通過ICOS和4-1BB提高CAR-T的持久性和有效性

通過ICOS和4-1BB提高CAR-T的持久性和有效性前

言隨著CAR-T細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用，其在腫瘤領(lǐng)域的優(yōu)勢和潛能越來越受關(guān)注，但不斷深入的研究和應(yīng)用，讓CAR-T細(xì)胞療法的局限性逐漸顯現(xiàn)，包括CAR-T細(xì)胞毒性、對實體瘤療效有限、抗原逃逸、持久性和有效性有限等。目前主要從CAR分子設(shè)計、轉(zhuǎn)導(dǎo)方法、選擇細(xì)胞類型等方面進(jìn)行改善，其中，共刺激結(jié)構(gòu)域是克服持久性和有效性有限的重要因素。1共刺激結(jié)構(gòu)域（CD）嵌合抗原受體CAR的研發(fā)，是為了克服TCR在接受MHC呈遞的抗原需要充分共刺激信號才能激活的限制。眾所周知，CAR主要由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域這三個功能域構(gòu)成。胞外結(jié)構(gòu)域主要包括抗原識別結(jié)構(gòu)域（scFv）和鉸鏈區(qū)(Hinge)，跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)AR的胞外結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域連接，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由共刺激結(jié)構(gòu)域（co-stimulatorydomains，CD）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。CAR分子結(jié)構(gòu)[1]第一代CAR-T僅是為了克服MHC限制性，給T細(xì)胞裝上對應(yīng)的scFv，但缺乏共刺激信號，因此T細(xì)胞往往未老先衰。第二代CAR-T以CD19為靶點，4-1BB做共刺激結(jié)構(gòu)域，其衍生的CTL-019療法成為世界上第一個批準(zhǔn)上市的CAR-T產(chǎn)品。第三代CAR-T細(xì)胞使用慢病毒作為轉(zhuǎn)染載體，可攜帶更大的基因片段進(jìn)入T細(xì)胞，因此，CAR往往包含兩個共刺激結(jié)構(gòu)域（如CD28+4-1BB）。第四代CAR-T主要是提供精準(zhǔn)度，減少細(xì)胞毒性，比如添加細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)。第五代CAR-T為通用型設(shè)計，以期實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)和治療。CAR-T演變歷程[1]2提高CAR-T細(xì)胞持久性和有效性共刺激結(jié)構(gòu)域?qū)AR-T細(xì)胞的持久性和有效性具有重要意義。共刺激結(jié)構(gòu)域通常來自CD28受體家族（CD28、ICOS）或腫瘤壞死因子受體家族(4-1BB、OX40、CD27)，可協(xié)同共刺激分子和細(xì)胞內(nèi)信號的雙重活化，使T細(xì)胞持續(xù)增殖并釋放細(xì)胞因子，提高T細(xì)胞的抗腫瘤能力。其中CD28可使T細(xì)胞短時內(nèi)具有很高殺傷活性，4-1BB傳遞活化信號更加持久。ICOS是CD28家族的成員，與CD28具有獨特和重疊的功能，協(xié)同調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化，CAR結(jié)構(gòu)中ICOS的存在比含有CD28更顯著增加T細(xì)胞的持久性。ICOS加強CD8+T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、體內(nèi)持久性以及CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤活性，其持久性和殺傷能力在實體腫瘤模型中得到驗證。含有ICOS的CAR重定向T細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤特異性產(chǎn)生IL-17的效應(yīng)細(xì)胞持久性加強，并保持TH17細(xì)胞的核心分子特征，增加IL-17A產(chǎn)量，減少IL-2分泌。4-1BB是在免疫系統(tǒng)的多種細(xì)胞上表達(dá)的共刺激受體，在活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞上表達(dá)，4-1BBL或激活型4-1BB單抗激活4-1BB可刺激T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞增殖并分泌細(xì)胞因子，含有4-1BB的CAR重定向加強了CD8+T細(xì)胞的持久性，提高抗腫瘤活性，4-1BB可能通過改善CAR-T細(xì)胞衰竭的內(nèi)部緊張性信號傳導(dǎo)而延長存活時間。在第三代CAR-T細(xì)胞療法中，4-1BB和ICOS是加強持久性和有效性的重要因素。Guedan等人構(gòu)建的多種組合的共刺激結(jié)構(gòu)域CAR分子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICOSBBz（ICOS+4-1BB）組合具有強大的抗腫瘤療效，在35天內(nèi)導(dǎo)致100%的腫瘤消退，增強CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的增殖，延長T細(xì)胞在體內(nèi)存活，并在實體瘤模型中表現(xiàn)出更高的療效。含有ICOS和4-1BB的第三代CAR增強抗腫瘤作用和T細(xì)胞持久性[2]?義翹神州CAR-T相關(guān)精品共刺激分子能夠增強CAR-T細(xì)胞治療的持久性和有效性。義翹神州已成功開發(fā)共刺激分子和相關(guān)細(xì)胞因子的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，具有高純度、高活性、高批間穩(wěn)定性、低內(nèi)毒素等特點，助力支持CAR-T細(xì)胞的研究和開發(fā)。HumanICOSProtein,

Cat:10344-H31H具有ICOS配體結(jié)合活性ImmobilizedhumanICOSligand(Cat:

11559-H08H)canbindhumanICOSproteinHuman4-1BB/CD137Protein,

Cat:10041-H08H具有4-1BB配體結(jié)合活性Immobilizedhuman4-1BBcanbindhuman4-1BBL(Cat:

15693-H01H)【參考文獻(xiàn)】Teresa,etal.

CurrentchallengesandemergingopportunitiesofCAR-Tcelltherapies.

JournalofControlledRelease,2020.Guedan,etal.EnhancingCARTcellpersistencethroughICOSand4-1BBcostimulation.JCI

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