《生物制品連續(xù)制造指南》

ICS11.120.99

CCSC27

上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會團體標(biāo)準(zhǔn)

T/SHQAP001—2024

生物制品連續(xù)制造指南

Guidanceforcontinuousmanufacturingofbiologicalproducts

（征求意見稿）

（本草案完成時間：2024.2.7）

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XXXX-XX-XX發(fā)布XXXX-XX-XX實施

上海市醫(yī)藥質(zhì)量協(xié)會??發(fā)布

I

T/SHQAP001-2024

目次

前言...............................................................................II

第一部分原液部分......................................................................1

1范圍...............................................................................1

2規(guī)范性引用文件.....................................................................1

3術(shù)語和定義.........................................................................1

4總體要求...........................................................................2

5工藝研究要求.......................................................................5

6生產(chǎn)管理要求......................................................................11

第二部分制劑部分.....................................................................19

1范圍..............................................................................19

2規(guī)范性引用文件....................................................................19

3術(shù)語和定義........................................................................19

4總體要求..........................................................................19

5生產(chǎn)管理要求......................................................................20

參考文獻(xiàn)...........................................................................22

I

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第一部分原液部分

1范圍

適用于應(yīng)用連續(xù)制造技術(shù)的重組蛋白類細(xì)胞培養(yǎng)工藝的生物制品生產(chǎn)，包括上下游全連續(xù)，上

游連續(xù)下游連續(xù)捕獲分循環(huán)純化，上游連續(xù)下游批次純化等；其他部分采用相關(guān)工藝技術(shù)，如

灌流與補料批次培養(yǎng)結(jié)合的工藝也可參考。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用

文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修

改單）適用于本文件。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）及其附錄

中華人民共和國藥典（2020年版）

3術(shù)語和定義

體外限傳代次（limitofinvitrocellage，LIVCA）：在一定的生產(chǎn)規(guī)模下，允許體外擴增的最

高傳代限度（可允許的最高細(xì)胞代次），以保證后續(xù)生產(chǎn)過程中細(xì)胞的擴增水平在預(yù)期限度范

圍內(nèi)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

細(xì)胞放流(cellbleeding)：灌流培養(yǎng)過程中，通過與反應(yīng)器相連接的無菌閉環(huán)管路或取樣通路將

細(xì)胞培養(yǎng)液分次或連續(xù)排出，確?；罴?xì)胞密度維持在設(shè)定值的過程。

放流速率（bleedingrate）：表示進(jìn)行分次或連續(xù)細(xì)胞放流的頻次或流速，與細(xì)胞的生長速率

及活細(xì)胞密度維持的設(shè)定值直接相關(guān)。在灌流培養(yǎng)的穩(wěn)定階段，其與細(xì)胞的比生長速率相同。

灌流速率（perfusionrate）：是用以描述新鮮培養(yǎng)基灌入反應(yīng)器的速度的參數(shù)，常用每日罐體

積VVD(vesselvolumeperday)表示，即每天新鮮培養(yǎng)基灌入體積/工作體積的比值（單位為

L/(L·day)）。

細(xì)胞特異性灌流速率（cellspecificperfusionrate,CSPR）：指單個細(xì)胞每天可獲得的新鮮培養(yǎng)

基體積，常用單位為pL/(cell·day)。

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停留時間分布（residencetimedistribution,RTD）：表示固體或流體元素在一個單元操作或一

系列單元操作中花費的時間，是一個概率分布函數(shù)。平均停留時間是停留時間分布的第一時刻。

如果停留時間分布描述了產(chǎn)品通過單位時間操作的質(zhì)量流，則停留時間分布的總面積對應(yīng)于單

位操作的產(chǎn)量。產(chǎn)率＜1時，表示在該單位操作中損失了部分產(chǎn)品。

擾動（disturbances）：指不可預(yù)見的工藝輸入發(fā)生的臨時改變（工藝參數(shù)、原料屬性、設(shè)備狀

態(tài)或生產(chǎn)環(huán)境等）。

4總體要求

4.1工藝示例概述

4.1.1上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝示例概述

4.1.1.1上游連續(xù)制造工藝的實現(xiàn)主要依托于灌流培養(yǎng)（perfusionculture）工藝，其通過細(xì)胞截

留裝置實現(xiàn)產(chǎn)物與細(xì)胞的有效分離，確保目標(biāo)產(chǎn)物的實時收獲。相比于傳統(tǒng)的批次培養(yǎng)

（batchculture）和流加批次培養(yǎng)（fed-batchculture），灌流培養(yǎng)工藝的特點在于新鮮營養(yǎng)成分

持續(xù)添加、表達(dá)產(chǎn)物持續(xù)收獲、細(xì)胞密度更高、培養(yǎng)周期更長、可通過細(xì)胞放流（cellbleeding）

控制細(xì)胞密度等。結(jié)合上述特點，在進(jìn)行灌流培養(yǎng)工藝開發(fā)過程中，對于灌流起始時間、培養(yǎng)

基灌流速率、細(xì)胞密度、培養(yǎng)溫度、pH以及產(chǎn)物收獲時間、放流速率（bleedingrate）等工藝

參數(shù)所采取的控制策略將直接影響灌流培養(yǎng)工藝的性能以及與下游操作單元連接的完整性。同

時，由于培養(yǎng)時間的延長，宜關(guān)注無菌控制，培養(yǎng)基灌入、培養(yǎng)液收獲及細(xì)胞放流等工序都宜

在無菌的閉環(huán)管路中完成。

4.1.2下游純化工藝示例概述

4.1.2.1下游連續(xù)制造工藝主要分為部分步驟連續(xù)和全連續(xù)。單個層析步驟的連續(xù)工藝主要依托

于串聯(lián)（series）或者并聯(lián)（parallel）多個層析柱（multi-columnchromatography）實現(xiàn)不間斷

上樣。連續(xù)病毒滅活可采用在線滅活和傳統(tǒng)的多個儲罐滅活的方式。在線膜過濾需考慮在線流

速與膜的匹配，必要時可增加緩沖罐。同時，由于生產(chǎn)時間的延長，宜關(guān)注無菌控制；而各步

驟操作由批次工藝的獨立單元轉(zhuǎn)變?yōu)檫B續(xù)操作流程，宜關(guān)注產(chǎn)品的動態(tài)過程以及停留時間分布

等。在工藝設(shè)計之初宜明確連續(xù)層析工藝的目的，如縮短工藝時長、節(jié)約填料用量、提高單位

時間內(nèi)的產(chǎn)出量或解決樣品穩(wěn)定問題等。目標(biāo)明確后，根據(jù)樣品實際濃度、體積等參數(shù)靈活選

擇層析連續(xù)模式；串聯(lián)或并聯(lián)，雙柱位或多柱位。同時，宜根據(jù)其他操作單元的需求在連接處

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增加緩沖罐或緩沖管路等設(shè)備，該設(shè)備需要考量體積、流速、電導(dǎo)以及壓差等條件，以保證上

下游工藝的連續(xù)與承接。

4.2工藝控制策略總體考慮因素

4.2.1上游細(xì)胞培養(yǎng)工藝

4.2.1.1細(xì)胞株

4.2.1.1.1在連續(xù)制造工藝過程中，細(xì)胞在高密度狀態(tài)下進(jìn)行長時間連續(xù)培養(yǎng)。培養(yǎng)條件變化、

培養(yǎng)時間延長導(dǎo)致細(xì)胞群體倍增水平的增加、代謝狀態(tài)變化，克隆細(xì)胞可能會在培養(yǎng)后期出現(xiàn)

