心律失常藥物治療

心律失常藥物治療中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院王海雄心律失常藥物治療

歷史回顧心律失常藥物治療

研究進(jìn)展目前心律失常藥物治療的

作用和地位是防治心律失常的基本方法或主要手段只是一種對(duì)癥治療治療目的

⑴緩解癥狀，改善生活質(zhì)量⑵降低猝死，改善患者預(yù)后抗心律失常藥物臨床應(yīng)用

當(dāng)前臨床醫(yī)師面臨的主要問(wèn)題如何更好地掌握用藥的適應(yīng)證？如何更合理地應(yīng)用現(xiàn)有的抗心律失常藥物？抗心律失常治療的適應(yīng)證伴有明顯癥狀、影響患者生活質(zhì)量和工作能力的心律失常嚴(yán)重的致命性心律失?；蛴袧撛谖ｋU(xiǎn)的心律失常抗心律失常藥物分類(參照VaughanWilliams分類)注：IK＝延遲整流外向鉀流，

INa-S＝慢鈉內(nèi)流大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅰ類藥物CAST（CardiacArrhythmiaSuppressionTrial）試驗(yàn)?zāi)康目剐穆墒СＫ幬镆种菩墓：鬅o(wú)癥狀或輕度癥狀的室早是否能降低心律失常死亡率。觀察藥物恩卡尼、氟卡尼及莫雷西嗪受試對(duì)象

心梗后6天至2年，室早≥6次/h，LVEF降低者。結(jié)果1498例隨機(jī)用恩卡尼、氟卡尼或安慰劑，10個(gè)月時(shí)試驗(yàn)提前終止，因心律失常死亡率及總死亡率藥物治療均明顯高于安慰劑組（分別為4.5%對(duì)1.2%,7.7%對(duì)3.0%)。CAST-Ⅱ1325例隨機(jī)用莫雷西嗪或安慰劑，由于在莫雷西嗪治療的最初14天死亡率增加，該研究提前終止。結(jié)論恩卡尼、氟卡尼及莫雷西嗪治療雖然能有效抑制室早，但明顯增加心律失常死亡率及總死亡率。NEnglJMed1989.NEnglJMed1991.大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅰ類藥物51個(gè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)匯總分析有人對(duì)138個(gè)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了匯總分析，其中51個(gè)試驗(yàn)對(duì)心梗后病人預(yù)防性應(yīng)用Ⅰ類抗心律失常藥物（包括IA、IB和IC類藥），以死亡率作為預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果：在11712例用Ⅰ類藥物的患者中，死亡660人（5.6%）；在11517名安慰劑對(duì)照者中，死亡571人（5.0%）。治療組的死亡率略高于對(duì)照組（OR1.14，95%CI為1.01-1.28；P=0.03）。

結(jié)論：Ⅰ類抗心律失常藥增加心梗后病人死亡的危險(xiǎn)，治療3個(gè)月以上者危險(xiǎn)性較大。

JAMA1993;270:1589-95大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅰ類藥物奎尼丁6個(gè)對(duì)照試驗(yàn)的匯總分析對(duì)象房顫復(fù)律后患者治療用奎尼丁維持竇律結(jié)果奎尼丁組1年維持竇律優(yōu)于對(duì)照組（50%對(duì)25%），但奎尼丁組總死亡率增加3倍（2.9%對(duì)0.8%,P<0.5))。結(jié)論長(zhǎng)期服奎尼丁影響患者的生存時(shí)間。大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅱ類藥物BHAT（Beta-blockerHeartAttackTrial）對(duì)象：3837名至少患過(guò)1次心梗的病人藥物：隨機(jī)服用普萘洛爾或安慰劑治療25.1月。結(jié)果：普萘洛爾治療組的總死亡率明顯低于安慰劑組（7.2％對(duì)9.8％）；SCD的發(fā)生率也明顯降低（3.3％對(duì)4.6％）；在有充血性心衰病史的患者中，SCD的發(fā)生率減少47％（5.5％對(duì)10.4％）。

（1982）

55干預(yù)試驗(yàn)匯總分析對(duì)29個(gè)短期早期干預(yù)試驗(yàn)和26個(gè)長(zhǎng)期晚期干預(yù)試驗(yàn)進(jìn)行分析隨機(jī)使用β受體阻滯劑的26973例患者中死亡1464人（5.4%）；26295例對(duì)照組中死亡1727人（6.6%）（OR0.81，95%CI為0.75-0.87；P=0.00001）。β受體阻滯劑與對(duì)照組比較可降低心梗后患者死亡率18%，治療83例患者可防止1例死亡。JAMA1993;270:1589-95

