肺動脈高壓的診治進展-何建國

肺動脈高壓的診治進展

何建國

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院

阜外心血管病醫(yī)院

發(fā)言提綱一、分類二、診斷三、治療四、面臨的困境及發(fā)展趨勢五、正在探索的治療六、阜外醫(yī)院肺血管病診治中心簡介七、“十一五”肺動脈高壓課題進展一、分類分類（2003，威尼斯）3.呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧引起的肺動脈高壓

3.1.慢性阻塞性肺疾?。–OPD）

3.2.肺間質(zhì)病變

3.3.睡眠呼吸障礙

3.4.肺泡通氣不足

3.5.慢性高海拔環(huán)境

3.6.發(fā)育異常4.慢性血栓/栓塞性肺動脈高壓

4.1.

肺動脈近端血栓栓塞

4.2.

肺動脈遠(yuǎn)端血栓栓塞

4.3.非血栓性肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物等）5.其他類型肺動脈高壓

結(jié)節(jié)病，組織細(xì)胞增生癥，淋巴管肌瘤病,肺血管受壓（淋巴結(jié)腫大、腫瘤、纖維素性縱隔炎）分類（2008，DanaPoint,CA研討會）1.肺動脈高壓(PAH)特發(fā)性肺動脈高壓遺傳性肺動脈高壓BMPR2IIALK1,endoglin未知藥物或毒物誘導(dǎo)的肺動脈高壓相關(guān)性肺動脈高壓–結(jié)締組織病

–HIV感染

–門脈高壓–

體循環(huán)-肺循環(huán)分流

–

血吸蟲病

–

慢性溶血性貧血1′肺靜脈閉塞病和/或肺毛細(xì)血管瘤2.左心疾病引起的肺動脈高壓收縮功能不全舒張功能不全瓣膜病分類（2009，ACCF/AHA專家共識）3.呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧引起的肺動脈高壓

3.1.慢性阻塞性肺疾?。–OPD）

3.2.肺間質(zhì)病變

3.3.睡眠呼吸障礙

3.4.肺泡通氣不足

3.5.慢性高海拔環(huán)境

3.6.發(fā)育異常4.慢性血栓/栓塞性肺動脈高壓

4.1.

肺動脈近端血栓栓塞

4.2.

肺動脈遠(yuǎn)端血栓栓塞

4.3.非血栓性肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物等）5.其他類型肺動脈高壓

結(jié)節(jié)病，組織細(xì)胞增生癥，淋巴管肌瘤病,肺血管受壓（淋巴結(jié)腫大、腫瘤、纖維素性縱隔炎）二、診斷

診

斷1.癥狀、體征及常規(guī)檢查

癥狀的非特異性及常規(guī)檢查敏感性和特異性不高，導(dǎo)致肺動脈高壓的診斷困難。存在危險因素的患者需定期進行PAH篩查，常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)疑似PAH患者需進一步檢查。

2.超聲心動圖定量估測肺動脈壓力。檢測右心結(jié)構(gòu)和功能。了解左心結(jié)構(gòu)和功能。診

斷診斷4.右心功能評估右心功能評估的意義

A.肺動脈高壓患者生存率及生存質(zhì)量主要取決于右心功能

B.分析右心的形態(tài)和功能可判斷患者預(yù)后

C.即使肺血管病變不能完全控制，預(yù)防和治療右心功能不全仍將帶給患者益處

診

斷

診

斷

5.危險分層危險因子低危患者（預(yù)后較好）高?；颊?預(yù)后不良)右室衰竭的臨床證據(jù)無有癥狀進展逐步迅速WHO功能分級II,IIIIV6分鐘步行距離較長(>400m)較短(<300m)心肺運動試驗最大攝氧量

>10.4ml/kg/min最大攝氧量

<10.4ml/kg/min超聲心動圖最低程度的右室功能不全心包積液，明顯右室擴大/右心功能不全,右房擴大血流動力學(xué)右房壓<10mmHg,心指數(shù)>2.5L/min/m2右房壓>20mmHg,心指數(shù)<2.0L/min/m2BNP/NT-proBNP最低程度升高明顯升高McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.診

斷6.診斷需注意的問題肺毛細(xì)血管楔壓（PCWP）在呼氣末測量方準(zhǔn)確，若PCWP不易測得或質(zhì)疑數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，可直接測量左心室舒張末壓。超聲心動圖不是確診手段，不是準(zhǔn)確的監(jiān)測手段?？蛇x擇進行急性肺血管擴張試驗的藥物有多種，藥理作用不完全相同，導(dǎo)致各自結(jié)果不具有通用性，依賴肺動脈壓力的陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)存在一定局限性。GhofraniHA,etal.Circulation,2008;118:1195-201.基本檢查選擇性檢查結(jié)果評估心電圖胸片體查病史疑診PH超聲心動圖運動超聲心動圖經(jīng)食管超聲心動圖右室、右房擴大，RVSP↑，右心功能左心疾病瓣膜病，先天心

