藥物新劑型與新技術(shù)課程講稿2

科學(xué)學(xué)位碩士研究生課程:

藥物新劑型與新技術(shù)

講稿

第一章緒論

第一節(jié)制藥工業(yè)新藥開發(fā)現(xiàn)狀

第二節(jié)DDS介紹

第三節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)的開展現(xiàn)狀

第四節(jié)21世紀(jì)的新藥新動向

第?節(jié)制藥工業(yè)新藥開發(fā)現(xiàn)狀

一、藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)過程

藥物度現(xiàn)是一個長期、艱碓和消耗極大的過程.一個新藥從概念形成到卜市銷售一般需經(jīng)歷如下階段，靶/疾病確定定、目

標(biāo)化合物確實認(rèn)/發(fā)現(xiàn)、目標(biāo)化合物的優(yōu)化、先導(dǎo)化合物的選擇和進(jìn)一步優(yōu)化、供出藥物確實認(rèn)，最后是臨床試驗.

在20世紀(jì)90年代后期，美國制藥工業(yè)每年用于藥物研發(fā)的全部費用超過200億美元，每一種新藥從在實驗室開始研究到

患者能真正使用開發(fā)的平均本錢約為4-6.5億美元,全部研發(fā)過程約14年.進(jìn)入IND（新藥考察階段的NCE）淘汰率較高，新

藥的高淘汰率眼礙了藥物和衛(wèi)生保健事業(yè)的開展。

二、制藥工業(yè)面臨的問題和挑戰(zhàn)

問題：怎樣使NCE研究效率最大化？

思路：多學(xué)科整合

里程碑；理性藥傷開發(fā)中整合藥動學(xué)、藥效學(xué)、毒代動力學(xué)的批遇

新概念：“保證可開發(fā)性”，即將各專業(yè)整合的方法

三、影響“開發(fā)性”的因素

I、商業(yè)目的

在藥物研發(fā)早期對其進(jìn)行商業(yè)億考慮和臨床調(diào)研（市場需求）很重要。市場調(diào)研的內(nèi)容包括：臨床應(yīng)用的價值分析、潛在

市場、相似或相同的已有產(chǎn)品，產(chǎn)出開發(fā)過程中始終要關(guān)注的問密包括：治療策略：劑型方法：潛在的平安性如治療窗、潛在

的藥物相互作用、潛在的副作用。所有這些因素都可以直接影響市場的可行性分析。

2,藥物化學(xué)家的工作

約物化學(xué)一白是約物發(fā)現(xiàn)的源次及動力。的物研發(fā)早期還要考慮化合物結(jié)構(gòu)的新穎性、合成珞線的史雜性、是否能現(xiàn)映化

生產(chǎn)、原料本錢、潛在的環(huán)境污染加毒性問題。

3,在動物模型上的評價

體外效果好的化合物并不?定能真正有用。所以臨床前的動物模型評價變得非常重要，在對候選藥物進(jìn)行全面平安性評價

和臨床試驗前，它在藥理模型上的有效性是決定是否繼續(xù)開發(fā)的關(guān)鍵因素.

4、藥動學(xué)和藥物代謝（DMPK）

DMPK在藥物研發(fā)中的作用就是要預(yù)測候選藥物在人體內(nèi)的行為,但在每個研發(fā)的不同階段關(guān)注的內(nèi)容有所差異“動物的

藥動學(xué)（PK）參數(shù)被用于藥理學(xué)和F安性評價，在進(jìn)行.真正臨床研究之前，在人體組織樣本、細(xì)胞和基因工程細(xì)胞上的測定結(jié)

果也提供「非常龐大的信息身。對DMPK導(dǎo)向的開發(fā)性進(jìn)行分析,對發(fā)現(xiàn)具出大成功可能的候選化含物有非常好的作用。

5、為藥物產(chǎn)品制備所做的準(zhǔn)備

藥物的固體狀態(tài)、鹽形式、水溶解度和劑量劑型等問題可能帶來藥物處方設(shè)計和藥物工程中藥物傳遞和穩(wěn)定性問題，因此

在研發(fā)早期應(yīng)該依據(jù)開發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行一個NCE的物化性質(zhì)研究，此外，臨床全平安性評價（毒理學(xué)）在藥物研發(fā)中也具有里程

碑的作用，必須評價NCE的潛在遺傳毒性；急性、短期和長期寒性。

6,開發(fā)性標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)志

藥物研發(fā)中的保證可開發(fā)性（ensuringdcvclopability）概念代表所有參與專業(yè)的整合，后者對藥物開發(fā)的效率、成功率和時

間表有影響。這些多功能化、交叉平行以及開展中的科學(xué)技術(shù)研究活動的組合對藥物研發(fā)機構(gòu)的管理是一種挑戰(zhàn)“

第二節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)（DDS：

產(chǎn)生背比：

DDS（DrugDeliverySystem）：藥物傳遞系統(tǒng).

60年代生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué)的倔起為新劑型的開發(fā)研究提供了科學(xué)依據(jù)。

DDS的概念出現(xiàn)在2（）世紀(jì)7（）年代初.8（）年代開始成為制劑研窕的熱門課題。

宗旨：最大限度發(fā)揮療效，最低限度地降低毒副作用。

一、DDS的概念

以話立的劑型和給藥方式.精密控制藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程.來到達(dá)選擇性地把藥物以所期空的濃度傳跡到作用部位、

得到最正確治療效果為目的新的藥物給藥技術(shù)稱為藥物傳遞系統(tǒng)（DrugDeliverySystem.DDS）.

理想的DDS應(yīng)在必要的時間內(nèi)、把所需濃度的藥物、只輸送到作用部位。

二、DDS研究內(nèi)容

I、研究內(nèi)容包含/制劑新技術(shù)和新劑型。

（I）新技術(shù)：固體分散技術(shù)：包合技術(shù)：微囊技術(shù)：微球技術(shù)：納米技術(shù)：脂質(zhì)體技術(shù)：大大改善藥物的吸收和傳遞，提高藥

物制劑生物利用度，保證用藥的平安、有效、可罪。

（2）新劑型：與普通劑型相比，具有特定功能和優(yōu)勢的新劑型：

緩拄杼制劑；脂質(zhì)體制劑；微球（微囊）制劑；納米技術(shù)制劑；經(jīng)皮給藥制劑；肺部紿藥制劑；箱向制劑；中藥制劑現(xiàn)代化；

生物技術(shù)制劑：口腔速崩片、速溶八?：生物可降螭長時間緩擇注射劑。

2、目前DDS研完的主要內(nèi)容

（1）藥物的治療作用與血藥濃度有關(guān)

?保持血藥濃度平緩T林制劑（DDS初期）

（2）當(dāng)藥物到達(dá)病灶部位時才能發(fā)揮療效

?靶向制劑的研究，目前DDS研究熱點

（3）時送藥理學(xué)研窕指出仃律性變化的疾病

?脈沖、擇時給藥、自調(diào)式葬藥系統(tǒng)（程控藥物傳遞系統(tǒng)）

14）經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)：非預(yù)飭性的的陰”前脈播注.系統(tǒng)。

?透皮吸收制劑：東苴若破（預(yù)防和治療呆動癥）：1974年首初上市

?硝酸甘油（1981年）：治療心絞痛和充血性心衰的二線治療藥物

（5）生物技術(shù)制劑：針對性質(zhì)不稔定、易變偵、對梅敏感、不易穿透胃腸黏膜的大分廣藥物進(jìn)行設(shè)計的傳遞系統(tǒng)。

?蛋白多肽類藥物，核酸類，胸類藥物

（6）粘膜給藥系統(tǒng)：途徑：口腔、鼻腔和肺部

適用『除注射外其他途徑給藥困難而又需發(fā)揮全身作用的藥物,如口服難吸收的極性藥物、胃腸道中不穩(wěn)定的藥物、

肝臟首過作用強的藥物、和蛋白及多肽類藥物等。

第三節(jié)藥物傳遞系統(tǒng)的開展觀狀

藥物傳遞系統(tǒng)經(jīng)過近年來的不斷開展，仃的DDS已經(jīng)進(jìn)入實用化階段,下面介紹幾種20世紀(jì)90年代產(chǎn)業(yè)化的新劑型：

一、口腔速期片（速溶片）

I、定義：

口腔速相片：系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的制劑，在口腔局部迅速崩解，形成混懸液，再被吞咽。是近年來國