更顯著的異質(zhì)性。因此在細(xì)胞株克隆篩選階段宜充分考慮培養(yǎng)工藝的影響，模擬灌流工藝進(jìn)行

評估篩選。體外限傳代次研究過程中，限傳代次細(xì)胞的評估宜充分考慮實際培養(yǎng)條件和時長，

選擇有代表性的模型，培養(yǎng)及收獲工藝宜盡可能與生產(chǎn)工藝保持一致，宜對每次所收集產(chǎn)品的

產(chǎn)量和質(zhì)量進(jìn)行不同代次細(xì)胞的平行比較。

4.2.1.2灌流培養(yǎng)特異性參數(shù)控制策略

4.2.1.2.1灌流速率（perfusionrate）是灌流培養(yǎng)工藝所特有的工藝參數(shù)。培養(yǎng)基開始灌入的時

間以及培養(yǎng)過程中灌流速率的調(diào)整宜綜合考慮培養(yǎng)基關(guān)鍵營養(yǎng)成分的濃度、細(xì)胞生長（細(xì)胞密

度）與代謝情況以及調(diào)整前后的產(chǎn)品質(zhì)量變化，例如培養(yǎng)基開始灌入的時間可以設(shè)置在未開始

灌流培養(yǎng)的對數(shù)生長中后期。同時宜研究并制定穩(wěn)健可行的擾動應(yīng)對策略，以應(yīng)對調(diào)整過程出

現(xiàn)異常的情況。

4.2.1.2.2細(xì)胞特異性灌流速率（cellspecificperfusionrate,CSPR）是灌流培養(yǎng)工藝所特有的重

要參數(shù)。通過測定不同CSPR條件下可維持的最大活細(xì)胞密度，能夠更合理地制定灌流培養(yǎng)控

制策略，指導(dǎo)灌流速率與細(xì)胞密度控制參數(shù)制定，進(jìn)而實現(xiàn)灌流培養(yǎng)基利用效率的最大化。

4.2.1.3活細(xì)胞密度及細(xì)胞截留裝置控制策略

4.2.1.3.1灌流培養(yǎng)工藝的一大特點在于細(xì)胞密度遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的批次培養(yǎng)和流加批次培養(yǎng)，而細(xì)

胞密度的控制策略對于產(chǎn)品產(chǎn)量及質(zhì)量均有顯著影響，故宜針對產(chǎn)品特性，通過控制培養(yǎng)溫度、

培養(yǎng)基灌流速率及細(xì)胞放流等方法，制定合理穩(wěn)健的控制策略。

4.2.1.3.2更高的細(xì)胞密度對于細(xì)胞截留裝置性能的有效性及穩(wěn)健性也是一個巨大的挑戰(zhàn)。為確

保細(xì)胞截留裝置運行高效及穩(wěn)健，宜在工藝開發(fā)階段進(jìn)行充分、科學(xué)的參數(shù)設(shè)定策略研究，并

制定合理、可控的更換措施，保證細(xì)胞截留裝置更換前后，工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量均不會受到顯

著影響。同時，由于連續(xù)生產(chǎn)工藝周期更長，截留裝置宜在更換及使用后的進(jìn)行完整性測試。

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4.2.1.4上游連續(xù)培養(yǎng)特性及對下游純化影響

4.2.1.4.1在設(shè)計上游灌流培養(yǎng)工藝時需要充分考慮到工藝流與下游純化銜接是否合理及科學(xué)，

上游收獲策略需要考慮下游對于濃度和質(zhì)量的要求。收獲的時間點也要根據(jù)整個批次生產(chǎn)對于

產(chǎn)量和質(zhì)量的要求而設(shè)定；連續(xù)培養(yǎng)階段蛋白濃度波動也是上游工藝需要關(guān)注的重點，需要充

分考慮濃度波動對于下游執(zhí)行的影響，研究并制定相應(yīng)的下游承接策略。

4.2.2下游純化工藝

4.2.2.1連續(xù)層析控制策略

4.2.2.1.1層析工藝參數(shù)范圍的設(shè)定宜充分考慮到樣品量的波動及生產(chǎn)過程中可能會出現(xiàn)的工藝

擾動現(xiàn)象，如上游培養(yǎng)時間的不同導(dǎo)致蛋白濃度的不同或者調(diào)整灌流速率導(dǎo)致收獲液體積的差

異，均會對上樣流速或載量產(chǎn)生較大的波動影響，在工藝開發(fā)早期制定上述參數(shù)范圍時，宜相

應(yīng)拓寬其可接受范圍。

4.2.2.1.2宜規(guī)定層析介質(zhì)的使用次數(shù)，在規(guī)定使用次數(shù)范圍內(nèi)，層析柱之間的工藝性能和產(chǎn)品

質(zhì)量宜保持穩(wěn)定，工藝性能宜包括載量、回收率及圖譜一致性等。

4.2.2.1.3基于工藝路線和硬件配置，對層析柱進(jìn)行間歇性或持續(xù)性柱效監(jiān)測，確保操作處于受

控狀態(tài)。對于可能出現(xiàn)的擾動現(xiàn)象，宜提前設(shè)計合理有效的補救措施，以保證工藝的順利進(jìn)行。

4.2.2.2病毒滅活控制策略

4.2.2.2.1可選擇批次病毒滅活或連續(xù)病毒滅活。連續(xù)病毒滅活時，為了確保適當(dāng)?shù)淖畹捅Ａ魰r

間，需對連續(xù)病毒滅活過程進(jìn)行RTD（residencetimedistribution，停留時間分布）評估。

4.2.2.2.2需要注意的是，S/D(solvent/detergent)連續(xù)滅活工藝中細(xì)胞收獲液的蛋白濃度隨培養(yǎng)時

間變化，低pH連續(xù)病毒滅活工藝中親和收集液的pH和蛋白濃度隨洗脫峰變化而變化，上述

產(chǎn)品質(zhì)量的波動性均對病毒滅活效果提出了挑戰(zhàn)，工藝參數(shù)設(shè)計宜充分考慮到這種波動性。必

要情況下，可考慮批次病毒滅活步驟。

4.2.2.2.3中和試劑的選擇、濃度、添加速度等宜結(jié)合產(chǎn)品及工藝特點進(jìn)行充分的考量和驗證，

避免出現(xiàn)質(zhì)量問題，并密切監(jiān)測在線數(shù)據(jù)反饋。

4.2.2.2.4在使用整體系統(tǒng)時，可考慮在病毒滅活后使用緩沖罐用于流速調(diào)節(jié)或其他目的。當(dāng)工

藝步驟中使用緩沖罐時，相應(yīng)的RTD、產(chǎn)品均勻性和微生物風(fēng)險需要提前明確和評估。

4.2.2.3膜過濾

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4.2.2.3.1過濾的模式分為兩種：連續(xù)過濾和批次過濾。連續(xù)過濾工藝中，過濾時間可能會延長，

會對單位過濾面積的通量需求增加，或比批次過濾條件下過濾器更換的數(shù)量增加。在工藝早期

開發(fā)階段，可通過可濾性研究來確定選型和工藝參數(shù)。如適用，在不打斷工藝的情況下，可預(yù)

先明確過濾器更換和使用后完整性測試的情形。若過濾失敗時，需明確物料分離和再過濾/返

工的策略。

4.2.2.3.2對于除病毒過濾（viralfiltration,VF），可以采用直接串聯(lián)或者增加緩沖罐的方式進(jìn)行

連續(xù)上樣；對病毒的清除驗證宜充分考察和評估過濾壓力/流速、泄壓次數(shù)和時間、蛋白含量

等參數(shù)的影響，宜能夠支持生產(chǎn)規(guī)模的參數(shù)設(shè)置。

4.2.2.3.3對于超濾濃縮換液（ultrafiltrationanddiafiltration,UF/DF），可采用SPTFF（single-

passtangentialflowfiltration,單流道切向流過濾）或者增加緩沖罐的方式進(jìn)行連續(xù)上樣；在綜合

考慮載量、微生物控制和材質(zhì)耐受等因素之后，確定合理的過濾器更換頻率。

4.2.3原液批次的定義

4.2.3.1基于連續(xù)制造工藝特征、能夠體現(xiàn)工藝過程完整性的科學(xué)方法均可以用于定義連續(xù)制造

工藝的批次。例如ICHQ13提出的輸出物料量、輸入物料量及規(guī)定的質(zhì)量流量下的運行時間

等。結(jié)合連續(xù)制造工藝的特性，批次可以是固定值也可以是一個范圍。當(dāng)以物料量進(jìn)行批次定

義時，宜充分考慮工藝擾動造成的分流對于批次設(shè)定值的影響。當(dāng)下游純化工藝使用非全連續(xù)

