血液凈化的抗凝治療臨床操作和標準操作規(guī)程

血液凈化的抗凝治療臨床操作和標準操作規(guī)程血液凈化的抗凝治療是指在評估患者凝血狀態(tài)的基礎(chǔ)上體化選擇合適的抗凝劑和劑量期監(jiān)測評估和調(diào)整維持血液在透析管路和透析器中的流動狀態(tài)證血液凈化的順利實施避免體外循環(huán)凝血而引起的血液丟失防因體外循環(huán)引起血液凝血活化所誘發(fā)的血栓栓塞性疾病止體外循環(huán)過程中血液活化所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)提高血液凈化的生物相容性障血液凈化的有效性和安全性。血液凈化抗凝治療的工作流程如下圖。評治前血態(tài)明抗劑使禁忌選抗劑類選抗劑量

調(diào)劑量透治前監(jiān)凝狀態(tài)

透過中處并癥

透結(jié)后一、評估血液凈化治療前患者的凝血狀態(tài)（一）評估患者出血性疾病發(fā)生的風險1、有無血友病等遺傳性出血性疾病。2、是否長期使用華法林等抗凝血藥物或抗血小板藥物。3、既往存在消化道潰瘍、肝硬化、痔瘡等潛在出血風險的疾病。4、嚴重創(chuàng)傷或外科手術(shù)后24小時內(nèi)。（二）評估患者臨床上血栓栓塞性疾病發(fā)生的風險1有糖尿病統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性血管炎等伴有血管內(nèi)皮細胞損傷的基礎(chǔ)疾病。2、既往存在靜脈血栓、腦血栓、動脈栓塞、心肌梗死等血栓栓塞性疾病。3、有效循環(huán)血容量不足，低血壓。4、長期臥床。5先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏或合并大量蛋白尿?qū)е驴鼓涪髲哪蛑衼G失過多。6、合并嚴重的創(chuàng)傷、外科手術(shù)、急性感染。（三）凝血指標的檢測與評估1外源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)的評估 選擇性檢測凝血酶原時（P凝血酶原活動度或國際標準化比值（NR）。PT、凝血酶原活動度和NR延長提示外源性凝血系統(tǒng)的凝血因子存在數(shù)量或質(zhì)量的異常血中存在抗凝物質(zhì)PT、凝血酶原活動度和NR縮短提示外源性凝血系統(tǒng)活化，易于凝血、發(fā)生血栓栓塞性疾病。2內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀態(tài)的評估 選擇性檢測部份凝血活酶時（APT、凝血時CT活化凝血時ACTAPTCT和ACT延長提示內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的凝血因子存在數(shù)量或質(zhì)量的異常血中存在抗凝物質(zhì)；APTCT和ACT縮短提示內(nèi)源性凝血系統(tǒng)活化，血液高凝狀態(tài)。3、凝血共同途徑狀態(tài)的評估 如果患者上述各項指標均延長，則提示患者的凝血共同途徑異?；蜓写嬖诳鼓镔|(zhì)。此時應(yīng)檢測纖維蛋白原（B）和凝血酶時間（TT），如果B水平正常，則提示血中存在抗凝物質(zhì)或B功能異常。4、血液高凝狀態(tài) 外源性凝血系統(tǒng)、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)和共同途徑的各項凝血指標均縮短，則提示患者存在血液高凝狀態(tài)，易于發(fā)生血栓栓塞性疾病。5小板活性狀態(tài)的評估 檢測全血血小板計數(shù)和出血時T步評估血小板功能狀態(tài)果血小板數(shù)量減少伴出血時間延長提示患者止血功能異常，易于出血；如果血小板數(shù)量增多伴出血時間縮短提示血小板易于發(fā)生粘附、集聚和釋放反應(yīng)易于產(chǎn)生血小板性血栓于單位時間內(nèi)血小板數(shù)量進行性降低的患者薦檢測血漿血小板膜糖蛋白140或血中GMP140陽性血小板數(shù)量，以便明確是否存在血小板活化能檢測上述2項指標時如果患者伴有血漿D-雙聚體水平升高，也提示血小板活化。