎上盡早加氯吡格雷至少1個月[IA]，可持續(xù)9個月[IB]

準備行PCI者應開始用氯吡格雷，維持至少1個月，非出血高危者持續(xù)9個月[IB]

計劃行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]抗血小板治療—NSTEACS(2)ASA

以往未服ASA者急診室給予162mg[IA]~325mg[IC]

無過敏者75~162mg/d[IA]抗血小板治療—STEMI（1）抗血小板治療—STEMI（2）氯吡格雷ASA過敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶類（最好是氯吡格雷）[IC]計劃行CABG者至少提前5天停藥，最好提前7天，除非緊急血運重建危險高于出血并發(fā)癥[IB]已行心導管檢查且準備行PCI者應開始服氯吡格雷，植入祼金屬支架者維持至少1個月，藥物洗脫支架適當延長（雷帕霉素3個月，紫杉醇6個月），非出血高危者可持續(xù)12個月[IB]接受溶栓治療者如ASA過敏或不能耐受，可服氯吡格雷[IIaC]如ASA過敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二級預防[IC]抗血小板治療—STEMI（3）GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑直接PCI前（無論是否植入支架）應盡早用abcximab[IIaB]，tirofiban或eptibatide[IIbC]抗血小板治療—PCI1.氯吡格雷聯(lián)合ASA：療效與安全性不推薦作為常規(guī)治療？？抗血小板治療實踐：熱點問題氯吡格雷和ASA在抗血栓治療中的協(xié)同作用-100-80-60-40-2005101520253035404550時間（min）

clopidogrel＋ASA

(10mg/kg＋10mg/kg)clopidogrel(10mg/kg)ASA(10mg/kg)安慰劑HerbertJM,etal.ThrombHaemost,1998,80:512-518血流%減慢（）001234562.0%2.6%2.3%3.5%4.0%4.9%100~200mg>200mg<100mg安慰劑*氯吡格雷*CUREstudyPetersRJ,etal.Circulation,2003,108:1682-1687ASA劑量與出血并發(fā)癥相關出血發(fā)生率（%）氯吡格雷在AMI中的應用：新的證據(jù)兩組均開放服用維持量CLARITYTIMI-28試驗隨機、雙盲、安慰劑對照試驗

3491pts,年齡18~75歲，STEMI＜12hrsNEJM,2005,352:1179-1189溶栓,ASA,肝素氯吡格雷300mg+75mgqd

冠脈造影（2~8days）隨機分組安慰劑試驗用藥30天臨床隨訪試驗設計主要終點:SCA證實血流TIMI0/1級或SCA前死亡/再梗死placeboclopidogrelP=0.00000036oddsratio0.64

(95%CI0.53-0.76)1.00.40.60.81.21.6clopidogrelbetterplacebobettern=1752n=173936%oddsreductionCLARITYTIMI-28試驗標準溶栓和ASA治療+氯吡格雷可增加梗死相關動脈開通率NEJM,2005,352:1179-1189051015202530placeboclopidogreloddsratio0.80(95%CI0.65-0.97)P=0.02620%CLARITYTIMI-28

試驗30天臨床聯(lián)合終點事件心性死亡、MI、UTVRdays51015終點事件（%）COMMIT/CCS-2

試驗dayssincerandomisation(upto28days)event（%）9%RRR（P=0.002）placebo+ASA:2311events(10.1%)clopidogrel+ASA:2125events(9.3%)隨機化后天數(shù)（d）死亡、MI、中風氯吡格雷減少AMI患者缺血復發(fā)事件(28d)ACC,2005中國1250家醫(yī)院參加的多中心、隨機、雙盲臨床試驗n=45851*Incombinationwithstandardtherapy.MehtaSR,etal.Lancet,2001,358:527-5330.150.100.05P=0.00212.6%8.8%cumulativehazardratedaysoffollow-up 10 100 200 300 400mediantimetoPCIplacebo+aspirin*（n=1345）clopidogrel+aspirin*(n=1313)CURE試驗PCI亞組研究心血管死亡或MI2.氯吡格雷長期應用combinedendpointoccurrence（%）monthsfromrandomization27%RRRP=0.02Placebo*Clopidogrel*510158.5%11.5%36912CREDOstudy

*

PlusASAandotherstandardtherapies

SteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA,2002,288:2411-2420MI/中風/心血管死亡0PT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiescombinedendpointoccurrence(%)daysfromrandomizationNo-PT-placebo*PT-copidogrel*1007142128death,MI,UTVR18.5%RRRP=0.2384268.3%6.8%CREDOstudy–氯吡格雷預先治療的效果JAMA.2002,288:2411-24203.氯吡格雷預先治療氯吡格雷預先治療的時機0.40.60.81.01.2hazardratio（95%CI）3to<6hrs 7.9 7.0 8936to24hr 5.8 9.4 851RRR-13.4P=NSRRR38.6P=0.05RRR18.5P=0.23overallCREDOresultsnPT-

clopidogrel*No-PT*events（%）No-PTbetterPT-clopidogrelbetterPT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA,2002,288:2411-2420timeafteradministration(hours)0424481006020IMuller.Heart.2001;85:92-93.ticlopidine2x500mg,then250mgbidclopidogrel300mg,then75mgqdclopidogrel600mg,then75mgbid%of20μMADP-inducedaggregation氯吡格雷負荷量：300mgvs600mg0氯吡格雷負荷量沈陽軍區(qū)總醫(yī)院的經驗300mg2001.102003.12003.22004.7600mg309pts，回顧性資料316pts，前瞻性資料

