獸醫(yī)藥理學(xué)-8-用于泌尿系統(tǒng)藥物

第八章用于泌尿系統(tǒng)的藥物第一節(jié)利尿藥尿的形成（1）腎小球濾過：

腎小球：為血液過濾器，腎小球毛細(xì)血管壁構(gòu)成過濾膜。a.小分子溶質(zhì)（如水、尿素、葡萄糖、電解質(zhì)）及分子量較小的蛋白質(zhì)能濾過基底膜→腎小囊→原尿。b.血液中絕大部分蛋白質(zhì)（紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、血漿蛋白等）不能濾過。d.如咖啡因、強(qiáng)心藥→血循環(huán)↑→腎小球濾過↑→原尿↑。非常有限，99%被重吸收。（2）近曲小管：a.吸收大量的Na+（60-65%：NaCl、NaHCO3；主動吸收）。b.主要靠Na+-H+交換、Na+-K+-ATP酶：c.如乙酰唑胺：抑制CA活性→H2CO3生成↓→H+生成↓→Na+-H+交換↓→Na+重吸收↓→利尿。d.作用弱（近曲小管及以下各段對Na+、H2O的重吸收有代償功能）；HCO3-排出較多，酸中毒→少用。（3）髓袢升支粗段（髓質(zhì)和皮質(zhì)部）：a.吸收30-35%的Na+、Cl-；不吸收水。b.主要靠Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、Na+-K+-ATP酶（鈉泵是通向轉(zhuǎn)運(yùn)的驅(qū)動力）。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的K+通過側(cè)膜K+通道順濃度差→管腔→K+的再循環(huán)→管腔內(nèi)K+↑→管腔內(nèi)正電位→管腔內(nèi)Ca2+、Mg2+從細(xì)胞旁道重吸收。c.腎對尿液的稀釋功能：該腔膜上皮細(xì)胞對水不通透→管腔內(nèi)由高滲變?yōu)榈蜐B→無溶質(zhì)的“凈水”。腎對尿液的濃縮功能：低滲尿流經(jīng)高滲髓質(zhì)的集合管→抗利尿激素影響下→水被重吸收→尿液濃縮。d.如呋塞米干擾Na+-K+-2Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)?？估蚣に兀捍贵w后葉分泌，結(jié)合基側(cè)膜受體V2，增加集合管內(nèi)水的重吸收，產(chǎn)生的終尿是濃縮尿。（4）遠(yuǎn)曲小管和集合管

5-10%的Na+被重吸收。①遠(yuǎn)曲小管近端（彎曲部分，皮質(zhì)部）：a.Na+-Cl-通向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：管腔內(nèi)Na+、Cl-→細(xì)胞內(nèi)；b.Na+-K+-ATP酶：細(xì)胞內(nèi)Na+→細(xì)胞間液；c.甲狀旁腺激素調(diào)節(jié)：管腔內(nèi)Ca2+→細(xì)胞間質(zhì)；d.Na+-Ca2+交換系統(tǒng)：細(xì)胞內(nèi)Ca2+經(jīng)基膜側(cè)→細(xì)胞間液。如：噻嗪類利尿藥：干擾Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，影響尿的稀釋，不影響尿的濃縮→利尿作用弱于呋塞米。②遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管：a.存在兩種細(xì)胞：主細(xì)胞：主細(xì)胞腔膜側(cè)含有Na+、K+通道，Na+由腔膜側(cè)→細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)鈉泵→細(xì)胞間液→腔膜側(cè)負(fù)電壓→驅(qū)動K+進(jìn)入管腔——K+-Na+交換。插入細(xì)胞（嵌入細(xì)胞）：主動向管腔內(nèi)分泌H+（H+的來源：CO2和水在碳酸酐酶作用下下生成H2CO3）→H+-Na+交換。作用弱，受醛固酮調(diào)節(jié)。H+還能與小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生的NH3結(jié)合→NH4+。b.醛固酮的作用：醛固酮轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)與DNA結(jié)合→醛固酮誘導(dǎo)蛋白（AIPs）合成↑1）激活Na+通道和Na+泵→促進(jìn)Na+吸收；2）增加腔膜負(fù)電壓→驅(qū)動K+分泌→促進(jìn)K+-Na+交換；3）激活線粒體酶→促進(jìn)生物氧化→ATP生成↑→供Na+泵運(yùn)行。如螺內(nèi)酯：醛固酮拮抗劑，對Na+-K+交換產(chǎn)生競爭性抑制作用；氨苯蝶啶：Na+通道阻斷劑，直接抑制Na+-K+交換。產(chǎn)生排Na+保K+的利尿作用——保鉀利尿藥。該段Na+、K+通道轉(zhuǎn)運(yùn)有一定限度→利尿較弱。利尿藥：作用于腎臟、增加電解質(zhì)和水的排泄、使尿量增多的藥物。通過影響腎小球的濾過、腎小管的重吸收和分泌等功能，特別是影響腎小管的重吸收而實(shí)現(xiàn)利尿作用。臨床應(yīng)用：各種類型的水腫、急性腎功能衰竭、促進(jìn)毒物的排出。利尿藥的作用部位腎小球濾過：正常成人每日經(jīng)腎小球濾過原尿約180L；而腎小管的再吸收率為99%以上；排出終尿1-2L。作用于腎小球和腎小球類的利尿藥作用小，影響終尿量的主要因素為腎小管與集合管的重吸收與分泌功能。（1）近曲小管：a.大量Na+（60-65%）重吸收；b.由Na+-H+交換觸發(fā);c.碳酸酐酶（CA）抑制藥---乙酰唑胺(低效利尿藥)；（2）髓袢降支細(xì)段→只吸收H2O;（3）髓袢升支粗段（髓質(zhì)和皮質(zhì)部）：a.30～35%Na+重吸收;b.依賴于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子；c.呋塞米等高效利尿藥抑制Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用→又稱為袢利尿藥。（4）遠(yuǎn)曲小管：a.5～10%的Na+重吸收；b.Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子;c.腎臟對尿液的稀釋功能;d.噻嗪類:中效利尿藥通過阻斷Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)子而產(chǎn)生利尿作用；e.Ca2+可通過Na+-Ca2+交換子而被重吸收，PTH(甲狀旁腺激素→升血鈣降血磷)，可促進(jìn)對鈣的重吸收→尿鈣↓→血鈣↑（5）集合管:a.重吸收原尿中2-5%的NaCI;b.醛固酮通過對基因轉(zhuǎn)錄的影響→增加Na+、