二、抗凝劑的使用禁忌（一）肝素或低分子肝素1、患者既往存在肝素或低分子肝素過敏史2、患者既往曾診斷過肝素誘發(fā)的血小板減少癥HT)3、合并明顯出血性疾病4、有條件的單位推薦檢測患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性，對于血漿抗凝血酶Ⅲ活性＜50的患者宜直接選擇肝素或低分子肝素應(yīng)適當補充抗凝血酶Ⅲ制劑或新鮮血漿患者血漿抗凝血酶Ⅲ活性≥50后使用肝素或低分子肝素。（二）枸櫞酸鈉1、嚴重肝功能障礙。2、低氧血癥（動脈氧分壓＜60mmHg）和/或組織灌注不足。3、代謝性堿中毒、高鈉血癥。（三）阿加曲班 合并明顯肝功能障礙不宜選擇阿加曲班。（四）抗血小板藥物 存在血小板生成障礙或功能障礙的患者宜使用抗血小板藥物血小板進行性減少伴血小板活化或凝血功能亢進的患者則應(yīng)加強抗血小板治療。三、抗凝劑的合理選擇（一）對于臨床上沒有出血性疾病的發(fā)生和風險；沒有顯著的脂代謝和骨代謝的異常漿抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上小板計數(shù)漿部分凝血活酶時間血酶原時間國際標準化比值D-雙聚體正?；蛏叩幕颊咚]選擇普通肝素作為抗凝藥物。（二）對于臨床上沒有活動性出血性疾病，血漿抗凝血酶Ⅲ活性在50以上小板數(shù)量基本正常但脂代謝和骨代謝的異常程度較重血漿部分凝血活酶時間、凝血酶原時間和國際標準化比值輕度延長具有潛在出血風險的患者，推薦選擇低分子肝素作為抗凝藥物。（三）對于臨床上存在明確的活動性出血性疾病或明顯的出血傾向，或血漿部分凝血活酶時間凝血酶原時間和國際標準化比值明顯延長的患者薦選擇阿加曲班枸櫞酸鈉作為抗凝藥物采用無抗凝劑的方式實施血液凈化治療。（四）對于以糖尿病腎病、高血壓性腎損害等疾病為原發(fā)疾病，臨床上心血管事件發(fā)生風險較大而血小板數(shù)量正?；蛏咝“骞δ苷；蚩哼M的患者，推薦每天給予抗血小板藥物作為基礎(chǔ)抗凝治療。（五）對于長期臥床具有血栓栓塞性疾病發(fā)生的風險，國際標準化比值較低、血漿D-雙聚體水平升高，血漿抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推薦每天給予低分子肝素作為基礎(chǔ)抗凝治療。（六）合并肝素誘發(fā)的血小板減少癥，或先天性、后天性抗凝血酶Ⅲ活性在50以下的患者推薦選擇阿加曲班或枸櫞酸鈉作為抗凝藥物時不宜選擇普通肝素或低分子肝素作為抗凝劑。四、抗凝劑劑量的選擇（一）普通肝素1血液透析液濾過或血液透析濾過 一般首劑量0.3～0.5m/kg加劑量5～10m/h歇性靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸常用液透析結(jié)前30～60min停止追加。應(yīng)依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個體化調(diào)整劑量。2血液灌流漿吸附或血漿置換 一般首劑量0.5～1.0m/kg加量10～20m/h，間歇性靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸注（常用）；預(yù)期結(jié)束前30min停止追加實施前給予40m/L的肝素生理鹽水預(yù)沖保留20min后再給生理鹽水500ml沖洗助于增強抗凝效果素劑量應(yīng)依據(jù)患者的凝血狀態(tài)體化調(diào)整。3、持續(xù)性腎臟替代治療（CR） 采用前稀釋的患者，一般首劑量15～20mg追加劑量5～10m/h靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸（常用用后稀釋的患者，一般首劑量20～30mg，追加劑量8～15m/h，靜脈注射或持續(xù)性靜脈輸（常用療結(jié)束前30～60min停止追加凝藥物的劑量依據(jù)患者的凝血狀態(tài)個體化調(diào)整；治療時間越長，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。