通氣灌注掃描胸部CT血管造影凝血病檢查肺動脈造影慢性PE肺功能檢查動脈血氣通氣功能氣體交換夜間血氧測定多導(dǎo)睡眠圖睡眠障礙7.診斷流程基本檢查選擇性檢查結(jié)果評估肝功能檢查抗核抗體血清學(xué)HIV其他結(jié)締組織病血清學(xué)檢查門脈高壓硬皮病，SLE,RAHIV功能試驗（6MWT,心肺運動試驗）確定基線預(yù)后右心導(dǎo)管容量負(fù)荷左心導(dǎo)管運動右心導(dǎo)管急性血管擴張試驗PH確診血流動力學(xué)特點血管擴張反應(yīng)性McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.三、治療治療（一）基礎(chǔ)治療（二）鈣離子拮抗劑（三）肺動脈高壓特異性藥物治療（四）聯(lián)合藥物治療（五）介入或外科治療（六）非第一大類肺動脈高壓治療（七）正在探索的新治療方法

治療（一）肺動脈高壓特異性藥物治療1.前列環(huán)素類藥物靜脈用依前列醇吸入用伊洛前列素皮下注射和靜脈應(yīng)用曲前列環(huán)素口服用貝前列素鈉片2.內(nèi)皮素受體拮抗劑非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑:波生坦選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：安貝生坦、西塔生坦3.5型磷酸二酯酶抑制劑西地那非

PAH治療流程注：ERAs:內(nèi)皮素受體拮抗劑PDE-5Is:5型磷酸二酯酶抑制劑CCB：鈣離子拮抗劑抗凝±利尿±吸氧±地高辛急性血管擴張試驗口服CCB持續(xù)反應(yīng)性陽性繼續(xù)CCB治療是否低危高危ERAs或PDE-5Is(口服)依前列醇或曲前列環(huán)素（靜脈注射）伊洛前列素（吸入）曲前列環(huán)素（皮下）陰性重新評估：考慮聯(lián)合治療試驗性方案依前列醇或曲前列環(huán)素（靜脈注射）伊洛前列素（吸入）ERAs或PDE-5Is(口服)曲前列環(huán)素（皮下）房間隔造口術(shù)肺移植McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.治療（二）非第一大類肺動脈高壓的治療

1.與肺靜脈高壓相關(guān)的肺動脈高壓在以下情況考慮PAH特異性治療導(dǎo)致肺靜脈高壓的原因得到最佳處理；并且PCWP正?；騼H最低程度升高；并且跨肺壓差及肺血管阻力明顯升高；并且患者的癥狀提示PAH特異性治療可能有益。

McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.非第一大類肺動脈高壓的治療

2.慢性肺疾病及缺氧引起的肺動脈高壓在以下情況考慮PAH特異性治療慢性肺疾病及缺氧已得到最佳處理；并且跨肺壓差及肺血管阻力明顯升高；并且患者的癥狀提示PAH特異性治療可能有益。

McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.非第一大類肺動脈高壓的治療McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.非第一大類肺動脈高壓的治療McLaughlinVV,etal.PublishedonlinebeforeprintMarch30,2009.非第一大類肺動脈高壓的治療5.治療原則

對于非第一大類肺動脈高壓，首先需治療原發(fā)病。在決定長期應(yīng)用肺血管擴張劑前，建議應(yīng)用短效的肺血管擴張劑觀察治療的急性期效果以評估利弊。對肺血管擴張劑反應(yīng)良好的患者，通常在治療4-6周后可表現(xiàn)出治療的效果。

RichS，etalCirculation，2008;118:2190-9.四、面臨的困境及發(fā)展趨勢面臨的困境MacchiaA,etal.AmHtJ.2007;153:1037–1047.及GalièN,etal.EurHeartJ,2009;30:394-403

MacchiaAGalièN納入分析試驗的時間1985.1-2005.121990.1-2008.10臨床試驗數(shù)目1623（其中2個試驗對照組為特異性治療藥物，用于敏感性分析）病例總數(shù)19623199納入分析研究對象主要是IPAH、APAH其中一項研究對象為肺纖維化患者主要是IPAH、APAH其中一項研究對象為無手術(shù)機會CTEPH患者治療時間主要是持續(xù)特異性治療效果分析，包括一項特異性治療的急性期效果研究持續(xù)特異性治療效果分析兩個meta分析比較

