北京豐臺人和中醫(yī)院血液科：巨球蛋白血癥介紹

巨球蛋白血癥介紹

作者：北京豐臺人和中醫(yī)院血液科1醫(yī)學(xué)PPT定義巨球蛋白血癥是一種源于能分化為成熟漿細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞的惡性增生性疾病，有其獨特的臨床病理特點，主要表現(xiàn)為骨髓中有漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞浸潤，并合成單克隆lgM。2醫(yī)學(xué)PPT3醫(yī)學(xué)PPT巨球蛋白血癥有原發(fā)和繼發(fā)之分，原發(fā)性巨球蛋白血癥有遺傳傾向，其是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定。感染、自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗原刺激與原發(fā)性巨球蛋白血癥沒有明確的聯(lián)系，與病毒感染是否有關(guān)還有待確定。常見癥狀有乏力、虛弱、體重減輕、發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥。原發(fā)性巨球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)特征是老年發(fā)病、貧血、出血傾向及高黏滯綜合征。診斷依據(jù)血中出現(xiàn)大量單克隆lgM和骨髓中有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤。本病呈慢性過程，無臨床癥狀時不宜化療，對進(jìn)展性疾病采用化療。

4醫(yī)學(xué)PPT原發(fā)性巨球蛋白血癥又稱巨球蛋白血癥。系分泌大量單克隆IgM（巨球蛋白）的漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞惡性增生性疾病，常累及B細(xì)胞發(fā)生的部位包括骨髓、淋巴結(jié)和脾臟。主要臨床表現(xiàn)為巨球蛋白所致的高粘滯血癥。本病病因不明。多發(fā)于50歲以上，男性約占2/3。5醫(yī)學(xué)PPT繼發(fā)于其它疾病的單克隆或多克隆lgM增多稱之為繼發(fā)性巨球蛋白血癥。是指在其他類型淋巴瘤中伴發(fā)的lgM升高，如伴發(fā)lgM升高粘膜相關(guān)淋巴瘤濾泡淋巴瘤CLL/SLL套細(xì)胞淋巴瘤邊緣帶淋巴瘤彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤6醫(yī)學(xué)PPT流行病學(xué)較為罕見的惰性淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1%-2%發(fā)病年齡23-92歲，其中位發(fā)病年齡為63-68歲，男性多于女性，有癥狀患者中位生存時間為5-6年。7醫(yī)學(xué)PPT發(fā)病原因

巨球蛋白血癥約占所有血液系統(tǒng)腫瘤的2%，為少見病。高加索人發(fā)病率較高，而非洲后裔只占所有巨球蛋白血癥病人的5%。有大量關(guān)于家族性疾病的報道，包括巨球蛋白血癥及其他B淋巴細(xì)胞增生性疾病的多代系群發(fā)現(xiàn)象，由此可見遺傳因素很重要。研究觀察181個巨球蛋白血癥病人，其一級家屬中約20%患巨球蛋白血癥或其他B細(xì)胞性疾病，而健康親屬中也易患其他免疫性疾病，有低丙種球蛋白血癥，高丙種球蛋白血癥（尤其是多克隆lgM），產(chǎn)生自身抗體（尤其是針對甲狀腺的），活性B細(xì)胞增多。是否與環(huán)境因素有關(guān)還不肯定。感染，自身免疫病或特殊職業(yè)性暴露所引起的慢性抗原刺激與巨球蛋白血癥沒有明確的聯(lián)系。與病毒感染是否有關(guān)還有待確定。而關(guān)于HCV，HHV-8與巨球蛋白血癥之間相互關(guān)聯(lián)的證據(jù)也仍有爭論。8醫(yī)學(xué)PPT發(fā)病機(jī)制