內(nèi)外市場上出現(xiàn)的一種新型口服速絳固體制劑。需大量輔料制備，一般適用于劑量較小的藥物。作為一種新劑型,在歐美得到可

觀市場，國內(nèi)研制急劇上升。在快節(jié)奏社會、老齡化社會，尤其具有廣泛的應(yīng)用價值。

2、口腔速崩片.速溶片（2（X）2年上市）品種：

(1)研究藥物：必須是劑量小，毒性小。

(2)該制劑在皮下注射后，將藥物平穩(wěn)、持續(xù)擇放達(dá)數(shù)月甚至數(shù)年。如果不能保證質(zhì)量的話容易由現(xiàn)毒;性反響。

(3)研究的常見藥物：蛋臼和多肽類藥物，

如避孕、激素類藥物、神經(jīng)生長因子、胰島素類似因子、傳移因子、奧曲肽及各種疫苗等。

(4)生物可降解高分子材料:PLAPLGA

在體內(nèi)可降解為內(nèi)源性的物質(zhì)，平安無毒，美國(FDA)批準(zhǔn)用于人體。

(5)制備微球注射劑的難點：

PLA,PLGA的價格昂貨。滅苗或無菌操作有一定難度，費用高。使用有機溶劑。載藥量、包封率問題。

第四節(jié)21世紀(jì)的新藥新動向一一納米藥物

納米藥物是近年來興起的新的研究領(lǐng)域,有著廣泛的理論意義和應(yīng)用價值。

I、納米藥物分為兩大類：

原料納米藥物——藥物結(jié)晶，藥物粒子

戰(zhàn)體納米藥物——納米球、納米囊、納米脂垢體、納米乳等

原料納米藥物：難溶性藥物的納米化技術(shù)，有著廣泛的應(yīng)用價值。

(1)降低顆粒尺寸，以提高藥物的溶解度，或提高溶解速度，以提高藥物的芻物利用度。

?蒙脫石一百藥，納米粉(粒徑20?300nm),藥效至少是“思密達(dá)”的3倍.(中國地偵大學(xué))

?地高辛膠囊一平均粒徑為20pm的AUC是粒徑為80小的6倍。

(2)有些納米藥物改變藥物的藥理活性：

?灰黃寄素——用于真菌感染的治療藥物有40年歷史，納米粉具有抗癌活性，可能成為癌癥治療藥物。

?朱砂一一鎮(zhèn)靜藥，納米藥物對蛾蟲有著殺傷作用。

2,國外局部藥物納米混毋劑的研究概況

藥物治療類別或適應(yīng)證紿藥途徑目前狀況開發(fā)商

然杉醇抗癌藥他注IH期臨床AmericanBioScience

西羅莫司免疫抑制劑口服己上市ElanNanosystems（商品名

Rapamunc）

阿瑞毗坦抗嘔吐藥口服已上市ElanNanosystems（商品名

Emend）

thymcctacin抗癌藥靜注II期臨床ElanNanosystems

非諾貝特降脂藥口服［期臨床SkyePharma

白消安抗癌藥鞘內(nèi)注射I期臨床SkyePharma

布地奈德哮喘藥肺部吸入I期臨床ElanNanosystems

銀海疹，過敏性皮炎皮膚I期臨床Nucryst

磷酸鈣皰疹布膜疫苗佐劑口服I期臨床BioSantc

胰島素糖尿病口服I期臨床BioSante

3、納米藥的研究意義

近年來的研究說明很多難溶性藥物對常見病、雄治病等具有很強的生物活性，如抗癌一線藥物紫杉醉、羥基喜樹假等和一

線抗高血壓藥尼群地平，尼莫地平,非的體抗炎藥奈普生，抗真菌感染藥灰黃襤素等。

這些藥物水溶性極差，口服生物利用度低。目前至少有40%的藥物因溶解度問題其臨床使用受到限制，全球每年約有650

億美元的藥品因生物利用度差,造成病人花費大、療效小。因此靠大量的輔料和制劑技術(shù).增加難溶性藥物的溶附度、促進(jìn)藥

物在體內(nèi)吸收，提高其生物利用度用臨床療效，已成為當(dāng)代藥物制劑研究的熱點。

4,納米技術(shù)一第三次工業(yè)革命

“納米技術(shù)能為我們提供新的產(chǎn)品，盡管這些產(chǎn)品是什么我們現(xiàn)在還不知道,"

——美國研究納米創(chuàng)始人喬治?懷特賽便

“未來屬于納米。

-博國拜耳公司技術(shù)創(chuàng)新負(fù)責(zé)人奧爾斯

美國納米藥物開發(fā)進(jìn)入新階段。我國們希望也能趕上國際先進(jìn)行列——促進(jìn)納米藥物的上市.目前最大的難點是納米顆粒

的團(tuán)聚。將來難溶性藥物也能制備液體注射劑。

第二章物理化學(xué)性質(zhì)、處方設(shè)計與藥物傳遞

第一節(jié)物理化學(xué)性質(zhì)

第二節(jié)處方設(shè)計

第三節(jié)藥物傳遞

第一節(jié)物理化學(xué)性質(zhì)

藥物處方設(shè)計和傳遞的目的，是將藥物以治療濃度傳輸?shù)教囟ㄗ饔貌课?并維持一段時間。及終的藥物傳遞產(chǎn)品處方取決

于幾個因素。首先，藥物的給藥必須符合一系列由藥物治療作用限制的參數(shù)，包括作用部位、給藥時的藥物濃度、藥物維持治

療濃度的時間.以及口服毋驛系統(tǒng)中藥物初始秣放速率,其次.處方中的藥物乍少在2年內(nèi)保持物理和化學(xué)穩(wěn)定.第二.選擇

該藥的首選給藥途徑進(jìn)行藥物傳遞,例如口服.注射或經(jīng)皮給藥.

制定合理的藥物處方和傳遞方法，需要對該藥的治療作用和物理化學(xué)性及有全面了解。藥物的理化性質(zhì)強烈影響傳遞方法

的選擇。藥物傳遞的最重要目標(biāo)，擋使藥物濃度在作用部位到達(dá)一特定水平，并維持該水平一段時間。穩(wěn)定性和溶解度是設(shè)計

一個成功處方必須考慮的兩個重要物理化學(xué)性質(zhì)。設(shè)計產(chǎn)品的目的，是使產(chǎn)品具有足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，在有效期內(nèi)不降

解，并口具備足夠溶朝度和溶出速率，以獲得所需治療水平。

一、溶解度

藥物必須維持一定濃度才有效.在很多情況下，由于弱物溶解度低于所需濃度造成藥物無效.目前研究的新藥分子?來越

電向于分子量較大的化合物并造成溶解度較低.因此，藥物的可溶性處方研究變得更重要，增加藥物溶解度的方法的研究也非

常廣泛。

許多因素可影響藥物溶解度，其中一個最重要因素是PH值.其它影響藥物溶解度的因素包括溫度、藥物流水性、藥物固體

形式和溶液中絡(luò)合劑的存在等。

溶解度低的藥物一定要設(shè)法使其濃度到達(dá)治療濃度范圍。增加溶解度的常見方法，包括成鹽與游思形式比擬、包合物、前

藥、固體形式的選擇及溶出速率。值得注意的是，藥物溶解度的增加，也會影咱化合物的穩(wěn)定性。因此在藥物處方設(shè)計時，最

易溶解形式通常不能作為首選”

增加治療藥物溶解度的最簡單萬法之一是將其成鹽.鹽必須來自游離酸通游離堿.藥物分子中的披基是最常見的酸性功能

基團(tuán)，妝是極常見的喊是。儂杯約物部或游齒形式而弱點考察PHtfl的變化，這取決于具注同腸道的位亙，目液典型的PH值為

1-3,而小腸PH值為&8。因為大多數(shù)吸收發(fā)生在小腸，所以通常希里藥物在中性至堿性PH值下溶解度最大。一般情況下,酸

性藥物在小腸PH值條件下會發(fā)生盅子化而更易溶解，而喊性藥物那么不解離，也不易溶解。盡管鹽的溶解度和吸濕性都會增加，

并可能導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定性降低,但鹽形式終究比游離形式更易溶。

通常鹽或游崗形式的選擇要根據(jù)化合物物理化學(xué)性質(zhì)而定，有一定規(guī)律可循.游離的酸性藥物，通常在小腸PH值條件下溶

解度和溶出速率較好，但其弱堿鹽口干其溶解度和溶出速率會進(jìn)一步增加，因此它仍然比游離形式優(yōu)先考慮。需注意的是，反

離子對藥物溶解度和藥物穩(wěn)定性有顯著影響,在化合物鹽形式篩選過程中,需確定具有最好溶解度和穩(wěn)定性的反離子。

另一種提高藥物溶斛度的方法，是制備由藥物分子和主分子構(gòu)成的包合物。包合物（inclusioncompound：是一種分子被全

部或局部包藏在另一種分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)具有獨特形式的絡(luò)合物。