K+通道以及Na+-K+-ATP酶的活性→促進(jìn)Na+重吸收、K+排泄→保Na+排K+；c.保鉀利尿藥:螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶(低效利尿藥)作用于此部位,氨苯蝶啶:直接抑制Na+-H+交換、Na+-K+交換；螺內(nèi)酯為醛固酮拮抗藥→排Na+保K+。1.高效利尿藥呋塞米

（速尿、呋喃苯胺酸）理化性質(zhì)：口服吸收快，0.5h見效；靜注5-10min起效。98%與血漿蛋白結(jié)合，大部分以原形經(jīng)尿排出。對NaCl的重吸收具有強(qiáng)大的抑制能力，又稱袢利尿藥；是目前最有效（強(qiáng)效、高效）利尿藥。藥理作用：利尿作用迅速、強(qiáng)大而短暫。主要作用于腎小管髓袢升支粗段（髓質(zhì)和皮質(zhì)部）。抑制Na+-K+-2Cl-，Na+、K+、Cl-的重吸收↓；髓質(zhì)和皮質(zhì)間隙滲透壓↓，濃縮能力↓。

導(dǎo)致結(jié)果：（1）管腔液Na+、K+、Cl-濃度↑→Na+、K+、Cl-、水排泄↑→低Na+、低K+、低Cl-血癥。（2）Na+重吸收↓→遠(yuǎn)曲小管和集合管Na+↑→Na+-K+、Na+-H+交換↑→K+、H+排泄↑→加重低K+血癥。

（3）Na+、Cl-、K+的排出→帶走大量水→強(qiáng)大利尿作用。（4）Na+、Cl-、K+的重吸收↓→K+在細(xì)胞內(nèi)蓄積并擴(kuò)散返回↓→管腔內(nèi)正電位↓→Ca2+、Mg2+再吸收的驅(qū)動力↓→Ca2+、Mg2+的再吸收↓→低Mg2+血癥；