工藝與上游進(jìn)行對接時，宜制定合理的中間體合批策略，以確保原液批次的完整性與合理性。

5工藝研究要求

5.1工藝表征

5.1.1工藝表征（PC,ProcessCharacterization）是候選藥物在藥學(xué)開發(fā)和商業(yè)化過程中重要的組

成部分。連續(xù)工藝的表征研究采用與傳統(tǒng)模式工藝表征相同的策略，包括表征研究前期階段的

風(fēng)險評估、縮小模型驗證，操作單元的工藝表征研究，表征研究后期階段。針對連續(xù)流工藝的

特點，工藝表征方案不僅需要涵蓋傳統(tǒng)工藝的要素，還需針對連續(xù)工藝進(jìn)行設(shè)計。

5.1.2上游連續(xù)工藝的表征

5.1.2.1工藝表征階段之前，上游連續(xù)工藝的風(fēng)險評估除了需要涵蓋傳統(tǒng)補料批式工藝表征的參

數(shù)，還需包括灌流相關(guān)參數(shù)，風(fēng)險評估中需要考慮如下因素：

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a.種子擴增階段：細(xì)胞復(fù)蘇至N-2或N-1階段的工藝表征策略與傳統(tǒng)補料批式工藝的表

征策略一致。如果N-1階段涉及灌流培養(yǎng)，在傳統(tǒng)表征的參數(shù)之外，需額外考慮灌流速

率、灌流開啟時間等灌流相關(guān)參數(shù)，以及灌流設(shè)備和細(xì)胞截留設(shè)備等出現(xiàn)可能的擾動

（如暫停、柱膜因破損或堵塞發(fā)生的更換）對工藝表現(xiàn)的影響。在表征前宜建立相應(yīng)縮

小模型，縮小模型的建立宜考慮細(xì)胞截留設(shè)備在規(guī)模間的可代表性；如對基于切向膜過

濾實現(xiàn)細(xì)胞截留的中空纖維柱膜，其過濾載量作為影響到濾膜長期運行堵塞情況的重要

因素，建議在規(guī)模間維持近似的載量以進(jìn)行縮放。

1.b.灌流培養(yǎng)生產(chǎn)階段：與種子擴增階段使用灌流工藝的情況類似，灌流培養(yǎng)生產(chǎn)階段也

需要額外考慮灌流相關(guān)參數(shù)和設(shè)備的風(fēng)險評估和表征；同時，該階段的縮小模型也宜考

慮細(xì)胞截留設(shè)備的規(guī)?？s放策略。

c.上游中間品可接受標(biāo)準(zhǔn)：灌流培養(yǎng)生產(chǎn)階段的收獲會持續(xù)多天，收獲液的蛋白濃度和

質(zhì)量的分布變化會影響到純化工藝的表現(xiàn)及最終產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定。對于穩(wěn)態(tài)灌流培養(yǎng)工

藝，通常其收獲液蛋白濃度及質(zhì)量與收獲天沒有顯著的相關(guān)性，可以依據(jù)歷史代表性批

次對不同天的蛋白質(zhì)量設(shè)置統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對于動態(tài)灌流培養(yǎng)工藝，通常其收獲液蛋白濃度

及質(zhì)量與收獲天顯著相關(guān)，其質(zhì)量可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定宜考慮下游親和步驟是否分批及分

批策略，據(jù)此來設(shè)計上游收獲液的合理取樣天，以保證能匹配對下游個純化批次質(zhì)量的

監(jiān)控；在確定取樣天后，可以依據(jù)歷史代表性批次在這些時間點上的數(shù)據(jù)來制定相應(yīng)的

質(zhì)量可接受標(biāo)準(zhǔn)。在工藝早期，如有條件，建議對收獲階段每天的收獲蛋白質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)

控，以充分了解質(zhì)量分布，為后續(xù)取樣天的設(shè)計選擇提供一定依據(jù)。

5.1.2.2考慮到上游灌流工藝的復(fù)雜性，需要研究的工藝參數(shù)一般有很多，在設(shè)計工藝表征實驗

方案時，可以基于工藝表征前對工藝的理解或風(fēng)險評估的結(jié)果，使用同趨向性因子合并表征的

策略，設(shè)計多個工藝參數(shù)極端條件串聯(lián)的表征方案。

5.1.2.3一般情況下，相比傳統(tǒng)工藝，上游連續(xù)工藝會有更高的細(xì)胞培養(yǎng)密度和更大的通氣量，

會使用到更多的消泡劑。因此，消泡劑等工藝相關(guān)雜質(zhì)的殘留及大量使用時對培養(yǎng)過程的影響，

也需進(jìn)行考察。除此之外，根據(jù)工藝表征實驗的結(jié)果，上游的工藝極差條件（指會導(dǎo)致蛋白質(zhì)

量接近可接受標(biāo)準(zhǔn)邊緣的工藝條件），宜連接至下游進(jìn)行純化能力評估的橋接實驗，來考察上

游參數(shù)極差情況下對產(chǎn)品質(zhì)量影響及對下游純化能力的驗證。如果灌流工藝相關(guān)參數(shù)對產(chǎn)品質(zhì)

量有顯著影響，也需包括在此實驗設(shè)計之中。

5.1.3下游連續(xù)工藝的表征

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5.1.3.1在進(jìn)入PC階段之前，需要進(jìn)行工藝風(fēng)險評估并建立操作單元的縮小模型。風(fēng)險評估中

需要鑒別工藝中的風(fēng)險因素，并對識別的風(fēng)險因素進(jìn)行表征?？蛇x擇適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險評估方法，如

失敗模型和效果分析（FMEA,FailureModeandEffectsAnalysis），基于對產(chǎn)品質(zhì)量和/或工藝

表現(xiàn)嚴(yán)重程度、發(fā)生次數(shù)（發(fā)生概率）和探測能力確定對工藝影響較小或無影響的參數(shù)。

5.1.3.2連續(xù)工藝相較于傳統(tǒng)工藝模式引入了一些額外的設(shè)計以及純化中間品質(zhì)量的波動等因素，

風(fēng)險評估中建議考慮如下方面：

a.連續(xù)親和產(chǎn)品捕獲：連續(xù)培養(yǎng)過程早期、中期以及后期產(chǎn)品的質(zhì)量、濃度可能會有差

異，需納入風(fēng)險評估。連續(xù)親和捕獲層析上樣步驟的保留時間設(shè)計范圍可能會寬于傳統(tǒng)