環(huán)糊精（Cyckxlextrin.簡稱CD；系淀粉用嗜堿性芽泡桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡荀糖傳位.梅作用后形成的產(chǎn)物，為6“2個

D-葡荀犍分子由a-1,4糖音鍵連接而成的環(huán)狀低聚犍化合物，制成包合物的作用有增加藥物溶解度、提而藥物穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)群

藥速率，提高生物利用度、液體藥物粉末化，防止藥物揮發(fā)、掩蓋藥物不良?xì)馕痘蛭兜?、降低藥物?激性、毒副作用。包合物

的制備方法常用有飽和水溶液法、珊磨法、冷凍枯燥法、噴霧枯燃法。

前藥是藥物經(jīng)化學(xué)修飾后的形式，一般包含附加功能性基團(tuán)，以提高藥物溶的度、穩(wěn)定性和穿越生物膜的轉(zhuǎn)運.一旦前藥

進(jìn)入體內(nèi)，附加功能基被水解或降解除去，產(chǎn)生原藥并發(fā)揮治療功能。增加溶解度的前藥實例如磷米妥英，原藥為苯妥英：伐

苜洛韋.原藥為阿昔洛韋；卡培他濱，原藥為5-瓶尿晞噓。

藥物的固體形式可能有多種。一-種藥物分子可產(chǎn)牛.不同的晶體堆積方式，稱為多晶型。藥物的溶劑化物形成的晶型稱為假

多品型，它們的水合或溶劑化程度K同.一般多品型和假多晶型的溶解度、悻點、溶出速率等均不同。如果某一晶型的熱力學(xué)

穩(wěn)定性較低而溶解度較高，那它就有轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定熱力學(xué)形態(tài)的可能，但隨之轉(zhuǎn)變后的產(chǎn)品中藥物溶解度也減小。

雖然與溶解度無直接關(guān)系，但肉的溶出速率對于速效制劑迅速到達(dá)治療濃度有幫助。某些藥物溶解度雖好，但代謝M泄太

快，因而難以到達(dá)有效濃度.這時高的溶出速率就能發(fā)揮效能，使藥物迅速到達(dá)有效血藥濃度.

一.、稚定性

處方研究中必須考慮兩種類型的穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性.物理穩(wěn)定性主要是考查藥物的物理狀態(tài)改變.如混懸

液中的微粒相化、沉淀和結(jié)塊：乳濁液發(fā)生乳析和破裂：散劑吸潮、溶化：浸提制劑產(chǎn)生渾濁、沉淀：片劑松散或崩解時間延

長等，均屬物理性因素引起質(zhì)量不穩(wěn)定現(xiàn)象“化學(xué)穩(wěn)定性主要是考查藥物發(fā)生化學(xué)反響后分子結(jié)構(gòu)的變化,藥物與藥物.溶劑、

附加劑、容器、雜質(zhì)、外界環(huán)境條件等之間，有可能發(fā)生化學(xué)反響而導(dǎo)致藥用中主藥成分發(fā)生氧化、水解、復(fù)原、變色或聚合

等變化。

制劑的穩(wěn)定性研究目的是為了了解影響其穩(wěn)定性的因素、便于改進(jìn)處方和生產(chǎn)工藝、選擇貯存條件、確定藥劑穩(wěn)定的最低

限度時間一有效期。

（-）影響制劑穩(wěn)定性的主要因素

1.水分：足藥劑發(fā)生水解或其他反響的必要媒介，也是吸濕、潮解、微生物滋生繁靖的重要條件。對于在水中發(fā)生水解而水量又

缺乏以溶解所有藥物時,每單位時間內(nèi)藥物的降解史與含水量成正比。

2.溫度：一般溫度升高IOC,反響逗度可加快2~3倍

微生物生長溫度為25C?37C,低溫可抑制或停止微生物的生長、繁殖；高熱又能破壞對熱敏感的藥物，

3.空氣中的氧：大氣中的氧是引起共物氧化反響的根本因素：許多做生物的生長、繁殖也必須有氧氣存在。

4.pH值：藥物溶液?般都有個自身最穩(wěn)定的pH值。

5.金屈離子：往往是某些藥物自氧化反響的催化劑

制備易氧化的藥劑時，必須嚴(yán)格控制原輔料的金屬離子，并盡量防止與金屬容器接觸.

6.光線：光是催化各種化學(xué)反響的活化因子.可提供產(chǎn)生化學(xué)反響所必須的活化能.

7.其他因素

溶劑的影響；離子強度的影響：外表活性劑的影響：輔料（基斯、賦形劑的影響）：包裝材料的影響

（二）制劑的化學(xué)變化及防止措施

（一）水解

I.水解反響

（I）酯類藥物：具有醋鍵結(jié)構(gòu)的藥物一般較易水解

亞硝酸乙酯：幾乎無法制成桎定的液體制劑.C2H5ONO-C2H5OH+HNO2

普魯卡因：在堿性條件下水解后生成對氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去藥效。在且促使對氫基苯甲酸進(jìn)一步氧化,變?yōu)辄S

色.

（2）酰胺類藥物的水解：如：吉霉素G鉀鹽或鈉鹽均易水解，由于其分廣結(jié)杓中存在的內(nèi)酰胺環(huán)是四元環(huán)，稔定性較差,其水

溶液貯存7天后效價可損失78%,只能制成滅菌粉針劑，臨用時配制應(yīng)用.

（3）昔類的水解：苦杏仁的有效成分為苦杏仁甘，易被共存的苦杏仁酹所水解,分解成氨制峻和苯甲酸。氫機酸雖有毒，極微

肽的氫斌酸有鎮(zhèn)咳作用.

延級藥物水解的方法有：

（I）調(diào)pH值：用適當(dāng)?shù)木彌_液

⑵降低溫度

（3）改變?nèi)軇涸谒胁环€(wěn)定的藥物,可采用乙醇、丙二酥、甘油等極性較，.、的溶劑。

(4)降低藥物的溶解度：難溶藥物的飽和溶液，藥物水解速度與溶解度成正比，降低藥物的溶解度可延緩水解，

⑸制成枯燥的固體制劑

(6)防潮包裝：包裝與貯藏過程中，嚴(yán)密防水與防潮.

2.氯化：藥物被氧化，發(fā)生變色、沉淀、減效、失效及產(chǎn)生有毒物質(zhì)。

(1)酚類藥物的氧化：具有酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物

如：水楊酸鈉、腎上腺素、嗎啡、去水嗎啡等均易氧化，而使色澤由白一黃一棕一黑變化，發(fā)生沉淀，

(2)烯醇類：如：維生素C水溶液,氧化后由無色~微黃一褐色.最終降解為無效物。

(3)芳胺類藥物的氧化：如：磺胺類鈉款、款酸普魯卡因胺、對維基水楊酸鈍等很容易氧化變色。

其他，中藥黃苔中的有效成分芭苓甘、油脂、維生賽A或力、揮發(fā)油等，

防止藥物釧化的措施有：

(1)降低溫度：凡氧化變質(zhì)的溶液，需控制滅菌溫度和時間，成品也應(yīng)貯藏亍低溫處。

(2)防止光纜：對光敏藥物.在制備時應(yīng)嚴(yán)格避光,成品包裝也需采取避光措施.才能延緩氧化反響。

(3)驅(qū)凈氧氣：對蒸儲水采取驅(qū)氧措施，藥液安靚中填充氨氣等，防止氯氣與藥物接觸，防止藥物的自氧化反響。

(4)參加抗氧劑：

常用抗氧劑：焦亞磕酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫臊、甲硫第酸、維生素C等。

(5)控制微量金屬離子：

金屬四子往往是藥物自氧化反響的催化劑，其中以Cu2+、Fc3+、Pb2+、Mn2+為最主要.