面臨的困境

MacchiaA等發(fā)表在AmHtJ.2007;153:1037–1047的Meta分析的結(jié)論是：首先，目前令人振奮的治療藥物和方法并不提高生存率。盡管6分鐘步行距離及功能分級顯著改善，但運動能力的改善并不是生存率獲益的預(yù)測因子，運動能力改善的臨床意義也頗受爭議。MacchiaA,etal.AmHtJ.2007;153:1037–1047.面臨的困境GalièN等發(fā)表在EurHeartJ,2009;30:394-403的Meta分析的結(jié)論是

應(yīng)用經(jīng)批準(zhǔn)的特異性治療可使全因死亡率降低43%，敏感性分析證實了死亡率降低38％。同時特異性治療可降低住院率，改善運動能力及功能分級、血流動力學(xué)指標(biāo)。GalièN,etal.EurHeartJ,2009;30:394-403

面臨的困境兩個meta分析指出的問題：接受特異性治療的患者病死率依然很高患者功能分級和血流動力學(xué)依然受到嚴(yán)重?fù)p害幾乎所有臨床試驗最常使用的終點指標(biāo)是6分鐘步行距離（6MW），不僅6分鐘步行距離不是肺動脈高壓治療研究中令人滿意的替代終點，而且約半數(shù)患者積極治療后6分鐘步行距離無法超過400－450m；約半數(shù)患者仍NYHA/WHO心功能分級III-IV級；平均肺動脈壓力仍在50－55mmHg之間。MacchiaA,etal.AmHtJ.2007;153:1037–1047.GalièN,etal.EurHeartJ,2009;30:394-403

Farber,etal.Circulation,2008;117:2966-8.面臨的困境出現(xiàn)上述困境的主要原因是目前仍然不能完全闡明導(dǎo)致肺血管收縮、增殖以及閉塞的基因和蛋白表現(xiàn)型的分子機制。

只有更深入研究肺動脈高壓的發(fā)病機制才能在治療上取得更進一步的突破。Farber,etal.Circulation,2008;117:2966-8.發(fā)展趨勢（一）臨床試驗終點

臨床試驗研究需要更客觀及可信的評價終點指標(biāo)。心功能分級、Borg呼吸困難指數(shù)、6分鐘步行距離都較主觀，易被各種因素影響無法理想的標(biāo)準(zhǔn)化。

StuartRich推薦把生存率做為主要終點。盡管生存率顯然是最客觀的終點，除非管理機構(gòu)特別命令否則是很難實施的。大部分患者不會注冊進入試驗，大部分醫(yī)師也不愿涉及長期生存率研究。某些形式的時間點可能是臨床惡化的開始點。

發(fā)展趨勢試驗標(biāo)準(zhǔn)要更嚴(yán)格和更少主觀性（如包括急診就診，早期診所就診或院外增加劑量的治療）。除了改善臨床試驗終點，試驗的持續(xù)時間也要改進。以前和現(xiàn)在的試驗時間都太短（大部分通常僅12到16周），只能提供很少的甚至沒有耐受性反應(yīng)的數(shù)據(jù)。發(fā)展趨勢

（二）心功能分級與療效評價

在心功能相同等級內(nèi)和不同等級之間比較研究會有極大的臨床受益，但由于費用、時間、所需患者數(shù)目及風(fēng)險等因素，給實際工作帶來困難。

（三）不同治療方案的選擇

大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為非腸道治療（如前列環(huán)素類）是肺動脈高壓治療中最優(yōu)越的，但因為它的使用不方便，更愿意給大多數(shù)患者口服藥物治療。那么我們?nèi)绾蜗裰委煇盒阅[瘤和充血性心衰一樣，在起始治療時使之更積極有效，需進一步研究。

發(fā)展趨勢

（四）WHO分類中第一大類肺動脈高壓

雖然所有WHO分類中第一大類肺動脈高壓患者有相似的病理組織學(xué)改變，但顯然并不完全相同。

首先，治療方面的顯著差異。不僅可觀察到不同亞型患者存在明顯不同的死亡率。如：特發(fā)性肺動脈高壓患者較硬皮病肺動脈高壓預(yù)后好。而且對鈣離子通道阻滯劑治療反應(yīng)明顯不同，只有少部分特發(fā)性肺動脈高壓患者可能使用鈣離子通道阻滯劑治療獲益，其他亞型并無效果。