親和層析，建議考察。另外連續(xù)層析中上樣載量超載、柱效降低等因素也需要納入考察。

b.在線低pH病毒滅活：由于連續(xù)親和層析洗脫產(chǎn)品的pH會隨著層析上樣載量的變化以

及洗脫峰收集過程產(chǎn)生波動。這可能會對自動pH調(diào)節(jié)的精確性產(chǎn)生挑戰(zhàn)，風(fēng)險評估需

對pH調(diào)節(jié)可能產(chǎn)生的偏差進(jìn)行考察。

c.精細(xì)純化層析：對于半連續(xù)的下游工藝，精細(xì)純化步驟的操作可能與傳統(tǒng)模式?jīng)]有差

異，采用與傳統(tǒng)工藝相同的風(fēng)險評估策略。若采用了連續(xù)流的模式，精細(xì)純化層析可能

對上樣樣品的濃度、pH和電導(dǎo)波動不敏感，可根據(jù)工藝設(shè)計以及前期開發(fā)數(shù)據(jù)評估是

否納入風(fēng)險評估。

d.在線除病毒過濾：需考慮上一步精細(xì)純化洗脫峰收集過程中的樣品濃度、pH或電導(dǎo)的

變化對除病毒過濾的影響，尤其是在選用了一個較小中轉(zhuǎn)容器的情況下。

e.超濾濃縮換液：連續(xù)工藝中濃縮換液步驟可能采用不同的策略，例如多個循環(huán)（Cycle）

濃縮換液、多個循環(huán)濃縮然后合并換液、單程濃縮換液（SPTFF,Single-PassTangential

FlowFiltration）。操作模式上的差異需要在風(fēng)險評估中納入考察。

f.規(guī)模差異、設(shè)備差異：不同規(guī)模下游連續(xù)工藝的操作可能會有不同，設(shè)備會有差異。

這些因操作或者設(shè)備上的差異而潛在會影響工藝表現(xiàn)或產(chǎn)品質(zhì)量的因素需要納入風(fēng)險評

估。

g.緩沖罐：緩沖罐有兩種常見的引入模式，一種是直接集成，主要起連接前后兩步單元

操作的作用，儲罐體積較小對樣品的均質(zhì)混勻效果較差。另一種是均質(zhì)混勻緩沖罐，在

連接上下兩步單元操作的前提下采用較大的罐體，對樣品混勻效果好，減小樣品異質(zhì)性

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波動（產(chǎn)品隨時間周期變化）。連續(xù)生產(chǎn)過程中樣品流速、濃度、pH、電導(dǎo)和質(zhì)量等波

動情況會受到緩沖罐的引入模式、樣品量等因素影響，需在風(fēng)險評估中納入考察。

h.工藝連接風(fēng)險評估：連接下游單元操作而添加新步驟時，例如在線滴定，輸入?yún)?shù)

（如pH和電導(dǎo)率）間接地受到之前步驟的輸出參數(shù)（如滴定劑與產(chǎn)物的比例）控制。

不僅單個步驟的過程參數(shù)之間，而且與前一步驟的輸出之間存在潛在的相互作用。這些

輸出可能由于前一步驟的產(chǎn)品異質(zhì)性或由于單元操作之間的緩沖罐引入模式而變化。

i.擾動風(fēng)險評估：工藝過程中的擾動而引起的意外暫?；蜓h(huán)丟失對當(dāng)前循環(huán)中的樣品

質(zhì)量、收率以及整個工藝性能的影響需納入評估。

5.1.3.3工藝表征研究需要建立有代表性的縮小模型。一般連續(xù)下游生產(chǎn)工藝表征需要對低pH

病毒滅活及中和或表面活性劑添加滅活、層析、除病毒過濾和超濾濃縮/換液等步驟建立縮小

模型?？s小模型建立的關(guān)鍵性輸入與輸出與批次工藝模式采用相同的方案，在此基礎(chǔ)上需要針

對連續(xù)流工藝的特點進(jìn)行特別設(shè)計。需要指出的是，連續(xù)單元操作的縮小模型可基于工藝的一

個循環(huán)建立，一個代表性的循環(huán)可以模擬和評估在整個連續(xù)工藝周期內(nèi)的工藝表現(xiàn)和產(chǎn)品質(zhì)量

的影響。另外連續(xù)流設(shè)備在不同規(guī)模下可能會有差異，縮小模型建立需要模擬樣品在生產(chǎn)條件

下的過程，可以通過等效的流路，等效的關(guān)鍵性輸入使用小試設(shè)備進(jìn)行驗證。

5.1.3.4工藝表征實驗設(shè)計與執(zhí)行應(yīng)用傳統(tǒng)工藝表征的經(jīng)典方法，同時也需要結(jié)合連續(xù)工藝設(shè)計

的特點。工藝表征包括篩選實驗、表征實驗、基于模型的最差條件（worst-case）或鏈接實驗。

在實驗設(shè)計中需要考慮原材料的屬性差異可能影響工藝性能，如不同階段收獲的上清液。一些

非預(yù)期的暫?；蛘哐h(huán)的丟失可能對工藝性能的影響。連續(xù)工藝前一步驟輸出與下一步工藝輸

入之間的相互作用等都需要考慮。

5.1.3.5與批次生產(chǎn)模式不同的是，連續(xù)流生產(chǎn)工藝中部分或者全部的單元操作是通過緩沖罐鏈

接生產(chǎn)的。在完成了操作單元工藝表征DoE實驗以及響應(yīng)面模型（RSM,Responsesurface

model）研究后，最差條件鏈接實驗（worst-caselinkagestudies）可以基于實驗或模型進(jìn)行表征。

例如連續(xù)生產(chǎn)過程中某個循環(huán)的丟失最終會影響到整個中間步驟樣品的質(zhì)量，這種影響可以通

過模型進(jìn)行預(yù)測和評估?；谫|(zhì)量管理的一部分，需要對所有可能的循環(huán)樣品的丟失對整個工

藝表現(xiàn)和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評估。理論上，全工藝最差條件鏈接研究作為一種非常保守的策略，可

以證明最穩(wěn)健的工藝，并且需要的實驗量最少。然而，這種數(shù)據(jù)的實際意義并不大，因為在正

常生產(chǎn)過程中所有參數(shù)都處于最差條件的情況不可能出現(xiàn)。此外，高風(fēng)險參數(shù)的存在增加了全

工藝最差條件鏈接研究的失敗風(fēng)險。因此，建議將風(fēng)險最高的參數(shù)與其他參數(shù)分別進(jìn)行研究。

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5.1.3.6連續(xù)工藝下游中間品的質(zhì)量控制對最終產(chǎn)品的質(zhì)量非常重要。考慮到連續(xù)工藝持續(xù)時間

較長，如采用了非全連續(xù)的模式，有些步驟的樣品可能會儲存較長時間。建議考慮對中間樣品

考察時長進(jìn)行適當(dāng)?shù)难娱L。如果中間品產(chǎn)品在延長的保存時間后保持穩(wěn)定，則在生產(chǎn)過程中樣

品穩(wěn)定性出現(xiàn)問題的風(fēng)險將會降低。

5.2病毒清除驗證

5.2.1樣品代表性

5.2.1.1用于病毒清除驗證的材料需要有代表性，宜考慮連續(xù)工藝周期較長，并且是動態(tài)的過程

（樣品濃度、pH/電導(dǎo)、純度并不均一）。細(xì)胞收獲液（unprocessedbulk,UPB）的檢測點，宜

盡可能的代表生產(chǎn)DS的整個周期的收獲液，取樣點至少包括收獲周期的中間點和終點，多次

取樣。

5.2.2縮小模型驗證

5.2.2.1連續(xù)工藝的病毒清除滅活/去除原理同普通批次工藝，難點在于縮小模型驗證，可以用

理論知識和先前的經(jīng)驗來輔助縮小模型的建立，包括一些批次工藝所采用的縮小模型在合理評

估后也可用于連續(xù)工藝病毒縮小模型。在連續(xù)工藝中的病毒清除驗證設(shè)計時，宜考慮輸入材料

特性的波動（如，病毒載量、蛋白或雜質(zhì)的濃度和均勻性、聚集體水平等）、流速、短暫的工

藝擾動或停止、上樣量、多層析柱循環(huán)等因素。

5.2.3病毒滅活工藝建立及驗證

5.2.3.1對于連續(xù)低pH或S/D病毒滅活步驟，在病毒滅活驗證研究中宜額外納入物料混合均勻

度、pH、SD濃度、溫度和停留時間分布等關(guān)鍵工藝參數(shù)，以充分評估連續(xù)流病毒滅活的工藝

性能和穩(wěn)健性。

5.2.4病毒去除工藝建立及驗證

5.2.4.1對于連續(xù)層析步驟，需考慮上樣載量（啟動、穩(wěn)態(tài)、關(guān)閉等不同上樣狀態(tài)）、多柱流路、

保留時間、消毒策略等因素對病毒清除的影響。如用非連續(xù)流的層析設(shè)備模擬連續(xù)流層析設(shè)備

流路來建立縮小模型，層析色譜圖中的UV、pH和電導(dǎo)曲線可能會由于檢測探頭的位置不一樣

而略有差異。

5.2.4.2對于連續(xù)納濾步驟，需考慮動態(tài)過程、較長的工藝時間、暫停的頻率和時長、恒流或恒

壓對病毒添加和病毒檢測的影響。連續(xù)納濾的載量確定，需考慮長時間工藝下的病毒去除效果。

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5.3工藝過程控制

5.3.1過程分析技術(shù)