◎加金屬離子維合物：EDTA、酒石酸、佝除酸等

(6)調(diào)pH色：不同的藥物都有白己的最穩(wěn)pH也，對■易氧化的藥物,可用酸(或堿)及適當(dāng)?shù)木彌_液調(diào)至最穩(wěn)定的pH值范圍

內(nèi).

3.光解：某些藥物的水解、聚合、氧化及燈原反響過程中,在特殊波長光線照射下都可能發(fā)生加速。在高能量的光線下可誘發(fā)多

種化學(xué)反響：亞硝酸乙酯的水解：揮發(fā)油的氧化：嗎啡和奎寧的變色：維生素BI2(輛鉆胺)的失活等.

防止措施：

(I)避光生產(chǎn)與貯藏，將藥物裝于棕色安甜或玻瓶中.或用避光外包裝，

(2)調(diào)pH值，將藥液控制在最穩(wěn)定的pH值范圍內(nèi)。

第二節(jié)處方設(shè)計

處方設(shè)計就是設(shè)計出便于患者使用、藥物和不同輔料混合制備的劑型形式。藥物與輔料的物理化學(xué)性質(zhì)決定著處方設(shè)計。

每種藥物的傳遞方法都涉及處方設(shè)計問題。固體形式是最常用和優(yōu)先考慮的給藥形式，大多數(shù)的固體藥物劑型是壓制成片劑。

通常情況下生產(chǎn)片劑時藥物和輔料都先制成粉末。從原料到制成片劑的過程仃很多步驟，下面將會提到?些。

一、制劑過程

固體制劑的第一步是粉碎，得到適合大小的粒子，以供混合。粉碎不僅降低了粒子尺寸，而且還統(tǒng)一了粒子的尺寸和形狀。

有幾種粉碎方法可供選擇，最常用的一種為球磨機粉碎.

接卜來需要將藥物與輔料混合。這一階段，一個非常重要的前提是各種原料的性質(zhì)相容，這樣才能將它們混合，待混合的

物料必須具有良好的流動性.有時可參加澗滑劑如硬脂酸鎂,以提高粉粒的流動性。

混合后的工作是壓片。壓片過程中，粉粒的流動性依然很重要，因為每次都必須給壓片機輸送同樣劑量的混合物。流動性

差會大致片垂差異過大。為保證壓片后片劑能完整地從沖模上別離，制滑劑是必須的。生后,片劑可能需要包衣，?般鋪衣可

用于掩味，而腸溶衣可防止月不適，待片劑進(jìn)入小腸后藥物才開始溶出，

二、藥物的物理化學(xué)性質(zhì)對處方設(shè)L的影響

藥物的物理化學(xué)性質(zhì)直接或間接地決定大局部制劑過程。通常藥物的固體形式和結(jié)晶條件決定于粒子的尺寸、形態(tài)和形狀。

制劑過程也能導(dǎo)致藥物晶型改變。藥物無定型的產(chǎn)生，藥物多品型的變化或品格跳陷形成，它們對藥物的溶解性和穩(wěn)定性可能

產(chǎn)生不利的膨響。藥物和輔料的配住可影響藥物的溶解性和穩(wěn)定性。這些配任通過一定反響，如去溶劑化或米拉他反響使藥物

法學(xué)性質(zhì)發(fā)生變化。

在處方設(shè)計和生產(chǎn)過程中，藥物理化性質(zhì)的變化往往難以預(yù)料。如果僅在生產(chǎn)的最后環(huán)節(jié)才發(fā)現(xiàn)河的，可能會付出沉近的

代價。因此，往往通過處方前研究，來決定適合藥物傳遞的最正確形式。

三、其它事項

制藥工業(yè)期待出現(xiàn)新型輔料,因為當(dāng)前的輔料己不能免租設(shè)計的需要。陵著時間推移，新產(chǎn)品開發(fā)可能趨向于每種產(chǎn)品都

有獨特規(guī)定，這種需求可能會更迫切,盡管存在這么多的需求，但新型輔料的發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在越來越難，因為新型輔料的行業(yè)規(guī)定與

藥物相似，都很丹格。不同國家對物料的行業(yè)規(guī)定不同，很難做到同時滿足不同國家的需求,也使得同??個產(chǎn)品在不同國家上

市時遇到麻煩。

第三節(jié)藥物傳遞

藥物傳遞很重要的三個問題：藥物何時傳遞？傳遞到哪兒？怎樣傳遞？

一、When-擇放持續(xù)時間

藥物傳遞的目的：到達(dá)作用部位后保持在適宜的治療濃度水平并維持一定時間。

方法：

一藥物迅速釋放并到達(dá)作用濃度，適于急救，作用時間較短。

一慢性疾病，藥物必須持續(xù)維持在治療濃度水平，多劑量給藥可到達(dá)目的.

3.非快速稀放系統(tǒng)：用于延長藥物的傳遞時間.有三種釋放機制：緩慢拜放、延長葬放、控制釋放“

優(yōu)點；其藥物濃度水平更穩(wěn)定，紿節(jié)次數(shù)減少，增加了患者的依從性。

跳點：如果患者出現(xiàn)毒性反響時往往不能及時停藥。

兩種類型：貯庫型、骨架型

二、Where-給藥部位

1.考慮祀向藥物傳遞的情況：藥物的預(yù)期作用部位是某一患病據(jù)官或組織：藥物的全身性拜放會產(chǎn)生毒副作用。

2.方法：傳遞裝置在作用部位的臨近區(qū)域：藥物設(shè)計：針對靶組織特仃受體；洛傳遞裝置與靶組織特有受體結(jié)合進(jìn)行設(shè)計。

三、How-給藥方怯（途徑）？

常用的給藥方法有以下幾種：

優(yōu)點：對處方設(shè)計者或患者米說，是最常見和最優(yōu)先考慮的給約方法。

缺點：胃液的低PH值；肝首過效應(yīng)：胃腸道內(nèi)的代謝：患者可能吞咽困難。

2.非腸道給藥（注射劑、植入劑、脂質(zhì)體產(chǎn)品等）

優(yōu)點：防止肝首過效應(yīng)、胃腸道內(nèi)的代謝、局內(nèi)苛刻的化學(xué)環(huán)境.

缺點：侵入式給藥。

優(yōu)點：防止胃腸吸收、肝首過效應(yīng)、口限頻繁給藥、目腸道內(nèi)的代謝：可使用單一劑量進(jìn)行多日治療：能迅速停藥.

缺點：條件苛刻——高效力、滲透迅速、能通過角質(zhì)層并且無刺激。

一可用于鼻腔、口腔、局部藥物傳遑

對于局部藥物傳遞：使用方便，藥物不受空氣和濕度的影響，無茵等.

對于鼻腔、U腔：可使用定量吸入劑（MDI）

優(yōu)點：防止肝首過效應(yīng)、肖腸道內(nèi)的生物降解，起效快；

缺點：在鼻腔和口腔給藥時，藥物粒徑難以做到均一。

此外,混懸劑、乳劑、膏劑和松劑都是有效的給藥方法，因為很多新藥的溶解度和穩(wěn)定性都較低，需要不斷研究新的藥物

傳遞方法。肽和蛋白成藥物的不斷出現(xiàn)，它們的傳遞方法也需要研究知道.

第三章口服藥物傳遞系統(tǒng)

前言

第一節(jié)擴(kuò)散控制的藥物傳遞系統(tǒng)

第二節(jié)滲透控制藥物傳遞系統(tǒng)

第三節(jié)目滯留型給藥系統(tǒng)

第四節(jié)腸道定位延群制劑

前言

藥物釋放技術(shù)，

全球范圍來看，新藥開發(fā)的難度在持續(xù)增加，盡管各制藥巨頭為新藥開發(fā)投入的資金持續(xù)上升，但開發(fā)速度和成效卻明顯

放緩。目前世界藥物研發(fā)的趨勢呈現(xiàn)出兩大特點：

?是新藥研發(fā)由新化合物實體為主體的單一模式，轉(zhuǎn)變?yōu)樾禄衔飳嶓w(NCE)與藥物遞送系統(tǒng)(DrugDeliver'Systen.DDS)

創(chuàng)新齊頭并進(jìn)的新模式；

二是釋藥系統(tǒng)研究與開發(fā)成為制藥行業(yè)開展最快的領(lǐng)域之?.藥物遞送技術(shù)的研發(fā)走在J'創(chuàng)新的最前沿。

一、口服緩控釋制劑簡介

緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速相放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比擬，給藥頻率比普通制劑減少一半

或有所減少等。

控釋制劑：系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速擇放藥物.給藥須率減少一半或有所減少等。

遲釋制劑：系指在給藥后不立即擇於藥物的制劑，包括腸溶制劑、結(jié)腸定位制劑和膿沖制劑等,

二、分類

I、按擇藥速率的差異分：輟擇：?級速率，非恒速糕放。控樣：以零級或接近零級釋放。

2,按擇藥部位分：目溶型和腸溶型.

