無菌保證工藝研究課件

注射制劑無菌保證工藝研究的主要內(nèi)容

1提綱目的和意義滅菌工藝選擇的基本原則無菌保證工藝研究的基本內(nèi)容無菌保證工藝研究中存在的問題和對策總結(jié)2一、目的和意義注射劑的質(zhì)量風(fēng)險無菌保證熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素污染無菌工藝研究的目的和意義－消除風(fēng)險為產(chǎn)品無菌保證提供工藝保障為選擇的工藝提供科學(xué)依據(jù)滅菌前工藝－控制微生物污染滅菌前工藝－控制化學(xué)反應(yīng)要素滅菌工藝－殺滅污染菌，提供無菌安全保證，保證化學(xué)穩(wěn)定性產(chǎn)品穩(wěn)定性－質(zhì)量和安全性3二、滅菌工藝選擇的基本原則基本原則－多視角的質(zhì)量風(fēng)險評估和決策從無菌保證角度，選擇最可靠的滅菌工藝權(quán)衡無菌保證和產(chǎn)品穩(wěn)定性的風(fēng)險和利益基本矛盾：無菌質(zhì)量與產(chǎn)品穩(wěn)定性無菌質(zhì)量無法靠檢驗結(jié)果體現(xiàn)通常無菌質(zhì)量處于優(yōu)先保證的地位需要考慮產(chǎn)品穩(wěn)定性，選擇對產(chǎn)品破壞小的滅菌工藝4EMEA滅菌工藝的決策樹能否121℃，15分鐘濕熱滅菌121℃，15分鐘濕熱滅菌是否能否采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6是否能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌灌封是否5F0、污染菌與無菌保證值的關(guān)系

SAL＝F0/D–lgN0SAL:無菌保證值，殘存污染概率的負(fù)對數(shù)F0:滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間D：121度下污染菌的耐熱參數(shù)No：滅菌開始前的污染菌數(shù)6決定無菌保證的主要環(huán)節(jié)無菌保證滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌設(shè)備滅菌工藝驗證二次污染包裝密封性原料設(shè)備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時限無菌保證管理體系7滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系8滅菌工藝選擇的依據(jù)9三、無菌保證工藝研究的基本內(nèi)容為選擇滅菌工藝而作的研究制定無菌保證工藝及標(biāo)準(zhǔn)影響劑型的選擇影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定對滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗證產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性驗證10為選擇滅菌工藝而作的研究決策樹越往下，風(fēng)險越大需要提供否定優(yōu)先工藝的必要證據(jù)確定無菌保證工藝參數(shù)確定滅菌設(shè)備的控制精度滅菌工藝驗證的精密程度滅菌前微生物生產(chǎn)環(huán)境潔凈度11研究的前期準(zhǔn)備影響產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的因素分析滅菌提供了高溫，觸發(fā)、加快化學(xué)反應(yīng)文獻(xiàn)或基礎(chǔ)科學(xué)依據(jù)活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定活性成分在高溫下可能進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)從化學(xué)反應(yīng)的基理揭示反應(yīng)的必要內(nèi)因和外因氧化還原反應(yīng)聚合和環(huán)合反應(yīng)水解反應(yīng)其它反應(yīng)12研究的前期準(zhǔn)備確定研究思路（大綱）目的－研發(fā)、確定最終滅菌工藝條件核心－控制化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因方式－定量研究滅菌前后活性成分含量變化或相關(guān)物質(zhì)含量變化13選擇滅菌工藝的研究過程研究化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因標(biāo)準(zhǔn)的滅菌工藝下，通過改變某些條件，限制化學(xué)反應(yīng)探索其它滅菌工藝，能否降低化學(xué)反應(yīng)量14例：氨基酸液－限制氧化反應(yīng)內(nèi)因－氧化反應(yīng)的底物：氧氣氧氣對產(chǎn)品的污染藥液溶解氧產(chǎn)品頂空氧選擇降低氧氣污染的方法化學(xué)抗氧劑除氧物理除氧總氧及滅菌工藝對產(chǎn)品質(zhì)量的影響滅菌前后吸光度、活性成分含量的變化15例：氨基酸液－限制氧化反應(yīng)滅菌工藝：滅菌溫度和滅菌時間的組合單純的高溫對氨基酸沒有顯著影響其它因素pH微量過渡金屬光照需要注意事項金屬螯合劑、抗氧化劑安全限量16氨基酸滅菌工藝研究成果研究成果制定氧含量限度確定抗氧劑、添加劑的種類和含量限度確定滅菌工藝條件F0>817其它化學(xué)反應(yīng)聚合、環(huán)合、水解反應(yīng)受滅菌工藝的影響同樣的Fo值，較高的溫度和較短的時間組合，有利于降低化學(xué)反應(yīng)量選擇較高溫度和較短時間的組合，受滅菌設(shè)備的限制－熱分布和熱穿透較難控制通常pH的影響顯著放棄最終滅菌工藝應(yīng)作全方位的研究18放棄最終滅菌工藝的前提19滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗證滅菌設(shè)備的適用性能提供足夠精確的熱穿透F0適用于滅菌工藝－F0范圍滅菌工藝的適用性達(dá)到無菌保證水平達(dá)到理化標(biāo)準(zhǔn)無菌生產(chǎn)工藝的適用性20滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗證滅菌工藝過度殺滅滅菌工藝用熱穿透試驗證明12≤F0平均值±

3STD≤上限殘存概率滅菌工藝滅菌工藝參數(shù)滅菌溫度和F0范圍，滅菌前污染菌濃度和耐熱性熱穿透試驗證明8≤F0平均值±

3STD≤上限用微生物挑戰(zhàn)試驗證明在滅菌前污染菌數(shù)量和污染菌的D值符合預(yù)定限度前提下，滅菌工藝能保證產(chǎn)品的殘存污染概率不超過10-621滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗證無菌生產(chǎn)工藝驗證生產(chǎn)設(shè)備、藥品容器等的滅菌工藝驗證除菌過濾器對特定藥液中的缺陷假單胞菌的截留能力≥107/cm2培養(yǎng)基灌裝試驗22存在的問題23例：復(fù)方氨基酸注射液主要問題滅菌不充分，110℃下15分鐘，無菌保證有缺陷大量加入抗氧化劑≥500ppm，誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)如哮喘因某些氨基酸易氧化而過量投料，產(chǎn)生眾多降解產(chǎn)物，卻難以定性定量成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平低，含量范圍寬80-120%24對策25對策強化GMP，加強滅菌前微生物污染的控制補充工藝研究，從根本上提高無菌保證水平重新審核無菌保證工藝，及時糾正以低風(fēng)險的劑型代替高風(fēng)險的劑型26總結(jié)無菌保證工藝分為最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝（無菌