第十二章-藥物制劑的穩(wěn)定性

第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性

第一節(jié)概述美國藥典規(guī)定制劑穩(wěn)定性包括五個方面：

化學(xué)穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性藥效學(xué)穩(wěn)定性毒理學(xué)穩(wěn)定性

第二節(jié)藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動力學(xué)基礎(chǔ)反應(yīng)速度和反應(yīng)級數(shù)

基本概念反應(yīng)速度（reactionrate）：是用單位時間內(nèi)藥物濃度的變化表示。藥物的降解速度與濃度的關(guān)系：反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)速度常數(shù)反應(yīng)物濃度

基本概念半衰期：反應(yīng)物消耗一半所需的時間，通常記作t1/2。有效期：降解10%所需的時間，也稱十分之一衰期，通常記作t0.9。293零級二級一級t1/2t1/2t1/2C0C0C0

第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑一、水解（一）酯類藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。如鹽酸普魯卡因水解生成對氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無明顯的麻醉作用。

第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑一、水解（二）酰胺類藥物的水解酰胺類藥物水解以后生成酸與胺。如氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解，生成氨基物與二氯乙酸。還有青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類也易屬于此類水解。

第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑一、水解（三）其它藥物的水解如阿糖胞苷、維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用

第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑二、氧化

氧化也是藥物變質(zhì)最常見的反應(yīng)。藥物氧化分解常是自動氧化，即在大氣中氧的影響下進行緩慢的氧化過程。藥物氧化后，效價損失，還可能產(chǎn)生顏色或沉淀或不良氣味，嚴重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。

第三節(jié)制劑中藥物化學(xué)降解途徑三、其它反應(yīng)（一）異構(gòu)化光學(xué)異構(gòu)化(opticalisomerization)：外消旋化作用和差向異構(gòu)。幾何異構(gòu)(geometricisomerization)：順式與反式異構(gòu)體。（二）聚合聚合(polymerization)是兩個或多個分子結(jié)合在一起形成的復(fù)雜分子。（三）脫羧

第四節(jié)藥物制劑穩(wěn)定性的影響因素及穩(wěn)定化方法

（一）pH值的影響（二）廣義酸堿催化的影響（三）溶劑的影響（四）離子強度的影響（五）表面活性劑的影響（六）處方中基質(zhì)或賦形劑的影響一、處方因素

（一）溫度的影響（二）光線的影響（三）空氣（氧）的影響（四）金屬離子的影響（五）濕度和水分的影響（六）包裝材料的影響二、外界因素

（一）改進藥物劑型或生產(chǎn)工藝

1.制成固體劑型凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。

2.制成微囊或包合物

如維生素A制成微囊穩(wěn)定性有很大提高。也有將維生素C、硫酸亞鐵制成微囊，防止氧化。有些藥物可以用環(huán)糊精制成包合物。三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

3.采用直接壓片或包衣工藝

一些對濕熱不穩(wěn)可以采用直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一。

（二）制成難溶性鹽

一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。（三）制成復(fù)合物（四）制成前體藥物三、藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法

穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。2005版藥典規(guī)定:原料藥要進行影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。藥物制劑要進行加速試驗和長期試驗。第六節(jié)藥物穩(wěn)定性試驗方法

影響因素試驗（強化試驗stresstesting）在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗。供試品可以用一批原料藥進行。高溫試驗：60

C放置10天。

高濕度試驗：25

CRH%=90

5%放置10天

強光照試驗：照度為4500

500Lx放置10天一、影響因素試驗

加速試驗(Acceleratedtesting)是在超常的條件下進行。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度40

2

C，相對濕度75

5%的條件下放置六個月。在試驗期間第1個月、第2個月、第3個月、第6個月取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。二、加速試驗

長期試驗(Long-termtesting)是在接近藥品的實際貯存條件25℃

2℃下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品三批，市售包裝，在溫度25

2

C，相對濕度60

10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。三、長期試驗

某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一個月其含量變?yōu)?00IU/ml。若此抗生素的降解服從一級反應(yīng)

問：①降解半衰期為多少？

②第40天的含量變?yōu)槎嗌伲?/p>

③求此溶液的有效期。例題答案：

∵C＝C0e－Kt

∴降解半衰期t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）第40天的含量C40＝C0e－Kt＝800e－0