三、口服緩控釋制劑的釋藥類型

1、定速拜放給藥：骨架、臏控、齒于文換用用、濠透泉、固體分敝體：

2、定位擇放給藥：胃內(nèi)滯留、結(jié)腸定位、靶向給藥：

3,定時樣放給藥：藥物根據(jù)人體生物節(jié)律變化特點，針對不同疾病易發(fā)病的時間而擇放。

四、口服緩控釋制劑的類型

(-)片劑

I、骨架片：親水凝膠骨架片、溶蝕性骨架片(蠟質(zhì))、不溶性甘架片、生物粘附片、多層片、結(jié)腸定位片等。

2、膜控片：腸溶片、微孔膜片。

3、滲透泵片：添加電解質(zhì)或有機酸聲生溶透壓。

4、力內(nèi)滯留片：月內(nèi)漂浮片，處方內(nèi)添加MgCO?NaHCO,.高級醇或站增加浮力。

5、多層片：速擇+緩釋或比方成分"

(二)膠囊劑

主要指多顆粒制劑。

(三)液體制劑

緩糅混懸劑、緩擇乳劑、緩擇凝膠劑。

五、什么樣的藥物適合制成口眼緩拽擇制劑？

?般要求以下幾點：

I.生物半衰期適中(2h<tlo<8h)

2.溶解度大、口服吸收好:溶解度小于O.Olmg/ml的藥物在制成緩控?fù)裰苿r，需考慮增加藥物的溶出和生物利用度的問題。

g不宜。

“特定部位”主動吸收。

6.用于慢性而非急性治療。

六、藥物選擇的突破

一四傳統(tǒng)觀點認(rèn)為不適干制名應(yīng)緩控釋制劑的藥物.如抗牛家坐、成祗件藥物和半衰叨根矩或根K的藥物,也破制成緩糅

或控?fù)裰苿?

I.半衰期限制的打破：ha短——布洛芬、茶戚、曲尼司特、水楊酸例；tn長——卡馬西平、非洛地平等均有產(chǎn)品上市。

2.首過效應(yīng)較強：普柒洛爾、拉貝洛爾、普羅帕陽、維拉帕米、美托洛爾等.

3.抗生素緩糅制劑：硫酸慶大霉素、阿奇霉素、氯霉素、多西環(huán)素、頭抱如節(jié)物溶緩糅膠囊、頭抱拉定緩釋片。

4.成痛性藥物:嗎啡、可待因、那可丁等

第一節(jié)擴(kuò)散控制的藥物傳遞系統(tǒng)

一、導(dǎo)言

定義：膜控型緩控?fù)裰苿┦侵笇⒁环N或多種包衣材料對片劑的顆粒、片劑外表、膠囊的顆?；蛐⊥璧冗M(jìn)行包衣處理，以控

制藥物的溶出和擴(kuò)散而制成延緩或控制藥物移放速率、擇放時間或釋放部位的制劑。

控?fù)裨恚簲U(kuò)散控群。

膜控技術(shù)初始于20世紀(jì)40年代，以微丸制劑為代表的多色元型給藥系統(tǒng)以其特有的優(yōu)越性，逐漸成為目前緩控釋制劑的

研究熱點之一，具有廣闊的應(yīng)用前景”

二、微丸型制劑的特點

I、外形美觀，流動性好。

2.我藥范闈很寬,可從1%至95%以上。

3、易制成緩擇、控驛制劑。采用不同樣藥速率的多種小丸混合，可方便地調(diào)節(jié)藥物的理想拜藥速率。

4,擇藥穩(wěn)定。

5、生物利用度較高，

6、局部刺激性小。微丸以單元小丸廣泛地分布在胃腸中擇放藥物，有效地防J二了局部藥物濃度過大，降低了藥物的刺撤性。

三、膜控里多顆粒緩釋制劑的分類

根據(jù)緩擇衣膜性質(zhì)的不同.可將其分成以下幾種類型：

1、親水性聚合物形成的包衣膜，如HPMC：

2,水不溶性包衣膜,如常用的膜材仃丙烯酸樹脂類等。

3、參加致孔劑的緩拜衣膜

四、膜控型微丸

(-)制備膜控型微丸的輔料

I、丸芯常用輔料

稀糕劑：乳糖(Lactose),使用時應(yīng)注意，以阿司匹林、茶喊、百客素、苯巴比妥為原料的藥物制劑應(yīng)防止使用乳糖。

蔗地(Sucrose)：與抗壞業(yè)酸產(chǎn)生配伍禁忌.葩尿病、肥胖癥、高血壓、冠心病、犒齒等.患者不宜長期服用點樹。

淀粉(Starch).

微晶纖維素(MCC)：與其他輔料樁比，MCC微丸有更高的強度和蔑度,是制丸工藝中較理想的輔料.

2、衣膜常用輔料

(1)成膜材料：

滲透性較強的包衣材料：港透性丙烯酸樹脂

滲透性校差的包衣材料：腑酸纖維素、乙基纖維素?

無滲透性能的緩釋包衣材料：硅麗效性體

腸溶材料：如蟲膠、崩酸纖維素煎配酩、羥丙甲纖維索曲酸酯等。

(9J增鱉劑，水溶性地泌劑有甘油、丙一靜、那乙一酹類：脂溶忤地圖劑仃檸梅酸二7,酯、紫一甲酸一甲幅、塞一酸一丁南.

甘油三帶酸酷、星麻油等。

(3)致孔劑：聚乙二醉類、聚乙烯此咯烷能、蔗糖、鹽類以及其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。

(4)抗粘劑：滑石粉、微粉硅膠、硬脂酸鎂等。

(5)其它:著色劑、穩(wěn)定劑、外表活性劑如十二烷基硫酸鈉、消泡劑如二甲翦硅油.

(二)膜控型多顆粒緩擇給藥系統(tǒng)擇藥機制

包衣小丸的擇藥規(guī)律往往是多種擇藥機理的綜合，較為常見的是藥物通過聚合物連續(xù)相溶解、獷散和通過水溶性孔道的擴(kuò)

散共同起作用.

(三)影響膜控型多顆粒緩擇制劑釋藥的因素

1、藥物大小及藥物溶解度的影峋

藥物在水中溶解度大于6g/l(X)nl(37C)的品種適合于制番擴(kuò)散型與滲透泵型制劑：分子大小與膜中擴(kuò)散速度有關(guān).在

500-700以下的藥物可制成此類制劑。

2,包衣溶劑或分散介質(zhì)的影響：

包衣材料需要在適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中溶解或分散后才能在制劑外表形成連續(xù)均一、有一定漆透性能和機械強度的衣膜。理想的分

散介質(zhì)應(yīng)具備：對成膜材料有較好的溶解性：應(yīng)具有必嬰的揮發(fā)性“

水分肢體化緩釋包衣技術(shù)中的應(yīng)用：聚合物水分散體(Aqueouspolymericdispersionj：是以水為分放介質(zhì)，聚合物以(1。1?

Ium的固態(tài)或半固態(tài)球形粒子形式分散在水中所組成的水性包衣系統(tǒng)，也稱為膠乳(Latex)或偽膠乳(Pseudolaiex)水分散體

除防止使用有機溶媒外，還具有固含量裔和粘度低的優(yōu)點，有利于包衣操作和縮短包衣時間，對產(chǎn)業(yè)化具有垂要意義。

3、包衣材料的選擇及包衣增重的影響

(1)膜材料：而分子聚合物結(jié)構(gòu)上功能基團(tuán)越大、分子鏈越長、交聯(lián)度越大、密度越高，藥物的擴(kuò)散系數(shù)越小。

(2)膜厚度：當(dāng)片芯處方、膜材、包衣液處方確定后，包衣膜越厚那么制劑稀藥速率越慢而平穩(wěn)。

(3)膜面積：被包顆粒的大小也有影響，在相同包衣量情況下，顆粒越大，藥物的溶出越慢.