5.3.1.1在連續(xù)流生產(chǎn)中，應(yīng)用過程分析技術(shù)（ProcessAnalyticalTechnologies,PAT）和實時放

行檢驗（Real-TimeReleaseTesting,RTRT）可以有效地提高工藝過程控制的效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

當(dāng)沒有合適的在線或?qū)崟r檢測技術(shù)（如，效價）用于產(chǎn)品放行、或工藝監(jiān)控和控制方法（如，

微生物負(fù)載或其他較長處理時間的測試），可采用傳統(tǒng)的離線測試方法。

5.3.2PAT應(yīng)用到連續(xù)流生產(chǎn)的要點和注意事項：

5.3.2.1PAT設(shè)備的管理及驗證

5.3.2.1.1PAT設(shè)備的管理和驗證對于連續(xù)流生產(chǎn)中的PAT技術(shù)應(yīng)用至關(guān)重要。通過全生命周

期的PAT設(shè)備及耗材的管理和質(zhì)量控制方法、以及對設(shè)備進(jìn)行質(zhì)量控制和驗證的取樣點和取

樣頻率的選擇以及有效的交叉驗證，可以確保設(shè)備穩(wěn)定運行，數(shù)據(jù)有效采集，并保障監(jiān)控技術(shù)

的準(zhǔn)確性和可靠性，從而提高連續(xù)生產(chǎn)過程的效率和產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)風(fēng)險，最終實現(xiàn)持續(xù)

的優(yōu)化和改進(jìn)。

5.3.2.2PAT計算機化系統(tǒng)和軟件體系的驗證

5.3.2.2.1對于PAT計算機化系統(tǒng)和軟件體系的驗證宜綜合考慮權(quán)限控制，審計追蹤，數(shù)據(jù)通

訊協(xié)議可拓展性、軟件穩(wěn)定性、數(shù)據(jù)處理準(zhǔn)確性、實時反饋控制功能可行性、數(shù)據(jù)可視化便捷

性以及異常數(shù)據(jù)處理等多個方面。通過全面的驗證，確保系統(tǒng)在連續(xù)流生產(chǎn)中的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確

性，提高生產(chǎn)過程的可控性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，最大限度地避免損失的發(fā)生。

5.3.2.3PAT數(shù)據(jù)的管理

5.3.2.3.1對于連續(xù)流生產(chǎn)過程中由IPT（In-processTest）或者PAT產(chǎn)生大量的電子數(shù)據(jù)，需

建立全生命周期的管控措施，包括數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)的應(yīng)用，權(quán)限管理、數(shù)據(jù)備份與還原、數(shù)據(jù)安全

和數(shù)據(jù)完整性的驗證，以確保數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和可追溯性。

5.3.2.4模型和算法的管理和優(yōu)化

5.3.2.4.1在連續(xù)制造中，部分PAT技術(shù)的應(yīng)用需要運用到自動化數(shù)據(jù)處理，統(tǒng)計或者多元變

量模型來對原始的數(shù)據(jù)信號進(jìn)行轉(zhuǎn)化和處理，而模型和算法的管理和優(yōu)化是至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，

如拉曼光譜儀的多元變量或機器學(xué)習(xí)模型。通過合理建立和優(yōu)化模型及模型的驗證和表征，要

確保模型在其生命周期內(nèi)的準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性、靈敏性和通用性能夠覆蓋工藝的設(shè)計空間及不同

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的生產(chǎn)規(guī)模，建立完善的模型管理、校正及優(yōu)化機制，確保PAT設(shè)備提供的數(shù)據(jù)能夠準(zhǔn)確反

映工藝過程和產(chǎn)品質(zhì)量的變化，從而幫助優(yōu)化生產(chǎn)過程、提高產(chǎn)品質(zhì)量，并降低生產(chǎn)風(fēng)險。

a.模型建立

對于校正模型的建立，需要選擇足夠多的合適工藝條件的樣本數(shù)據(jù)，測量樣品組分樣品或

濃度值，選擇合適的化學(xué)計量學(xué)或統(tǒng)計方法作為回歸或分類模型，優(yōu)化數(shù)據(jù)的預(yù)處理與模

型的參數(shù)方法，對模型進(jìn)行訓(xùn)練和驗證，直至模型在準(zhǔn)確性，穩(wěn)健性，靈敏度和通用性上

達(dá)到工藝在線監(jiān)測的要求。

b.模型的驗證

模型的驗證是確保其可靠性和有效性的重要環(huán)節(jié)。驗證的內(nèi)容宜包括模型的內(nèi)部驗證（交

叉驗證、Bootstrap等方法）和外部驗證（外部數(shù)據(jù)源,比如不同場地或規(guī)模的其他批次連續(xù)

制造工藝數(shù)據(jù)）。在驗證過程中，宜關(guān)注模型的泛化能力，避免過擬合和欠擬合現(xiàn)象。

c.模型的表征

在連續(xù)制造中，針對PAT技術(shù)的應(yīng)用在化學(xué)制造與控制（Chemistry，Manufacturing,）工

藝參數(shù)表征中也建議對PAT所使用到的模型進(jìn)行表征來描述模型的特性，明確模型可應(yīng)用

的工藝條件、生產(chǎn)規(guī)模和材料類型等。表征的主要內(nèi)容包括不同條件下模型的適用性、精

度和誤差范圍、模型的穩(wěn)定性和靈敏性等。

d.模型的校準(zhǔn)與優(yōu)化

模型的校準(zhǔn)與優(yōu)化是在模型應(yīng)用過程中對其性能進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn)的過程,以適應(yīng)設(shè)備，工藝，

物料上的變化帶來的影響。校正的內(nèi)容宜包括模型的參數(shù)校正、結(jié)構(gòu)校正和功能校正。

5.3.3實時放行檢測（RTRT）

5.3.3.1對于PAT產(chǎn)生的數(shù)據(jù)或結(jié)果，可傳輸給中央控制系統(tǒng)，并進(jìn)行邏輯判斷，反饋調(diào)

節(jié)工藝（如：流路改變、啟動/暫定等），達(dá)到實時放行的目的。

6生產(chǎn)管理要求

6.1廠房設(shè)施與設(shè)備

6.1.1廠房設(shè)計

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6.1.1.1在生產(chǎn)過程中，根據(jù)連續(xù)工藝步驟連接的情況，有時部分連續(xù)，如上游N級灌

流可能與下游親和捕獲串接，將連續(xù)串接的環(huán)節(jié)放置在同一房間內(nèi)；有時考慮步驟全連

續(xù)，如上游灌流到納濾放置于同一房間內(nèi)；若為同一房間內(nèi)，宜充分考慮潔凈等級與工

藝需求環(huán)境的匹配，做好風(fēng)險控制評估，若跨房間串接，需要考慮串接控制的連貫性、

穩(wěn)定性。

6.1.1.2因工藝整體運行時間較長，需要確保長時間運行過程中涉及的物料補充、采樣和

檢測以及可能泄露控制等有充分布局考慮，采用風(fēng)險評估的方法，確認(rèn)對產(chǎn)品質(zhì)量無影

響。

6.1.2設(shè)備和系統(tǒng)