（二）低分子肝素 一般給予60～80U/kg靜脈注射液透析液灌流、血漿吸附或血漿置換的患者無需追加劑量；CRT患者可每4～6小時給予30～40U/kg靜脈注射，治療時間越長，給予的追加劑量應(yīng)逐漸減少。有條件的單位應(yīng)監(jiān)測血漿抗凝血因子Xa活性，根據(jù)測定結(jié)果調(diào)整劑量。（三）枸櫞酸鈉 用于血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRT患者。枸櫞酸濃度為4～46.7%，以臨床常用的一般給予4%枸櫞酸鈉為例，4%枸櫞酸鈉180ml/h濾器前持續(xù)注入，控制濾器后的游離鈣離子濃度0.25～0.35mmol/L在靜脈端給予0.056mmol/L氯化鈣生理鹽10%氯化鈣80ml加入到1000ml生理鹽水中）40ml/h，控制患者體內(nèi)游離鈣離子濃度1.0～1.35mmol/L；直至血液凈化治療結(jié)束。也可采用枸櫞酸置換液實施。重要的是，臨床應(yīng)用局部枸櫞酸抗凝時需要考慮患者實際血流量應(yīng)依據(jù)游離鈣離子的檢測相應(yīng)調(diào)整枸櫞酸鈉（或枸櫞酸置換液）和氯化鈣生理鹽水的輸入速度。（四）阿加曲班 血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRT患者，一般首劑量250μ/kg追加劑量2μ/kg·min，或2/kg·min持續(xù)濾器前輸注；CRT患者給予1～2μ/kg·min)持續(xù)濾器前輸注；血液凈化治療結(jié)束前20～30分鐘停止追加。應(yīng)依據(jù)患者血漿部分活化凝血酶原時間的監(jiān)測來調(diào)整劑量。（五）無抗凝劑 血液透析、血液濾過、血液透析濾過或CRT患者，血液凈化實施前給予4m/dL的肝素生理鹽水預(yù)沖保留20min后給予理鹽水500ml沖洗；血液凈化治療過程每30～60min，給予100～200ml生理鹽水沖洗管路和濾器。五、抗凝治療的監(jiān)測由于血液凈化患者的年齡、性別、生活方式、原發(fā)疾病以及合并癥的不同，患者間血液凝血狀態(tài)差異較大因此為確定個體化的抗凝治療方案實施凝血狀態(tài)監(jiān)測。（一）血液凈化前和結(jié)束后凝血狀態(tài)的監(jiān)測血液凈化前凝血狀態(tài)的監(jiān)測主要是為了評估患者基礎(chǔ)凝血狀態(tài)，指導(dǎo)血液凈化過程中抗凝劑的種類和劑量選擇；血液凈化結(jié)束后凝血狀態(tài)的監(jiān)測主要是了解患者血液凈化結(jié)束后體內(nèi)凝血狀態(tài)是否恢復(fù)正常以及是否具有出血傾向。因此，血液凈化前和結(jié)束后凝血狀態(tài)的評估是全身凝血狀態(tài)的監(jiān)測。從血液凈化管路動脈端采集的樣本，由于血液剛剛從體內(nèi)流出，因此各項凝血指標的檢測可反映患者的全身凝血狀態(tài)。（二）血液凈化過程中凝血狀態(tài)的監(jiān)測血液凈化過程中凝血狀態(tài)的監(jiān)測主要是為了評估患者血液凈化過程中體外循環(huán)是否達到充分抗凝、患者體內(nèi)凝血狀態(tài)受到抗凝劑影響的程度以及是否易于出血，因此，不僅要監(jiān)測體外循環(huán)管路中的凝血狀態(tài)，而且還要監(jiān)測患者全身的凝血狀態(tài)。從血液凈化管路靜脈端采集的樣本，由于血液剛剛流過體外循環(huán)管路，因此各項凝血指標的檢測可反映體外循環(huán)的凝血狀態(tài)。血液凈化過程中凝血狀態(tài)的監(jiān)測，需要同時采集血液凈化管路動、靜脈端血樣進行凝血指標的檢測，兩者結(jié)合才能全面地判斷血液透析過程中的凝血狀態(tài)。（三）不同抗凝劑的檢測指標1、以肝素作為抗凝劑時，推薦采用活化凝血時間（ACT）進行監(jiān)測；也可采用部份凝血活酶時間（APT）進行監(jiān)測。理想的狀態(tài)應(yīng)為血液凈化過程中，從血液凈化管路靜脈端采集的樣本的ACT/APT維持于治療前的1.5～2.5倍，治療結(jié)束后從血液凈化管路動脈端采集的樣本ACT/APT基本恢復(fù)治療前水平。