4,致孔劑的類型及用量

類型：水溶性物質(zhì)：水溶性成膜材料HPMC用量適宜時也有致孔作用：有時候?qū)⒕植克幬锛釉诎乱褐凶鲋驴讋?同時又起速

釋作用。

用呈：致孔劑與聚合物的重量比可從0.1/0%，多用1-5%。

5、增燮劑的類型及用量

類型：主要用于改善膜的機械強度和柔韌性，甚至可利用不同性質(zhì)的增鱉劑來調(diào)節(jié)包衣膜的樣藥速率。應(yīng)與成膜材料有良好的

親和性和互溶性。

用量：一般增?8劑的濃度在被增塑物量的15-30%即可獲得最正確效果。

(四)微丸成形方法

1、旋轉(zhuǎn)式制丸

方法：將母核輸入到旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子上，利用離心力與摩擦力形成母核的粒子流，再將藥物與輔料的混合物及包衣液分別噴入其中,

顆粒最后滾制成網(wǎng)整性較好的微丸。

機理：是成核、聚結(jié)和層結(jié)過程。首先是原粉粒子的隨機碰撞形成較大粒子（成核）和隨后的聚結(jié)過程，最終形成較好的丸核,

層結(jié)過程成為微丸成氏的主要過程，此時粒子中的水分量對細(xì)粉的黏附起決定性作用。

常用設(shè)備：①不銹鋼包衣鍋

常用設(shè)備：②無孔包衣機

2、擠出滾閱法

機理-

從擠壓機出來的條狀物料I被按齊地切斷成圓柱形n,其高度與圓柱直徑大體相等或珞長一些，在造粒過程中圓柱體的棱

角被墩圓，再被墩成啞鈴形山，然后地成橢球IV,在滾制過程中被地成圓球V

I11IIIIVV

E-y71—?U-W.Q—?^^^7）

機理二

經(jīng)切斷后的圓柱形物料（I）被墩彎（H）,在剪切力的作用下，中部受剪變細(xì)（III）,然后破斷（W）,再被墩圓成圓球（V）。

II-<32-&iW-S

IKI>11I?<

工藝流程：丁粉混合制軟材軟材擠出擠出物滾闕小丸枯燥

常用設(shè)備①：干粉混和及制軟材機械——這2步操作通常在同一機械內(nèi)完成.

常用設(shè)備②：擠出裝置，常見的形式有：嫖旋式擠壓機，篩式或籃式擠壓機、攜滾式擠壓機、柱塞式擠壓機。

常用設(shè)番③：滾網(wǎng)裝芭,使經(jīng)擠出機擠出的14柱形物料滾制成例球的裝置，

常用設(shè)備④：枯燥設(shè)備，主要有以下幾種：室溫枯燥：流化床枯燥：洪箱枯燥：微波爐枯燥，

3、旋轉(zhuǎn)切割式制粒

旋轉(zhuǎn)切割式制粒機一般由一只金屬桶和旋轉(zhuǎn)、切割刀片組成。制備微丸時可采用以下幾種方法:

①參加適宜軟材，直接制成小丸；

②多加濕顆粒制成小丸：

③將原軸料置于桶中,逐漸參加粘合劑,也可制成微丸。

攪拌制粒優(yōu)點：流動性好，操作箱單快速，但粒度分布較寬.

常用設(shè)得：高速混合造粒機

4、噴霧枯燥制粒

噴霧枯燥制粒是將藥物溶液或懸浮液、漿狀液用霧化器噴成液滴,并散布于熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接獲得球狀干品

的制粒方法.

噴霧制粒過程分為四個過程：噴霧制粒過程分為四個過程；①藥液（混層液）霧化成微小粒子（液滴）：②熱風(fēng)與液滴接觸：③水

分蒸發(fā)：④干品與熱風(fēng)的別離與干品的回收。

5、熱箱冷固成型技術(shù)

制備方法：該法將熔融的丸芯忖料通過一個振動噴嘴滴入冷卻液中制備賞丸。形成丸芯的直徑取決于振動噴喘的直徑、振

動頻率和振幅.采用該法時必幼考慮到丸芯物料的溶解度、密度和熔點.

6、離心?液化包衣造粒

制符方法：以空白丸芯為底物，將其置于寓心傳盤內(nèi)，在離心力和摩擦力的作用下，在轉(zhuǎn)盤與簡體的過渡曲面上形成渦旋運動

的粒子流，使粒子得以翻滾和攪拌，通過一個可自動調(diào)節(jié)切線角度的噴槍噴入適量霧化的粘合劑，通過粉末層積法或液相層積

法制成小丸.

常用設(shè)備：離心流化包衣造粒機

優(yōu)點：成丸速度快、大小均勻、合樣率高,批次間的差異性小，微丸制備及包衣過程的重現(xiàn)性較好。主要適用于膜控型微丸的

制備。

7.流化床制備微丸

流化床制粒(fluidizedbedgranularion)又稱沸臉制粒，指利用氣流使粉末物料懸浮呈沸腌狀，再噴入霧狀粘合劑使粉末結(jié)

合成粒，最后得到枯燥的顆粒。在此過程中，物料的混合、制粒、枯燥同時完成,因此又稱一步制粒。

常用設(shè)備：流化床造粒包衣機

(五)膜控型多顆粒緩擇制劑的包衣技術(shù)

1、高效包衣機包衣

高效無孔包衣機因其大風(fēng)量對流枯垛而適用于?噴涂緩釋藥液包衣操作。由I-物料的密集狀態(tài)，對粒徑小于0.45mm的小丸不

宜選用。

2、流化床包衣

底噴及物噴流化床均可實現(xiàn)膜挖緩群包衣，底噴具有大風(fēng)量、高度分散等特性，更利于藥液的噴涂，可應(yīng)用于250Hm的

粉末包衣，粒、丸(W6mm)掩味、若色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、^擇包衣、控鋅包衣、懸浮液、溶液涂層放大

等.

3、離心“流化包衣造粒鍋包衣

離心-流化包衣造粒機可I可時在一密閉系統(tǒng)內(nèi)完成混介、起模、成丸、枯燥、包衣全過程，也可直接投入小丸進(jìn)行包衣。

第二節(jié)滲透控制藥物傳遞系統(tǒng)

一、滲透泵控釋制劑的根底理論

1.什么是滲透泵控釋制劑？

滲透泵控釋制劑是以零級恒速擇藥為根本特征、以膜內(nèi)外的遂透氏差為秣藥動力的?種新型藥物傳遞系統(tǒng)。其獨特的將藥

方式和恒定的零級擇藥速率引起人們的普遍關(guān)注，滲透泉控釋制劑是目前控粹效果最為理想的控群技術(shù)之一，已經(jīng)成為控釋制

劑的典型代表。

(1)科約仃為不受介質(zhì)環(huán)境pH值、倒、目斷蛹動、食物等因素影響，個體羌界小，體內(nèi)外相關(guān)性艮好。

(2)其獨特的擇藥方式能最大限度防止或減小血藥濃度波動較大的現(xiàn)象,降低毒副作用。

(3)明顯版少服藥次數(shù)，提高病人服藥的順應(yīng)性和有效性。

(4)技術(shù)含員高,研制成功率較高、開發(fā)周期較短，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn).