Ca2+在遠(yuǎn)曲小管可被重吸收，較少引起低Ca2+血癥。利尿時易引起低Na+、低K+、低鎂血癥、低鹽綜合癥及低氯性堿血癥。臨床應(yīng)用：（1）各種原因引起的水腫：a.心、肝、腎的頑固性水腫和嚴(yán)重水腫；b.急性肺水腫和腦水腫。（2）急慢性腎功能衰竭（3）加速毒物排泄：結(jié)合輸液，如長效巴比妥類、水楊酸類、溴化物、氟化物和碘化物等中毒。（4）高血鈣癥：聯(lián)用袢利尿藥和輸生理鹽水。不良反應(yīng)（1）水與電解質(zhì)紊亂：低Na+、低K+、低鎂血癥、低鹽綜合癥及低氯性堿血癥（2）高尿酸血癥：呋塞米與尿酸競爭排泄機(jī)制，減少尿酸分泌。（3）耳毒性：與藥物引起內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變及耳蝸基底膜細(xì)胞損傷有關(guān)。不與氨基糖苷類抗生素合用。2.中效利尿藥：噻嗪類氫氯噻嗪體內(nèi)過程：所有噻嗪類均以有機(jī)酸的形式從腎小管分泌，與尿酸分泌產(chǎn)生競爭。口服1-2h起效，4-6h排出體外。藥理作用：（1）利尿：增強(qiáng)NaCl和水的排出，利尿作用中等。a.抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，抑制NaCl和水的重吸收→腎小管管腔滲透壓↑→水重吸收↓→利尿。b.轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管的Na+↑→促進(jìn)Na+-K+交換→Na+、Cl-、K+排出均↑→低血鉀。c.有輕度抑制碳酸酐酶作用→抑制Na+-H+交換→Na+-K+交換↑→低血鉀。d.尿酸排泄↓→Ca2+重吸收↑→Mg2+排出↑。（2）降壓：a.用藥早期：利尿、血容量減少→降壓；b.長期用藥：排Na+較多、血管對兒茶酚胺敏感性↓、血管擴(kuò)張→降壓。臨床應(yīng)用（1）各種水腫：輕、中度心源性水腫的首選利尿藥；慢性心功能不全的主要治療藥物之一；腎性水腫與腎功能損害程度有關(guān)；肝性水腫與螺內(nèi)酯合用效果好（易致血氨升高）。（2）高血壓?。罕绢愃幬锸侵委煾哐獕旱幕A(chǔ)藥物之一，多與其他降壓藥合用。不良反應(yīng)：（1）電解質(zhì)紊亂：低Na+、低K+及低氯血癥。應(yīng)及時補(bǔ)鉀或合用留鉀利尿藥。抑制碳酸酐酶→H+分泌↓→氨排出↓→血氨↑（肝功能不全慎用）（2）高尿酸血癥：噻嗪類與尿酸競爭同一分泌機(jī)制→尿酸排出↓→高尿酸血癥（痛風(fēng)患者慎用）；腎小球率過濾↓→加重腎功能不全（嚴(yán)重腎功能不全者禁用）。（3）代謝變化：抑制胰島素分泌、↓組織利用葡萄糖→高血糖、高血脂。3.低效利尿藥螺內(nèi)酯（安體舒通）體內(nèi)過程;

服藥后1日起效，2-4日達(dá)最大效應(yīng)，長期使用效果可能減弱。藥理作用：（1）作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用，故利尿作用較弱。（2）醛固酮拮抗劑，可競爭性與胞漿中醛固酮受體結(jié)合，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，是保鉀利尿藥。利尿作用與醛固酮水平有關(guān)，作用弱而緩慢。臨床應(yīng)用：主要用于與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫（如充血性心力衰竭）、肝硬化及腎病綜合征。作用弱，常與其他利尿藥合用。不良反應(yīng)：較少。（1）久用可引起高血鉀，腎功能不全者禁用。（2）性激素樣副作用。（3）消化道功能紊亂，甚至出血，潰瘍者禁用。氨苯蝶啶和阿米洛利藥理作用：主要作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管。（1）直接阻滯管腔Na+通道→Na+重吸收↓；（2）抑制Na+-K+交換→Na+的排出↑→利尿；同時K+↑。臨床應(yīng)用：常與排鉀利尿藥合用治療頑固水腫。不良反應(yīng)：（1）高血鉀；（2）消化道癥狀；（3）抑制二氫葉酸還原酶→葉酸缺乏；（4）肝硬化患者服用→巨幼紅細(xì)胞貧血。阿米洛利：目前保鉀利尿藥中作用最強(qiáng)的藥物。乙酰唑胺藥理作用：抑制近曲小管的碳酸酐酶活性→Na+-H+交換與HCO3-的重吸收↓→Na+、HCO3-、水的排出↑→利尿。臨床應(yīng)用：（1）利尿；（2）青光眼：抑制眼睫狀體向房水中分泌HCO3-→房水生成↓、眼內(nèi)壓↓。第二節(jié)脫水藥概念脫水藥（滲透性利尿藥）：靜注后可以提高血漿滲透壓產(chǎn)生組織脫水作用。當(dāng)藥物通過腎臟時，增加水和離子的部分排出，產(chǎn)生滲透性利尿作用。該類藥特點(diǎn)：（1）靜注后不易通過毛細(xì)血管進(jìn)入組織；（2）易經(jīng)腎小球濾過，而不被腎小管再吸收。甘露醇體內(nèi)過程：口服不吸收，主要用20%高滲溶液靜脈注射或點(diǎn)滴。10min產(chǎn)生利尿作用，2-3h達(dá)高峰，持續(xù)6-8h。藥理作用：（1）不易從毛細(xì)血管滲入組織，能迅速提高血漿滲透壓→組織間液向血漿轉(zhuǎn)移→組織脫水。（2）腎小球濾過率提高，濾過后不易被重吸