大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅱ類藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物BASIS

結(jié)果(1)：總死亡率心梗后時(shí)間(月)0246810120.800.840.880.920.961.00存活率個(gè)體治療未治療p=0.048BASIS結(jié)果(2)：心律失常事件0.800.840.880.920.961.00024681012心梗后時(shí)間(月)無(wú)心律失常事件病人(%)個(gè)體治療未治療P=0.024大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物GESICA研究THELANCET1994；344（8921）：493-498結(jié)果：總死亡率090180270360450540630720隨訪時(shí)間（天）存活率安慰劑Log-ranktestp=0.0240.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00結(jié)果：因心衰惡化的死亡和猝死隨機(jī)分組后天數(shù)Bp=0.16胺碘酮安慰劑0180360540720Ap=0.16安慰劑胺碘酮0.650.700.750.800.850.900.951.000180360540存活率結(jié)果：亞組人群死亡A0.30.40.50.60.70.80.910180360540720存活率

p=0.16安慰劑0.30.40.50.60.70.80.910180360540720Bp=0.05安慰劑隨機(jī)分組后天數(shù)Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ

Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

Ⅳ結(jié)果：心功能、死亡和心衰住院的危險(xiǎn)NYHA分級(jí)治療前應(yīng)用可達(dá)龍

后

大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物ATMA13個(gè)研究的結(jié)果綜述總死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)總括相關(guān)性檢驗(yàn)P=0.030異源性檢驗(yàn)P=0.058比數(shù)比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)ATMA死亡的積累風(fēng)險(xiǎn)0 3 6 12 18 24隨機(jī)分組時(shí)間(月)心律失常/猝死總死亡率累積風(fēng)險(xiǎn)(%)2520151050ATMA

結(jié)論大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物ALIVEAmiodaroneascomparedwithLIdocaineforshock-resistantVEtricularfibriliation

NEngJMed,2002;346(12):884-90ALIVE試驗(yàn)ALIVE試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)藥物對(duì)入院存活率的影響入院存活率P=0.009P=0.04P=0.04P=0.03P=0.08ALIVE試驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)藥物對(duì)入院存活率的影響入院存活率早用藥組：派遣至用藥＜24分鐘晚用藥組：派遣至用藥＞24分鐘19±3分19±4分32±7分31±5分時(shí)間作用：p＜0.001藥物作用：p=0.005時(shí)間與藥物相互作用：p=0.26ALIVE試驗(yàn)結(jié)論持續(xù)室速：療效比較大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物

CTAF(CanadianTrialofAtrialFibrillation)NEnglJournalMed2000，342CTAF結(jié)果年齡 ≤65歲 >65歲性別 男 女器質(zhì)性心臟病表現(xiàn) 有 無(wú)心血管疾病表現(xiàn) 有 無(wú)房顫類型 陣發(fā)性 持續(xù)性首診時(shí)間 ≤6個(gè)月 >6個(gè)月左房大小 <45mm ≥45mm左室肥大 是 否臨床癥狀明顯的二尖瓣或動(dòng)脈瓣 是 否0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2CTAF結(jié)果CTAF結(jié)論更為有效！

新一代Ⅲ類抗心律失常藥物近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道較多的有ibutilide、dofetilide和azimilide。研究表明此類藥在終止房撲、房顫和預(yù)防其復(fù)發(fā)有較高的成功率，可望成為治療房撲、房顫的新熱點(diǎn)。但此類藥（除外azimilide）多呈逆使用依賴（reverseusedependence），使其在心動(dòng)過(guò)速時(shí)的作用減弱，并可導(dǎo)致QT延長(zhǎng)及Tdp。大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅲ類藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)及匯總分析

Ⅳ類藥物鈣拮抗劑心梗后研究資料（DAVITII，1990和MDPTT，1988）表明：維拉帕米和地爾硫卓對(duì)左室功能正?；蚍荙波心梗亞組的心梗后病人有輕度保護(hù)作用。在DAVITII中，維拉帕米雖未引起惡性室性心律失常，但明顯增加心衰或非Q波梗塞病人的室性早搏數(shù)。目前尚無(wú)前瞻性試驗(yàn)評(píng)價(jià)鈣拮抗劑治療室性心律失常的病人。一般而言，鈣拮抗劑在治療室性心律失常中的作用不大。目前對(duì)各類抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)