(1)藥物：堆溶性、水溶性、極易溶性

該系統(tǒng)目前開發(fā)的制劑以水溶性藥物為主，主要和滲透泉的擇藥原理有關(guān)，如果能將治療指數(shù)小的難溶性藥物制備成滲透

泵，不僅可以提高藥物使用的平安性，并且可擴(kuò)大滲透泵的應(yīng)用范圍，這是近年來滲透泵制劑技術(shù)開發(fā)一個極其重要的開展方

向。

(2)半透膜包衣材料：本身為無活性、在肖腸液中不溶解的成膜聚合物，其半透膜僅能透過水分，不能透過離子或藥物。最常

用的為醋酸纖維素。常用種類如下：

纖維素類(如：醋酸纖維素、乙基纖維素等)

聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯?融酸乙烯共聚物

聚丙烯酸樹酯、聚碳酸酯、聚且基甲酸乙酯

(3)滲透活性物質(zhì)(促滲透劑)：使遇水后能產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，可以起到調(diào)節(jié)藥室內(nèi)、外滲透壓差的作用，其種類和用量與

釋藥速率密切相關(guān)。

無機酸鹽(如：KCI.NaCI,MgCh.MgSO」等)

有機酸鹽(如：枸橡酸鈉,酷酸鉀，牌酸鈉等)

碳水化合物（如：葡矽糖，乳就，果糖，甘露醉，蔗馳，山梨醉等）

水溶性氨基酸（甘氨酸，亮氨酸，蛋氨酸等）

（4）促濤透聚合物：也稱助港劑或推進(jìn)劑，是一種吸水后能產(chǎn)生極大膨張壓的親水性聚合物，利用其在體內(nèi)與體液接觸后產(chǎn)生

的推動力將藥層推出林藥小孔，從而到達(dá)完全、恒速釋藥的目的，常用于鹿溶性藥物的單層或雙（多）層滲透泵控釋制劑。包

括：

聚氧乙烯（PEO又稱聚環(huán)氯乙烷，分子量：10萬?700萬）

卡波姆（Caibopols,分子量：45萬?400萬）

交聯(lián)聚維朗（PVPP：1-36萬）

（5）致孔劑，主要用于調(diào)節(jié)半透眼時水分的通透性,如PFG（400、600.into,nnok一乙烯醇、HPM「等.

（6）增塑劑：主要用于調(diào)節(jié)半透膜的強度和柔韌性。如鄰米二甲酸酯、甘油酯、城珀酸弗、茶甲酸酯、磷酸酣、己二酸酷、酒

石酸酯等。

4.影響港透泉控拜制劑釋藥的因素

（1）藥物的溶解度（難溶性藥物制成滲透泵片）

參加B-CD或其衍生物增溶：參加酸減性助溶劑增溶；制成鹽類增溶：參加促港劑。

（2）包衣膜內(nèi)外滲透壓差A(yù)R

滲透泉片藥室內(nèi)的慘透氏至少要比膜外胃腸液滲透壓（78OKPa）大6-7倍（至少4倍以卜.），才能保證釋藥的均勻恒定。通

過參加：促滲透活性物質(zhì)、促諉透聚物調(diào)節(jié)包衣膜內(nèi)的滲透壓，

（3）釋藥孔徑大小:

釋藥小孔的栽面枳（A）必須大小適宜才能獲得理想的釋藥速率，即釋藥孔截面枳大小A0:Amin〈A0〈Amax“耗藥小孔的

大小由半透膜的性質(zhì)、厚度、藥物介子大小及擇放介質(zhì)的黏度等具體情況而定。

（4）包衣膜通透性

包衣膜厚度的影響：滲透泵片的擇藥速率與包衣膜厚度成反比，同時還會影響零級擇藥持續(xù)的時間。

制備工藝的影響：采用特殊包衣方法可在片芯外表形成醋酸纖維素不對稱膜.具高的水通量,可促進(jìn)難溶性藥物的鐸放。

參加增型劑或致孔劑。

選擇不同的包衣材料。

⑴單至滑應(yīng)泵控耗制劑IEOPJ

是滲透泉控耗片的第一代產(chǎn)品，也是各種類型滲透泉片的根底“該滲透茶片的結(jié)構(gòu)為水溶性藥物（溶解度5%?10%）及具

高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或其他輔料壓制成一固體片芯，外包一層控速半滲透膜，然后用激光在片芯包衣膜上開一個或一個以上

的釋藥小孔，口服后胃腸道的水分通過半透膜進(jìn)入片芯,由于膜內(nèi)外存在大的滲透壓差，藥物溶液那么通過釋藥小孔持續(xù)泵出.

其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯的藥物溶盡。

（2）雙室滲透泉控釋制劑

最初的EOP片僅適用于水中溶解的藥物，而不能用于極易溶于水和難溶于水的藥物，推一拉滲透泵（pu$h-pullosmoticpump,

PPOP.ornwItichamber）或稱多室滲灌泵那么可利用涵透壓原理解決這類藥物的控?fù)褡饔?。具有雙層片芯結(jié)構(gòu)的雙空滲透泵的片

芯由我有活性藥物的含藥足和具有膨脹推進(jìn)作用的助推層構(gòu)成，以一柔性聚合物般隔成兩個室，上室內(nèi)含有藥物、促清透劑，

遇水后形成混懸液或溶液，下室含行鹽類或膨脹劑，包以半透膜后用激光在含有藥物一室的片面打一小孔。水滲入下室后物料

溶解膨脹產(chǎn)生壓力.推動隔膜將上空中的藥液頂出小孔。在擇藥過程中，藥室體積發(fā)生「變化.例如硝笨地平港透泉片（3（）mg/

片）。該片藥室由兩層組成，上層為硝茉地平，卜一層為含有滲透張動作用的聚合物。該片在服用后6~24小時內(nèi)血漿濃度平檢，

每日僅需服藥1次。

6.滲透泵控?fù)裰苿┑闹苽溥^程

典型的滲透泵控?fù)裰苿┲苽溥^程包括以下幾個步驟：

制備片芯——控?fù)褚履ひ灰患す獯蚩滓灰环莱币履ぁ逋溉蒯屩苿?/p>

前述的雙層海透泵.由于其釋藥孔只仃打在含藥層?惻的衣膜上才能保證正常的釋藥行為,因此.在激光打孔的過程中.

需要有一個含藥層的識別過程，這一過程是通過賦予含藥層和助推層不同的顏色，并結(jié)合顏色識別系統(tǒng)來實現(xiàn)的。

二、滲透泵控?fù)裰苿┑漠a(chǎn)業(yè)化

1.滲透泵制劑(產(chǎn)業(yè)化)的開展歷程

(1)最早的依靠滲透壓作為釋藥動力的給藥裝置是Rose-Nelson型滲透泉，丸結(jié)構(gòu)更雜.

12)在Rosc-Nclson型滲透泵的根質(zhì)上，進(jìn)行了改進(jìn)，去掉了水室，改為直接利用機體內(nèi)的水分，從而大大簡化了滲透泵裝置

的結(jié)構(gòu)。

(3)1975年，Thccuwcs對已有的滲透泵進(jìn)行了也大的改進(jìn)，在該滲透泵中，具有適宜滲透活性的藥物被壓制成片劑，在片劑

的外表漢噴營包衣的方法包?層半透件衣膜.半透性衣段上打右?個羥藥孔.該類型涵透裒的出現(xiàn).使陵透處制劑第?次n冬

了大規(guī)模生產(chǎn)的可能與商業(yè)化的潛力。

綜上所述可見，滲透泵制劑的開展過程是一個在擇藥機理上不斷創(chuàng)新的過程，同時也是一個在制劑結(jié)構(gòu)上由亞條向簡單改

進(jìn)的過程,主H思想即研究和開發(fā)釋藥更合理、結(jié)構(gòu)更簡單、更適合于工業(yè)生產(chǎn)的滲透泉制劑.

2.按藥物的溶解性分類

藥物的洛梅度將直接影響到選擇將藥物制成何種類型的滲透泵制劑.簡單來說,可以將滲透采制劑劃分成水溶性藥物滲透

泵制劑和難溶性藥物滲透泵制劑。

(1)水溶性藥物：藥物具有較好的溶解度,能夠溶解于水而產(chǎn)生滲透壓，從而將藥物釋放出來.可分為初級滲透泉和微孔型慘

透泵。

(2)藥物碓溶于水，必須依程其他的動力才能從法透東制劑中驛放出求。

可分為單層高分子滲選泵'雙層滲透泵(推拉式滲透泵)和三層滲透泉(三明治式滲透泉)1,

3.按滲透泵控釋制劑的結(jié)構(gòu)分類

(1)單H單孔型法透泵控容制劑：最初適合于水溶性藥物.