6.1.2.1根據(jù)連續(xù)工藝的實際情況，不同工序的設(shè)備選型需考慮相互之間產(chǎn)能的適配性，

以保證連續(xù)生產(chǎn)各工序階段的協(xié)調(diào)性。設(shè)備需要考慮CQA對應(yīng)的CPP控制要求，涉及

多設(shè)備交互時，需保障反饋控制通暢，設(shè)置警報提醒和偏差應(yīng)急處理方案。設(shè)備滿足工

藝需求外，需制定經(jīng)驗證的清潔頻率與周期，如有一次性設(shè)施，需要考察其長期穩(wěn)定性，

至少要驗證超過連續(xù)流的使用工藝時間。同時設(shè)備中檢測工具也需要考察其長期穩(wěn)定性，

部分可考慮冗余設(shè)計。系統(tǒng)布局時，宜評估設(shè)備與其他PAT監(jiān)測的協(xié)調(diào)控制可行性，

系統(tǒng)中的所有數(shù)據(jù)需要完全追蹤與記錄。連續(xù)流過程中涉及的設(shè)備與系統(tǒng)，均需要符合

GMP要求。

6.1.2.2此外，生產(chǎn)過程中涉及大量數(shù)據(jù)產(chǎn)生，需要確保數(shù)據(jù)保存容量足夠。若使用離線

或在位分析，考慮是否需要冗余設(shè)計，需要評估所用技術(shù)在廠房中的環(huán)境和使用條件，

如考慮噪音、震動、溫度等對檢測效果影響和產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

6.1.3清潔驗證

6.1.3.1連續(xù)工藝有時會涉及多個工藝步驟的合并，宜考慮清潔驗證的代表性，對于工藝

整合步驟，建議一起做清潔驗證。為了保障長期穩(wěn)定運行，需要控制系統(tǒng)中微生物負(fù)荷

和內(nèi)毒素水平。對于非一次性系統(tǒng)，連續(xù)過程中會有間歇式CIP清潔(間隔一段時間后

對系統(tǒng)流路進(jìn)行CIP，避免系統(tǒng)微生物污染)，宜關(guān)注系統(tǒng)長期穩(wěn)定性、材質(zhì)耐受性。對

于一次性系統(tǒng)，連續(xù)過程中仍然建議間歇式CIP清潔，需要注意一次性系統(tǒng)材質(zhì)/部件

的穩(wěn)定性與耐受性。此外，清潔驗證過程中取樣，需要考慮其樣本代表性，如不同時間/

不同部位。

6.2原材料控制

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6.2.1如果所選培養(yǎng)基配方中含有水解物，建議在投入生產(chǎn)之前通過至少一批次細(xì)胞培

養(yǎng)實驗以驗證培養(yǎng)基的表現(xiàn)可以達(dá)到工藝要求的最低標(biāo)準(zhǔn)。

6.2.2由于在連續(xù)流生產(chǎn)中需要多批次配制培養(yǎng)基，需要關(guān)注培養(yǎng)基配制時物料添加，

離線檢測等人為操作所帶來的偏差。

6.3耗材

6.3.1一次性工藝袋

6.3.1.1在連續(xù)工藝中使用的一次性工藝袋通常包含一次性生物反應(yīng)袋、攪拌袋、儲液袋、

取樣袋等。

6.3.1.2一次性生物反應(yīng)袋，包括連續(xù)生產(chǎn)中會使用到的大量配儲液袋作為生產(chǎn)用的耗材。

輻照滅菌證明、袋子完整性證明、耗材有效期和儲存條件須作為物料管控的一部分。必

要時考慮其工藝使用要求，如利用可提取物研究數(shù)據(jù)進(jìn)行長周期使用的風(fēng)險評估。全面

評估一次性耗材的生物相容性、化學(xué)兼容性、可提取物、蛋白質(zhì)吸附、細(xì)胞培養(yǎng)性能、

材料理化特性、不含TSE/BSE、內(nèi)毒素、顆粒物等指標(biāo)是否能滿足連續(xù)生產(chǎn)的要求。

6.3.1.3對于一次性生物反應(yīng)袋，在選擇時的關(guān)注點主要包括：（1）袋子關(guān)鍵部件是否

能滿足長周期培養(yǎng)的需求，如攪拌裝置；（2）生物反應(yīng)袋是否有足夠用的進(jìn)出液管路

設(shè)計，需要滿足灌流過程中的多儲液罐體連續(xù)補料，收獲，細(xì)胞放流等操作需求；（3）

灌流培養(yǎng)中更需要關(guān)注系統(tǒng)內(nèi)的通氣策略，保證氧傳質(zhì)效果以滿足細(xì)胞生長。因而一次

性袋體的尾氣濾器區(qū)別于傳統(tǒng)設(shè)置。如必要，需要加大空氣濾器尺寸或者至少有一個以

上的備用空氣濾器。

6.3.1.4在連續(xù)生產(chǎn)中，也會使用到大量的中間品暫存。由于操作單元間中轉(zhuǎn)頻繁，需要

考量和評估袋體的抗拉伸性、延展性、穩(wěn)定性、隔水隔氣性能等，尤其關(guān)注焊縫與連接

件的焊接強度以確保密封性能。

6.3.1.5此外，特定用于連續(xù)生產(chǎn)的一次性設(shè)備及所配備的一次性組件，如過程中會使用

到的中空纖維膜柱或?qū)游龌騪H滅活等一次性管路配件，需要保證其無菌性或至少保障

其微生物負(fù)荷滿足工藝需求。過程中的耗材如需滅菌，滅菌程序宜經(jīng)過驗證，達(dá)到相應(yīng)

無菌、密封性。其長時間的相容性研究（如可提取物、浸出物、化學(xué)兼容性等）也是一

次性耗材重要考量點。

6.3.2填料

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6.3.2.1層析填料作為生產(chǎn)用耗材，宜建立入廠驗收程序，如微生物負(fù)荷及內(nèi)毒素含量等。

考慮其工藝要求，必要時可增加動態(tài)載量測試、性能測試等。在工藝中的特殊關(guān)注點主

要包括：工藝匹配性，相容性，外來污染控制，更換周期等。

6.3.2.2在連續(xù)生產(chǎn)中，平衡-上樣-沖洗-洗脫-再生-清潔-再平衡的層析純化過程會循環(huán)

的，連續(xù)長時間的運行，并且層析步驟若采用如周期性逆流色譜（periodiccounter-

currentchromatography,PCC）的多柱位層析來實現(xiàn)的話，上樣載量會比傳統(tǒng)批次工藝

的載量更大，這些都對層析填料的化學(xué)穩(wěn)定性，機械性能和使用壽命提出了更高的要求。

6.3.2.3從提高生產(chǎn)效率的角度考慮，宜盡量使用動態(tài)結(jié)合載量（DynamicBinding

Capacity，DBC）更高，壓力流速性能（Flow/Pressureproperties）更優(yōu)的層析填料。

同時，也要充分考慮更高載量上樣，以及循環(huán)，長時間的對層析填料清潔消毒的挑戰(zhàn)及

對填料壽命的影響，宜盡量使用更易清潔，非特異性吸附更低的層析填料，例如能夠耐

受0.5-1.0MNaOH清潔條件，非常親水的瓊脂糖骨架的層析填料。為保障穩(wěn)定的純化

效果和產(chǎn)品質(zhì)量，宜充分考慮層析填料的批次穩(wěn)定性對純化效果的影響，建議在工藝開

發(fā)階段，考察配基密度差異對純化效果的影響，并且在層析填料選型時，考量批間差異

因素。

6.3.3切向流過濾膜包/裝置：

6.3.3.1切向流過濾膜包/裝置：連續(xù)流工藝中對切向流過濾裝置宜可實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)工藝，