ACS病人入院72h內行PCI

首次PCI至少植入1枚支架

killipIII~IV均可入選

ASA300mg/d

30d

氯吡格雷維持量

150mg/d5~7d韓雅玲,等.中國介入心臟病學雜志,2005,48:9-122.60.9702.63.600.630.320.320.9500.511.522.533.54SATdeathMIUTVRMACE%patients300mg600mgP=0.003P=NSP=NSP=0.027P=0.01930天主要終點（n=309）（n=316）韓雅玲,等.中國介入心臟病學雜志,2005,48:9-120.320.640.320.974.850.320.950.321.273.480123456顱內出血主要出血次要出血主要/次要出血輕微出血300mg（n=309）600mg（n=316）ALLP=NS（%）30天次要終點韓雅玲,等.中國介入心臟病學雜志,2005,48:9-12ARMYDA-2試驗1240246810121430天MACE（%）patients300mgn=129600mgn=126P=0.0414.77.1012345678穿刺部位血腫P=0.56SciascioGD,ACC,2005（%）patientsSciascioGD,ACC,200526444614263001020304050CK-MB2XTnImyoglobin（%）patientsP=0.036P=0.004P=0.015ARMYDA-2試驗300mgn=129600mgn=126300mg600mg[1]CHEST,2004,126(3suppl):576s-599s[2]EuroHeartJ,2005,26:804-847氯吡格雷負荷量：最新的專家共識和指南4.ASA和氯吡格雷抵抗

ASA抵抗定義臨床應用ASA不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥實驗室ASA對血小板一種或多種功能沒有抑制檢測常規(guī)血小板功能檢查、血栓彈性描記法、腺苷酸測定、PFA-100、流式細胞法發(fā)生率5%~45%GumPA,etal.JAmCollCardiol,2003,41:961-965ASA抵抗病人臨床心血管事件發(fā)生率增高P=0.03notaspirinresistant，n=309aspirinresistant，n=17daysaftertreatmente%death,MI,CVA質疑“ASA抵抗”部分“ASA抵抗”可能是非特異性的治療失敗，不能指望一種藥物能夠預防所有心血管事件“ASA抵抗”實際上是不同個體因為各種不同原因對

ASA治療的反應性降低建議用“治療反應變異”描述對ASA反應的差異性堅持ASA在二級預防中的應用Hennekens.Circulation,2004,110:1706定義氯吡格雷抵抗ΔADP誘導的血小板聚集率%基線值—%用藥后值＜10%10~30%＞30%抵抗反應低下敏感Δ受體（P-選擇素）陽性率%基線值—%用藥后值<10%氯吡格雷抵抗并不少見！試驗n病人劑量（mg）發(fā)生率1.JInternMed,2002,252:2332.Circulation,2003,107:29083.ThrombHaemost,2003,89:7834.EurHeartJ,2003,24:193(abs)5.Circulation,2004,109:3171Jaremo118PCI300/7528%Gurbel292PCI300/7531~35%Mueller3105PCI600/755~11%Kesmarkey4226CVD7531%Matezky560AMI/PCI300/7525%總計5015~35%ASA和氯吡格雷抵抗的處理去除可能有拮抗作用的藥物加大氯吡格雷用藥劑量

改用其他抗栓藥物治療

ASA抵抗：氯吡格雷、西洛他唑氯吡格雷抵抗：ASA、西洛他唑、低分子肝素5.新型抗血小板藥物糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙抑制血管平滑肌細胞增殖改善內皮功能動脈硬化進展血管內皮異常血管擴張作用抗血小板作用血流、代謝障礙血栓高危狀態(tài)（1）生物活性多樣的藥物—西洛他唑100ptsSCAPCI隨機分組西洛他唑100mg,bid6個月阿司匹林100mg,qd6個月噻氯匹啶250mg,bid4周阿司匹林100mg,qd6個月試驗組（n=50）對照組（n=50）——沈陽軍區(qū)總醫(yī)院單中心資料0.00.02.013.02.016.02.08.08.023.4036.00510152025303540心性死亡心梗中風血運重建SATMACCEpatients（%）cilostazoln=50ticlopidinen=50P=0.023P=NS*西洛他唑組1例死于肺癌

*ITT分析3年隨訪主要不良心腦血管事件——沈陽軍區(qū)總醫(yī)院單中心資料3年累計無事件生存（Kaplan-Meire）曲線——沈陽軍區(qū)總醫(yī)院單中心資料logrankP=0.0275cilostazolt