對(duì)目前常用抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)普羅帕酮為ⅠC類藥，鈉通道阻滯作用強(qiáng)，有良好廣譜抗心律失常作用，應(yīng)用廣泛。有負(fù)性肌力作用和促心律失常作用，在AMI和心功能障礙者中更常見(jiàn)。不宜用于明顯器質(zhì)性心臟病和Brugada綜合征患者。無(wú)器質(zhì)性心臟病和心功能正常者下列情況可用：終止陣發(fā)室上速、房顫復(fù)律、室早、非持續(xù)性室速。對(duì)目前常用抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)對(duì)目前常用抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)對(duì)目前常用抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)β受體阻滯劑（BBs)交感活性的判斷：根據(jù)心率（HR）HR加快是應(yīng)用BBs的指征AMI和心衰中HR快與VT/VF發(fā)生率增高相關(guān)HR下降是BBs有效的指標(biāo)，并與存活率增加呈線性相關(guān)除了糾正心動(dòng)過(guò)速的病因外，BBs的劑量應(yīng)逐漸滴加到患者能耐受的限度常用藥物：心得安、倍他樂(lè)克、阿替洛爾、比索洛爾等對(duì)目前常用抗心律失常藥物的評(píng)價(jià)靜脈臉紅、多汗、惡心，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高；血壓下降，心動(dòng)過(guò)緩，心律失常加劇，心衰惡化靜脈炎口服消化道反應(yīng)、頭暈、頭痛、失眠；心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯；長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)可致甲狀腺功能異常、日光敏感性皮炎、角膜微粒沉著、少數(shù)可發(fā)生肺間質(zhì)浸潤(rùn)與纖維化（<200mg/d時(shí)極少發(fā)生)常見(jiàn)心律失常的治療

竇性心動(dòng)過(guò)速針對(duì)病因治療：糾正缺氧、心衰、貧血、甲亢等，鎮(zhèn)靜劑。藥物治療：首選β受體阻滯劑，必要時(shí)選用維拉帕米或地爾硫卓。對(duì)伴有心衰者可選用洋地黃類藥物。常見(jiàn)心律失常的治療室上性早搏主要針對(duì)病因和誘因，通常不需特殊治療。有明顯癥狀或早搏可誘發(fā)心動(dòng)過(guò)速者，可用洋地黃制劑、β受體阻滯劑或維拉帕米等治療。常見(jiàn)心律失常的治療常見(jiàn)心律失常的治療需緊急處理的室早：在下列情況的室早有可能發(fā)生VT/VF，而需給予藥物治療。急性心肌梗死、急性心肌缺血、再灌注心律失常、嚴(yán)重心衰、心肺復(fù)蘇后、正處于室速頻發(fā)時(shí)期、各種原因造成的QT間期延長(zhǎng)、洋地黃中毒或其他藥物毒性反應(yīng)、血鉀過(guò)低、其他急性情況（如嚴(yán)重呼吸衰竭伴低氧血癥、嚴(yán)重酸堿平衡紊亂等）。常見(jiàn)心律失常的治療抗心律失常藥物的聯(lián)合應(yīng)用一般主張盡量用單藥治療心律失常，但對(duì)于單藥療效不佳，且心律失常嚴(yán)重而難于控制的病例，亦可根據(jù)心律失常的機(jī)理采用不同藥理和電生理作用的抗心律失常藥聯(lián)合治療。聯(lián)合用藥有下列優(yōu)點(diǎn)：

⑴減少每種藥物的使用劑量，從而減少單一藥物用量過(guò)大引起的毒副作用；

⑵增加藥物的協(xié)同效應(yīng)，提高療效。但如果使用不當(dāng)，亦可能降低療效，產(chǎn)生新的、甚至嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。在聯(lián)合用藥時(shí)，臨床醫(yī)生必須熟悉藥物性能和彼此間的相互關(guān)系，才能及時(shí)迅速合理地投藥。幾種常用抗心律失常藥物的配伍幾種常用抗心律失常藥物的配伍抗心律失常藥物常見(jiàn)的藥物相互作用

抗心律失常藥物的促心律失常作用促心律失常是指用藥后誘發(fā)既往未曾發(fā)生過(guò)的心律失常,或者使原有的心律失常惡化。所用藥物的劑量或血漿藥物濃度低于中毒水平,從而區(qū)別于藥物中毒或過(guò)量導(dǎo)致的各種心律失常。確定促心律失常作用前需除外自身心律失常的惡化,以便確定停藥或是加藥。

抗心律失常藥物的促心律失常作用促心律失常作用的判斷標(biāo)準(zhǔn)（1998美國(guó)）:

新出現(xiàn)的持續(xù)性心律失?？焖傩穆?(1)扭轉(zhuǎn)型室速,Ｑ