改進(jìn)I：在單層滲透泵的片芯中添加高膨脹性的輔料(通常為各種高分子)，制備電層高分子型滲透泵，利用高分子的膨脹將藥

物釋放出來.適合于難溶性藥物。

改進(jìn)2：依靠特殊的沖頭壓制具有凹孔的片芯，從而使擇藥孔在包衣過程中自然形成，

改進(jìn)3：對原位制孔方法制備滲透泵制劑的技術(shù)進(jìn)行了相應(yīng)的研究，國內(nèi)采用機械打孔方法制備鹽酸普萊洛爾滲透泉做了?定的

嘗試，結(jié)果說明兩種方法制備的滲透泵釋藥行為相似。

(2J單層雙孔型滲龍泵控鋅制劑

改進(jìn)：采用雙面打孔技術(shù)，擴(kuò)大了初級滲透泉的應(yīng)用范圍.

(3)單層微孔型滲透泵控?fù)裰苿?/p>

改進(jìn)：以裁體形成的衣膜釋藥孔道代替激光制備的釋藥孔。

(4)雙層單孔型滲透泵控?fù)裰苿?/p>

改進(jìn)：去掉了雙空滲透泵控釋制劑中含藥層和助推層之間的彈性膜，簡化了生產(chǎn)工藝。

(5)雙層雙孔型滲透泵控釋制劑

改進(jìn)：在傳統(tǒng)的雙層滲透泵制劑的兩側(cè)同時打孔，防止了激光識別。適合于難溶性藥物。

(6)雙層混合孔型滲透泵控釋制劑

改進(jìn)：上層為單孔粽藥，下層為在體微孔鋒藥。有利于到達(dá)藥物同步(或異步)擇放的目的。

(7)三層單孔型溶透泵控釋制劑

片芯由三層構(gòu)成的膠囊形滲透泵片。片芯為多層的滲透泵型片劑亦可將藥物和鹽類作夾層狀配合，底層為推動層，中間層

為藥物加聚合物,上層為含藥層，片芯外包半透膜衣。

(8)三層雙孔型滲透泵控彈制劑

改進(jìn)：使用三層壓片機制備三層片芯,由于含藥層在片芯兩側(cè)，因此只需在滲透泉兩惻同時打孔即可。

(9)液態(tài)滲透泉控箱制劑

改進(jìn)：采用具有一定彈性和韌性的藥室，適合于液體藥物制備成滲透泵，

(10)結(jié)腸靶向單孔型滲透泵控釋制劑

改進(jìn)：采用時滯型結(jié)腸和向原理，制備外包腸溶衣的滲透泵，以到達(dá)結(jié)腸局部治療或全身吸收的口的，

(II)結(jié)腸靶向微孔型港透泵控絳制劑

這種結(jié)腸靶向制劑的創(chuàng)新性設(shè)計在于：以結(jié)腸部位特異性生物降解的天然多融類物質(zhì)——殼聚糖取代常規(guī)微孔型滋透泉控

糅片半透膜中的水溶性成分作為半透性包衣膜上的致孔劑，通過殼聚糖被結(jié)腸雨抑分泌的特異性精音酶降解后形成的任體擇藥

孔道擇放藥物，而到達(dá)結(jié)腸靶向和藥物控釋的雙重目的.

(12)不對稱膜滲透泵拄擇制劑

改進(jìn)：制備由極薄而堅硬的表皮層和厚實的海綿狀多孔基底層構(gòu)成的不對稱股，利用其水通透性高的特點，較好的解決r滲透

泵控釋制劑中難溶性物糅放不完全的問題，

商品名制劑的名稱

Adalat?硝苯地平控徉片

Acutrim?笨丙辭肢控釋片

AlpressLP?哌吧嗪控?fù)衿?/p>

CalanSR?維拉帕米控碎片

CarduraXL?甲磷酸多沙叱嗪控樣片

Concenta?利地林林釋片

Covcra-HS?維拉帕米控釋片

DitrophanXL?奧昔布寧控科片

DynaCircCR?依拉地平控釋片

Efidac24?偽麻黃堿控?fù)衿?/p>

Pseudoephedrine

Efidac240氯米那敏控群片

Chlorpheniramine

Efidac24?偽麻黃堿/溫米叱胺控?fù)衿?/p>

GlucotrolXL?格列叱嗪控移片

ProcardiaXL@硝茉地平控?fù)衿?/p>

Teczem?伊那普利，地爾確卑控杯片

Tiainate?地爾酸卓欄稀片

Volmax?沙「胺器控?fù)衿?/p>

第三節(jié)胃滯留型給藥系統(tǒng)

?、胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)的根底理詒

I.什么是用內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)？

胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)：又稱為漂浮藥物傳輸系統(tǒng)(floatingdrugdeliverysystem),口服后在胃部停留較長時間，食物排空對胃內(nèi)滯

留時間影響較小，所載的藥物在潦浮過程中以一定規(guī)律緩慢釋放出來，增加藥物花胃及十二指腸的吸收程度?再經(jīng)吸收后進(jìn)入

體循環(huán)，或在胃內(nèi)局部發(fā)生作用。

(1)促進(jìn)弱酸性藥物以及在十二指腸段有吸收窗的藥物的吸收.

(2)使腸道環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物在胃部得到較好的吸收。

(3)使藥物在月及I?二指腸部位發(fā)揮局部治療效果，

(4)降低毒副作用，穩(wěn)定肌藥濃度，減少服用次數(shù)，提高臨床療效。

適合的藥物:

(1)在酸性下溶解吸收或主要從目部吸收的藥物

(2)因腸道PH值太高而溶解度降低的藥物

(3)治療胃部疾病的藥物

(4)有特殊吸收部位的藥物

(5)需要緩釋或控?fù)竦拇蠖鄶?shù)藥物

不適合的藥物:

(1)在目內(nèi)不柩定或刺激性太大的藥物

(2)在整個胃腸道吸收均較好,但仃嚴(yán)重首過效應(yīng)的藥物

(3)月排空減慢可能導(dǎo)致生物利用嗖降低的藥物

(1)目內(nèi)漂浮滯留

(2)胃壁生物粘附滯留

(3)胃內(nèi)膨脹滯留

(4)磁力導(dǎo)向型內(nèi)內(nèi)滯留

4-1漂浮滯留(HBS)的設(shè)計根底

應(yīng)具有以下特征：骨架必須具有一定的強度以形成連續(xù)性的凝膠屏障：必須維持制劑的密度小于用內(nèi)容物密度骨架

蝕解必須爆假以維持藥物儲庫作用。

。、非泡騰漂浮型肖內(nèi)滯魚系統(tǒng):該系統(tǒng)利用自身密度小于丹內(nèi)容物密度而于百液中呈漂浮狀態(tài).組成：

親水骨架材料；IIPMC、UPC、IIEC、MC、PVP、PVA

助漂劑：單餓脂酸甘油酯、脂肪陽類、脂肪酸類或蠟類.

(2)泡騰漂浮型用內(nèi)滯留系統(tǒng):通常由主藥、親水性凝膠及起泡劑組成，該系統(tǒng)主要利用泡騰成分遇到因酸釋放氣體或使液體

基質(zhì)氣化產(chǎn)生一種向上的運動而保持漂浮狀態(tài)。

起泡劑:碳酸揄MgCO卜NaHCO計枸核酸：遇百酸，產(chǎn)生CO?氣體，包被于外表凝膠層，有助于減脛制劑密度，增加漂浮力。

4-2胃壁黏附滯留的設(shè)計

對于不同材料與黏膜的猗附作用機制，可能是一種或幾種機制同時起作用。目前比擬廣泛被接受的是吸附理論和擴(kuò)散-纏結(jié)

理論。

生物黏附材料:黏附通過材料與粘股組織間形成就鍵實現(xiàn).如：丙烯酸、甲基丙烯酸、k波姆、黃原膠可以黏附在目壁或上皮

細(xì)胞外衣。但何以卜缺陷：

(1)食物中一些成分會導(dǎo)致黏附失活

(2)n蠕動或內(nèi)壁表皮細(xì)胞脫落會導(dǎo)致制劑脫落

(3)酸性條件下黏附材料的粘附力會下降

薪的設(shè)計理念:通過細(xì)胞黏附到達(dá)普膜黏附

優(yōu)點：苴接作用于細(xì)胞外表，不受fi液脫落的影響：誘導(dǎo)參與特殊小細(xì)胞的傳運：受體介導(dǎo)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的通透性。

4-3膨脹滯留的設(shè)計

設(shè)計原理：制劑在胃液中迅速膨脹，通過在幽門部受阻實現(xiàn)因內(nèi)滯留，藥物標(biāo)放完后，殘留系統(tǒng)溶蝕或被降解成碎片而被冏排