遺傳學(xué)的多項研究雖病例數(shù)有限，但也證明了巨球蛋白血癥病人多存在染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。常見的數(shù)目異常的有17、18、19、20、21、22、X及Y染色體缺失，另外3、4、12號染色體數(shù)目的增加也有報導(dǎo)。40-90%巨球蛋白血癥病人存在6q21-22缺失，尤其有家族史的病人出現(xiàn)率相對更高。該區(qū)域可能包含了幾種抑癌基因，其中BLIMP-1是涉及淋巴漿細(xì)胞分化的一種主要的調(diào)節(jié)基因。然而巨球蛋白血癥并不存在lgH開關(guān)基因的重組，該發(fā)現(xiàn)可用于鑒別巨球蛋白血癥和以lgH開關(guān)重組為主要特征的lgM骨髓瘤。巨球蛋白血癥骨髓克隆性B細(xì)胞是一種從表面含有大量免疫球蛋白灶沉積的小淋巴細(xì)胞到淋巴漿細(xì)胞，再到胞漿內(nèi)含有免疫球蛋白的成熟漿細(xì)胞的克隆內(nèi)部分化而來。有時外周血B淋巴細(xì)胞中可檢測到克隆性B細(xì)胞，其數(shù)量在耐藥或疾病進(jìn)展的病人中升高，這些克隆性血細(xì)胞在體外培養(yǎng)時有自動分化為漿細(xì)胞的特殊能力。9醫(yī)學(xué)PPT臨床表現(xiàn)1.起病隱匿、緩慢，早期常無不適或乏力，體重減輕。2.貧血、出血（常見皮膚紫癜、鼻衄）。3.淋巴結(jié)、肝、脾腫大。4.部分巨球蛋白具有冷球蛋白性質(zhì)可引起血管栓塞和雷諾現(xiàn)象。5.高粘滯度綜合征：視力障礙、一過性癱瘓，反射異常，耳聾、意識障礙甚至昏迷，亦可發(fā)生心力衰竭。10醫(yī)學(xué)PPT臨床表現(xiàn)多見于男性，平均年齡63歲。常見癥狀有乏力，虛弱，體重減輕，發(fā)作性出血及高粘滯綜合癥。體格檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，肝脾腫大，紫癜及粘膜出血，周圍感覺神經(jīng)病變，雷諾現(xiàn)象。貧血是最常見的臨床表現(xiàn)，80%患者在診斷時已有貧血。引起貧血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、紅細(xì)胞破壞加速、失血等。出血多表現(xiàn)為鼻、口腔黏膜出血、皮膚紫癜、晚期可發(fā)生內(nèi)臟或腦出血。出血是由于單克隆lgM與多種凝血因子形成復(fù)合體或覆蓋血小板表面，影響凝血因子和血小板的功能。11醫(yī)學(xué)PPT臨床表現(xiàn)高黏滯綜合癥是當(dāng)血清粘滯度高于4倍正常水平時才出現(xiàn)。常見癥狀有頭痛，視力損害，精神狀態(tài)異常如意識模糊或癡呆，意識改變可發(fā)展至昏迷，共濟(jì)失調(diào)或眼震。充血性心力衰竭。眼底鏡檢查視網(wǎng)膜靜脈臘腸樣改變，視網(wǎng)膜出血和視乳頭水腫。神經(jīng)系統(tǒng)改變可有周圍神經(jīng)病，又可有局限性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。以周圍神經(jīng)病最為常見，四肢感覺和運動障礙呈對稱性，感覺障礙常重于運動障礙，下肢癥狀常首先出現(xiàn)，且常重于上肢。本病的腎功能不全發(fā)生率顯著低于多發(fā)性骨髓瘤，本-周蛋白尿也較少見。淀粉樣變性見于部分患者。12醫(yī)學(xué)PPT實驗室檢查實驗室發(fā)現(xiàn)血清lgM升高（常>30mg/ml)，75%病例單克隆lgM有κ輕鏈，血清中其他免疫球蛋白正?；驕p少，大多數(shù)患者血清粘滯度升高，但僅20%有高粘滯綜合癥，80%患者確診時有正常細(xì)胞正常色素性貧血，大多數(shù)患者確診時白細(xì)胞及血小板計數(shù)無明顯減少。腫瘤性B細(xì)胞為單克隆性且表達(dá)B細(xì)胞表面抗原（如CD19,CD20,CD24），腫瘤性B細(xì)胞也常表達(dá)CD5,CD10(CALLA),CD11b,CD9。骨髓活檢常見：淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤。凝血酶時間延長，凝血酶原時間及活化的部分凝血活酶時間可延長。雖然本周蛋白尿常見，但僅有3%的病人超過1g/24h,意義不大。約60%巨球蛋白血癥的病人b2-微球蛋白升高（3mg/l）。13醫(yī)學(xué)PPT診斷依據(jù)1.老年患者有不明原因貧血及出血傾向。2.中樞和／或周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。3.視力障礙。4.雷諾現(xiàn)象。5.肝脾淋巴結(jié)腫大。6.血清中ＩｇＭ＞１０ｇ／Ｌ。7.可有全血細(xì)胞減少，外周血可出現(xiàn)少量（＜５％）不典型幼稚漿細(xì)胞。8.骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)有淋巴樣漿細(xì)胞浸潤。9.血液粘稠度增高。14醫(yī)學(xué)PPT治療原則1.降低高粘滯血癥，包括血漿置換術(shù)。2.化療。3.對癥治療、支持治療。4.嚴(yán)重貧血者可輸血和人體白蛋白。15醫(yī)學(xué)PPT治療巨球蛋白血癥第二次國際專題研討會把烷化劑（如苯丁酸氮芥），核苷類似物及單克隆抗體美羅華作為巨球蛋白血癥初治的理想選擇。特別強(qiáng)調(diào)在選擇一線治療時要根據(jù)是否存在血細(xì)胞減少、是否需要盡快地控制疾病，年齡及是否要自體移植個體化選擇藥物，若需自體移植，就要慎用烷化劑或核苷類似物。16醫(yī)學(xué)PPT鑒別診斷主要是與lgM多發(fā)性骨髓瘤鑒別，巨球蛋白血癥主要是淋巴細(xì)胞或漿樣淋巴細(xì)胞，而lgM多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞，可見到骨髓瘤細(xì)胞（原始漿細(xì)胞、幼稚漿細(xì)胞、異型漿細(xì)胞）。MM主要表達(dá)漿細(xì)胞的標(biāo)志CD38+CD138+,而lgMMM主要表達(dá)CD19+CD20+CD22+。多發(fā)性溶骨性病變常見于MM,而巨球蛋白血癥一般無溶骨性病變。高鈣血癥、腎功能不全多見于MM而少見于巨球蛋白血癥,隨著細(xì)胞生物學(xué)及分子生物學(xué)的進(jìn)展，通過G帶及FISH檢測分析MM常有t（4,14)，（11,14）(14,16)，13q-等染色體異常，而巨球蛋白血癥很少有染色體異常。17醫(yī)學(xué)PPT烷化劑為主治療