2、以低分子肝素作為抗凝劑時，可采用抗凝血因子Ⅹa活性進行監(jiān)測。建議無出血傾向的患者抗凝血因子Ⅹa活性維持在500～1000U/L，伴有出血傾向的血液透析患者維持在200～400U/L抗凝血因子Ⅹa活性不能即時檢測臨床指導(dǎo)作用有限。3、以枸櫞酸鈉作為抗凝劑時，應(yīng)監(jiān)測濾器后和患者體內(nèi)游離鈣離子濃度；也可監(jiān)測活化凝血時間（ACT）或部份凝血活酶時間（APT），從血液凈化管路靜脈端采集的樣本的ACT或APT維持于治療前的1.5～2.5倍，而治療過程中和結(jié)束后從血液凈化管路動脈端采集的樣本ACT或APT應(yīng)與治療前無明顯變化。4阿加曲班作為抗凝劑時采用部份凝血活酶時APT進行監(jiān)測。從血液凈化管路靜脈端采集的樣本的APT維持于治療前的1.5～2.5倍而治療過程中和結(jié)束后從血液凈化管路動脈端采集的樣本APT應(yīng)與治療前無明顯變化。（四）監(jiān)測時機1、對于第一次進行血液凈化的患者，推薦進行血液凈化治療前、治療過程中和結(jié)束后的全面凝血狀態(tài)監(jiān)測，以確立合適的抗凝劑種類和劑量。2、對于某個患者來說，每次血液凈化過程的凝血狀態(tài)差別不大；因此一旦確定患者的抗凝藥物種類和劑量則無需每次血液凈化過程都監(jiān)測凝血狀態(tài)僅需要定期（1～3個月）評估。六、抗凝治療的并發(fā)癥與處理（一）抗凝不足引起的并發(fā)癥 主要包括：①透析器和管路凝血；②透析過程中或結(jié)束后發(fā)生血栓栓塞性疾病。1、常見原因（1）因患者存在出血傾向而沒有應(yīng)用抗凝劑。（2）透析過程中抗凝劑劑量不足。（3）患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶Ⅲ不足或缺乏，而選擇普通肝素或低分子肝素作為抗凝藥物。2、預(yù)防與處理（1）對于合并出血或出血高危風險的患者，有條件的單位應(yīng)盡可能選擇枸櫞酸鈉或阿加曲班作為抗凝藥物；采用無抗凝劑時應(yīng)加強濾器和管路的監(jiān)測，加強生理鹽水的沖洗。（2）應(yīng)在血液凈化實施前對患者的凝血狀態(tài)充分評估、并監(jiān)測血液凈化治療過程中的凝血狀態(tài)變化的基礎(chǔ)上，確立個體化的抗凝治療方案。（3）有條件的單位應(yīng)在血液凈化治療前檢測患者血漿抗凝血酶Ⅲ的活性，已明確是否適用肝素或低分子肝素。（4）發(fā)生濾器凝血后應(yīng)及時更換濾器；出現(xiàn)血栓栓塞性并發(fā)癥的患者應(yīng)給予適當?shù)目鼓?、促纖溶治療。（二）出血1、常見原因（1）抗凝劑劑量使用過大。（2）合并出血性疾病。2、預(yù)防與處理（1）血液凈化實施前應(yīng)評估患者的出血風險。（2）在對患者血液透析前和過程中凝血狀態(tài)檢測和評估基礎(chǔ)上，確立個體化抗凝治療方案。（3）對于發(fā)生出血的患者，應(yīng)重新評估患者的凝血狀態(tài)，停止或減少抗凝藥物劑量，重新選擇抗凝藥物及其劑量。（4）針對不同出血的病因給予相應(yīng)處理，并針對不同的抗凝劑給予相應(yīng)的拮抗劑治療肝素或低分子肝素過量可給予適量的魚精蛋白櫞酸鈉過量補充鈣制劑；阿加曲班過量可短暫觀察，嚴重過量可給予凝血酶原制劑或血漿。（三）抗凝劑本身的藥物不良反應(yīng)1、肝素誘發(fā)的血小板減少癥（HT）（1）病因 機體產(chǎn)生抗肝素血小板4因子復(fù)合物抗體所致。（2）診斷 應(yīng)用肝素類制劑治療后5～10日內(nèi)血小板下降50%以上或降至10萬/μl以下，合并血栓、栓塞性疾病（深靜脈最常見）以及HT抗體陽性可以臨床診斷HT用肝素5～7日后小板數(shù)可恢復(fù)至正常則更支持診斷。（3）治療 停用肝素類制劑，并給予抗血小板、抗凝或促纖溶治療，預(yù)防血栓形成；發(fā)生HT后，一般禁止再使用肝素類制劑。在HT發(fā)生后100天內(nèi)，再次應(yīng)用肝素或低分子肝素可誘發(fā)伴有全身過敏反應(yīng)的急發(fā)性HT