如產(chǎn)品從裝置進(jìn)口端進(jìn)入，無循環(huán)管路，回流端產(chǎn)出的產(chǎn)品即可實現(xiàn)樣品濃縮或洗濾的

功能。同時對于連續(xù)流工藝宜考慮到長時間運行膜包/裝置微生物負(fù)載情況，宜避免微生

物對于工藝/產(chǎn)品造成影響。

6.3.3.2截留分子量及截留效率：切向流過濾膜包/裝置宜明確其截留分子量，宜建立標(biāo)

準(zhǔn)及質(zhì)量檢測方法，使過濾膜對選定的物質(zhì)（用于截留測試的物質(zhì)宜具有較穩(wěn)定的形狀

和結(jié)構(gòu)，使截留測試結(jié)果盡可能反映過濾膜實際的截留能力）有截留驗證的數(shù)據(jù)并明確

說明其截留效率/回收率。

6.3.3.3完整性測試：切向流過濾膜包可進(jìn)行完整性檢測，出廠前需進(jìn)行非破環(huán)性完整性

測試，保證膜及密封件的完整性；如果采用單向切向流裝置，宜針對整個裝置進(jìn)行安裝

完整性測試，確保裝置沒有泄露風(fēng)險。

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6.3.3.4化學(xué)兼容性：切向流過濾膜包/裝置常作為可重復(fù)使用耗材，為了確保使用過程

中的過濾性能，通常使用堿/酸/醇等清洗劑進(jìn)行清洗，宜研究切向流過濾膜包/裝置與常

用化學(xué)試劑的化學(xué)兼容性，可采用膜包/裝置標(biāo)準(zhǔn)水通量、壓降和完整性等來評估。

6.3.3.5可提取物：宜明確測試方法對切向流過濾膜包/裝置進(jìn)行了可提取物的測試研究，

可參考相關(guān)法規(guī)或者行業(yè)指南（如USP<665>和<1665>章節(jié)）。

6.3.3.6生物相容性：切向流過濾膜包/裝置宜不包含TSE或BSE風(fēng)險的材料，宜滿足生

物相容性測試標(biāo)準(zhǔn)，可參考美國藥典USP<87>、<88>和/或ISO10993相關(guān)章節(jié)。

6.3.3.7操作條件：切向流過濾膜包/裝置宜明確沖洗、最大耐受壓差及操作溫度范圍等

條件，并有相應(yīng)的研究說明。

6.3.3.8保存條件：宜提供切向流過濾膜包/裝置推薦的保存條件（如保存試劑、溫度

等），確保不會損壞膜包/裝置。

6.3.3.9可放大性：同種材質(zhì)、截留分子量的同系列不同面積的膜包/裝置之間，宜考慮

其操作參數(shù)、性能等可線性放大。

6.3.4除病毒過濾：

6.3.4.1除病毒過濾膜孔徑及攔截效率：除病毒過濾膜通常標(biāo)稱的過濾孔徑為20nm；除

病毒過濾膜對于細(xì)小病毒應(yīng)可達(dá)到有效的病毒去除。

6.3.4.2完整性測試：除病毒過濾器出廠前宜100%進(jìn)行完整性檢測，同時宜提供完整性

檢測參數(shù)用于工藝端進(jìn)行完整性檢測；除病毒過濾器完整性檢測參數(shù)宜與病毒挑戰(zhàn)相關(guān)

聯(lián)，如相關(guān)關(guān)聯(lián)病毒可采用PP7噬菌體等。

6.3.4.3可提取物：宜明確測試方法對除病毒過濾器進(jìn)行了可提取物的測試研究，可參考

相關(guān)法規(guī)或者行業(yè)指南（如USP<665>和<1665>章節(jié)）。

6.3.4.4生物安全性：除病毒過濾器宜不包含TSE或BSE風(fēng)險的材料，宜滿足生物相容

性測試標(biāo)準(zhǔn)，可參考美國藥典USP<87>、<88>和/或ISO10993相關(guān)章節(jié)。

6.3.4.5可放大性：同系列同種材質(zhì)不同面積的除病毒過濾器之間，宜考慮其操作參數(shù)、

性能等可線性放大。

6.4中間品穩(wěn)定性

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6.4.1生產(chǎn)過程中的各步驟的中間品和原液的儲存時間和儲存條件（包括容器），都宜根據(jù)穩(wěn)

定性數(shù)據(jù)而制定。

6.4.2儲存時間的界定：根據(jù)中間品在緩沖罐的停留時間分布模型計算；使用低溫存儲時，降

溫和升溫的時間可以考慮統(tǒng)計在工藝要求范圍的最高溫度的時間范圍里。

6.4.3同一操作單元多輪產(chǎn)生的中間品，如需合并進(jìn)行后續(xù)操作單元，宜有相應(yīng)的合并策略和

風(fēng)險管理，保證質(zhì)量在控制范圍內(nèi)（可用現(xiàn)有的PAT技術(shù)）。同一操作單元不同時間點產(chǎn)生

的中間品，其穩(wěn)定性評估宜按照最長儲存時間來評估。

6.4.4對于一些特殊情況，例如親和上樣開始后、洗脫完成前發(fā)生的工藝暫停，此時樣品結(jié)合

在層析柱上，需提前評估最高載量下樣品的柱上穩(wěn)定性，并使用此穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來支持該干擾是

否可以直接合并。

6.5微生物污染控制

6.5.1在連續(xù)下游工藝中，生產(chǎn)過程通常會持續(xù)數(shù)日甚至數(shù)周，因此需要制定和評估完善的微

生物負(fù)載（Bioburden）控制策略，以降低長時間連續(xù)生產(chǎn)過程中的微生物超標(biāo)風(fēng)險。

6.5.2在連續(xù)生產(chǎn)過程中微生物負(fù)載（Bioburden）控制宜至少考慮如下方面：

（1）避免產(chǎn)品暴露的操作，采取合理的措施降低操作帶來的污染風(fēng)險，例如采用密閉式連

續(xù)流系統(tǒng)、無菌焊接、在生物安全柜中操作等。

（2）連續(xù)流使用的設(shè)備和管道宜易于清潔和消毒，避免死角和污染積累。連接用的管路、

墊片、接頭、變徑等需要進(jìn)行相應(yīng)的清潔消毒或滅菌，并規(guī)定儲存方式與有效期。關(guān)

鍵設(shè)備和管道需進(jìn)行定時清洗、在線消毒，并制定詳細(xì)的清洗消毒周期計劃，以降低

污染風(fēng)險。需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測和清潔程序，并確保這些程序經(jīng)過驗證。

（3）對填料、膜包進(jìn)行全生命周期內(nèi)微生物控制，并進(jìn)行相應(yīng)的微生物與細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)控。

規(guī)定儲存方式及儲存效期，以降低污染的風(fēng)險。

（4）生產(chǎn)過程中使用的相關(guān)工藝溶液，對其配制、儲存、使用過程進(jìn)行微生物污染控制。

對配制過程中使用的工器具或配液系統(tǒng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍧嵪净驕缇胧?/p>

（5）對于下游關(guān)鍵工藝的中間產(chǎn)品進(jìn)行除菌過濾，并在過濾之前對微生物負(fù)載與內(nèi)毒素進(jìn)

行適當(dāng)?shù)臏y試。對于每日或一定數(shù)量循環(huán)的樣品，建議進(jìn)行獨立收集并留樣。

6.6擾動管理

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6.6.1連續(xù)工藝生產(chǎn)通常周期較長，過程中發(fā)生的擾動宜與預(yù)期的工藝動態(tài)和波動相區(qū)別。擾