服苯丁酸氮芥（連續(xù)給藥方案是每天服用瘤可寧0.1mg/kg，間斷給藥方案是0.3mg/kg,聯(lián)用7天，6周一次）。通常根據(jù)血小板、白細(xì)胞數(shù)量調(diào)整劑量。主要的劑量限制毒性為骨髓抑制。多種烷化劑治療較單一藥物治療無優(yōu)越性。18醫(yī)學(xué)PPT核苷類似物

每28天給予克拉屈濱（0.1mg/kg×7d）或氟達(dá)拉賓（25mg/m2×5d）可作為姑息治療或使用烷化劑治療病情進(jìn)展后的補(bǔ)救治療。核苷類似物治療反應(yīng)率較烷化劑高。主要毒性為骨髓抑制，感染風(fēng)險增高。19醫(yī)學(xué)PPT單克隆抗體

多項回顧性和前瞻性研究均顯示，用標(biāo)準(zhǔn)計量美羅華（即375mg/m2注射，每周一次，共4周）治療初治及經(jīng)治的病人，約27%-35%的患者取得主要緩解。此外，對那些療效甚微的病人，使用美羅華治療后血紅蛋白，血小板升高及腫大的淋巴結(jié)和脾縮小。主要的副反應(yīng)為發(fā)熱，寒戰(zhàn)，頭痛，很少出現(xiàn)骨髓抑制，因此對那些適合干細(xì)胞移植及大劑量化療，美羅華就成為了理想之物。美羅華起效時間慢，平均超過3周。美羅華是一種有效的又無骨髓抑制的藥物，因此可與化療聯(lián)合。20醫(yī)學(xué)PPT復(fù)發(fā)難治患者可重新使用一線藥物，也可以使用新的靶向治療藥物沙利度胺，來那度胺，硼替佐米。21醫(yī)學(xué)PPT預(yù)后

巨球蛋白血癥是一種惰性進(jìn)展較慢的疾病，其預(yù)后差別較大。盡管有報導(dǎo)生存期9年甚至10年的達(dá)55%