動可能對工藝輸出（產(chǎn)品產(chǎn)量和質(zhì)量）產(chǎn)生不可預(yù)見的影響，宜采取相應(yīng)的措施來關(guān)閉擾動并

控制擾動帶來的影響。

6.6.2工藝動態(tài)和波動

工藝動態(tài)和波動包括計劃內(nèi)的工藝輸入和輸出的變動，如非穩(wěn)態(tài)連續(xù)生產(chǎn)工藝在整個細(xì)胞培養(yǎng)

周期中產(chǎn)量的變化和產(chǎn)品質(zhì)量的遷移，純化工藝在開發(fā)與設(shè)計中已整合了相應(yīng)的調(diào)整策略。在

工藝表征的過程中對工藝動態(tài)和波動宜有明確的理解并建立完善的控制策略。

6.6.3工藝動態(tài)和波動也包括一次性耗材在工藝過程中可以預(yù)見的更換，有特定的過程監(jiān)測指

標(biāo)來預(yù)測和指征更換的節(jié)點。工藝動態(tài)和波動對中間品及原液的質(zhì)量影響通常沒有風(fēng)險或者風(fēng)

險較低，對相鄰工藝步驟的影響通常較小，工藝通?？梢猿掷m(xù)進(jìn)行或暫停至波動結(jié)束而不會觸

發(fā)產(chǎn)品的分流。如基于切向流過濾技術(shù)實現(xiàn)細(xì)胞截留的中空纖維膜柱在灌流細(xì)胞培養(yǎng)過程中逐

步發(fā)生堵塞時，可通過蛋白截留率或跨膜壓、管路壓力等的變化來判斷是否需要進(jìn)行膜柱的更

換，在切換至新膜柱進(jìn)行灌流培養(yǎng)后，需即時留取新膜柱產(chǎn)生的收獲液進(jìn)行相關(guān)中間過程控制

的檢測（需包括對可能的外源污染的檢測）。

6.7擾動

6.7.1連續(xù)生產(chǎn)工藝中的擾動指工藝相關(guān)的耗材和設(shè)備在計劃外可能發(fā)生或通過中間過程控制

可以監(jiān)測但不確定具體時間點的更換和維護(hù)，工藝相關(guān)的耗材和設(shè)備突發(fā)的不可預(yù)知的失效和

故障，以及一些人為因素。在工藝開發(fā)和工藝表征的過程中僅對部分?jǐn)_動有明確的理解和相應(yīng)

的控制策略。

6.7.2擾動對中間品及原液質(zhì)量的影響、對相鄰工藝步驟的影響較為多樣。對于超出工藝控制

策略中定義且無歷史數(shù)據(jù)支持的擾動，需要根據(jù)擾動類型采取相應(yīng)的控制措施。通過對中間品

或原液的分流，可以避免此類擾動產(chǎn)生不合格產(chǎn)品且與合格產(chǎn)品相混淆。中間過程采樣點、物

料分流位置及中間過程控制檢測方法需合理設(shè)計。擾動發(fā)生后，當(dāng)工藝參數(shù)超出正常范圍或

PAT檢測結(jié)果超出可接受標(biāo)準(zhǔn)時，產(chǎn)品宜及時分流以確保未分流的產(chǎn)品不受影響，在監(jiān)測到影

響結(jié)束后，中間品或原液的分流可以停止而回歸正常工藝操作單元。預(yù)先對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的

RTD進(jìn)行研究可以充分理解擾動影響的持續(xù)時間，支持建立合理的產(chǎn)品分流策略，降低擾動

影響，提高工藝表現(xiàn)。

6.7.3如在使用中空纖維膜柱進(jìn)行細(xì)胞截留的灌流細(xì)胞培養(yǎng)中出現(xiàn)的柱膜破損這一擾動，會導(dǎo)

致柱后收獲液濁度顯著增高，柱后收獲液需即時分流，當(dāng)更換濾器并監(jiān)測到收獲液濁度回歸該

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步驟可接受范圍內(nèi)時，柱后收獲液分流可停止并回到收獲液儲罐中進(jìn)行下一步工藝操作。對于

分流的中間品，可在隔離條件下進(jìn)行后續(xù)工藝步驟的操作，根據(jù)一些中間品質(zhì)量或其它可靠的

檢測結(jié)果來支持該分流的中間品與其它中間品的合并。該操作在進(jìn)行充分驗證后可以被更新到

原工藝控制策略中，支持工藝抗干擾性的提高。

6.8原液放行控制

6.8.1連續(xù)生物制藥過程中，常用的哺乳動物細(xì)胞作為宿主細(xì)胞在表達(dá)的過程中會觀察到表達(dá)

產(chǎn)物蛋白質(zhì)量的漂移，質(zhì)量的遷移可表現(xiàn)在收獲期間，如常見的蛋白質(zhì)的翻譯后修飾發(fā)生一定

程度的變化，可表現(xiàn)為糖型的變化或者酸堿性峰的變化。需要密切關(guān)注批次內(nèi)質(zhì)量漂移的趨勢，

將質(zhì)量遷移控制到可控范圍內(nèi)，盡量結(jié)合可及的分析方法和理論評估，研究該質(zhì)量變化趨勢對

于藥物的安全性和有效性的影響。對于不同批次的連續(xù)生產(chǎn)，需要關(guān)注在整個收獲過程中，質(zhì)

量漂移的起點，終點及幅度是否一致，并確保放行的批次與批次之間的質(zhì)量的一致性。

6.9工藝變更管理

6.9.1將制造模式從批次生產(chǎn)變更為連續(xù)制造需要制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗浴Ｒ耸褂没诳茖W(xué)和風(fēng)

險的方法來確定產(chǎn)品的可比性，并評估對其他生物等效性、非臨床或臨床研究以及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

的需求。除了ICHQ5E中概述的傳統(tǒng)分析可比性方法所期望的數(shù)據(jù)外，對于之前（批次生產(chǎn)）

與之后（連續(xù)制造）材料的比較，宜包括其他可比性元素，但不限于：輸入材料屬性及其可變

性（例如，批次內(nèi)、批次間、不同供應(yīng)商）、過程監(jiān)測和控制。

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第二部分制劑部分

1范圍

本標(biāo)準(zhǔn)闡述了生物制品制劑連續(xù)制造的定義，適用于生物制品/生物技術(shù)產(chǎn)品制劑的連續(xù)制

造。

2規(guī)范性引用文件

下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的

引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括

所有的修改單）適用于本文件。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）及其附錄

中華人民共和國藥典（2020年版）

3術(shù)語和定義

本文件沒有術(shù)語和定義。

4總體要求

4.1連續(xù)制造生產(chǎn)方式示例

4.1.1生物制品在連續(xù)制造的過程中不斷產(chǎn)生原液，除單獨亞批的原液端對端直接生產(chǎn)制劑

外，也可選擇對階段性的原液在配制罐內(nèi)進(jìn)行收集混合后生產(chǎn)制劑。

4.1.2對于生物制品制劑來說，由于制劑工藝往往較短，制劑連續(xù)制造生產(chǎn)方式示例以原液

部分工序到制劑灌裝。連續(xù)生產(chǎn)過程包括：超濾換液→減菌過濾→原液配制→除菌過濾→

灌裝。

4.1.3生物制品制劑連續(xù)制造中原液減菌過濾不經(jīng)過原液分裝和儲存直接用于制劑的生產(chǎn)，

原液合批經(jīng)驗證后也可適用于此種生產(chǎn)方式。

4.2制劑連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)要求4.2.1批的概念

在連續(xù)生產(chǎn)情況下，批必須與生產(chǎn)中具有預(yù)期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應(yīng)。

4.2.2廠房設(shè)施及設(shè)備要求

4.2.2.1廠房設(shè)計時需要考慮原液到制劑的連續(xù)性，有區(qū)別于傳統(tǒng)的生產(chǎn)方式。