其次，基因變異方面的顯著差異。BMPR2變異通常只發(fā)生在IPAH和FPAH中。因此，不同亞型肺動脈高壓，可能需要不同的治療策略，以達(dá)到最好的臨床效果。發(fā)展趨勢

（五）生物標(biāo)記物和無創(chuàng)檢查

依靠無創(chuàng)檢查來預(yù)測和隨訪肺動脈高壓將會是個巨大的進步，但這是個漫長的努力過程。由于診斷檢查方法的復(fù)雜性和不同方法的重要性，開發(fā)研究一系列的生物標(biāo)記物是評價肺動脈高壓的重要手段。其他的無創(chuàng)檢查有待進一步研發(fā)。

發(fā)展趨勢

（六）對右心室重要性的認(rèn)識

已經(jīng)明確肺動脈高壓患者臨床死亡與右心室功能和結(jié)構(gòu)有關(guān)。然而，目前對右心室的生理學(xué)和病理生理學(xué)卻知之甚少。更多地針對右心室的特異性治療可能會對肺動脈高壓整體治療帶來顯著益處。

發(fā)展趨勢

EvangelosD.Michelakis和HunterC.Champion在

Circulation.（2008;118:1115–1116.）上呼吁：

肺動脈高壓并不是少見病。相比較于擴血管治療更優(yōu)越的針對肺動脈高壓發(fā)病機制的如分子再生，抗增殖，細(xì)胞凋亡等的治療有更多機會緩解和逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓。左室舒張功能不全或寄生蟲如血吸蟲感染等在肺動脈高壓發(fā)病中的作用需要更好的定義。肺動脈高壓高壓的診斷和治療中應(yīng)把右室－肺循環(huán)當(dāng)作一個整體來評估和對待。五、正在探索的治療正在探索的治療發(fā)病機制的進一步認(rèn)識肺動脈高壓是增殖過度凋亡減少、炎癥性、退行性疾病，發(fā)病機制的新認(rèn)識必將帶來治療理念的變革。MichelakisED,etal.Circulation,2008;118:1486-95.正在探索的治療肺動脈高壓——相關(guān)異常相應(yīng)的可能治療NO通路異常，內(nèi)皮源性一氧化氮合酶表達(dá)減少可溶型鳥苷酸環(huán)化酶激活劑，肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)基因治療細(xì)胞因子升高（IL-1,IL-6）他汀細(xì)胞因子表達(dá)增加存在與腫瘤共同的信號通路抑制絲/蘇氨酸激酶及酪氨酸激酶（索拉菲尼，sorafenib）血小板源性生長因子的參與血小板源性生長因子抑制劑(伊馬替尼，imatinib)循環(huán)5-HT水平增高，血小板水平水平降低5-HTT基因多態(tài)性選擇性5-HT再攝取抑制劑（抑制5-HT轉(zhuǎn)運體）血管活性腸肽水平低血管活性腸肽Rho-激酶的作用Rho-激酶抑制劑(fasudil)正在探索的治療肺動脈高壓——相關(guān)異常相應(yīng)的可能治療增殖、凋亡紊亂抗增殖、促凋亡（彈性蛋白酶抑制劑、Dichloroacetate[DCA，二氯乙酸鹽]、西地那非、環(huán)孢素、伊馬替尼，[imatinib]、抑制survivin基因）循環(huán)自身抗體免疫抑制劑血管內(nèi)皮生長因子活性增強及受體增加抗血管生成或促血管生成肺動脈平滑肌細(xì)胞鉀通道下調(diào)鉀通道開放劑內(nèi)皮凝血及纖溶活性改變抗凝，抗血小板治療前列環(huán)素合成酶表達(dá)減少肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)基因治療前列環(huán)素不足吸入或口服曲前列素，口服貝前列素骨形成蛋白-2/過氧化酶體增殖物激活受體γ/載脂蛋白E（BMP-2/PPARγ/apoE）軸異常PPARγ激動劑RhodesCJ,etal.PharmacolTher,2009;121:69-88.及MichelakisED,etal.Circulation,2008;118:1486-95.正在探索的治療

1.可溶型鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）：sGC激活劑可激活sGC。已有研究提示sGC的刺激因子Bay41-2272或其激活劑Bay58-2667可能成為新的治療手段。目前該藥物正在進行臨床研究階段。

RhodesCJetalPharmacolTher2009;121:69-88.正在探索的治療2．他汀類藥物：他汀類藥物具有抗炎、抗增殖性、擴張血管的作用。目前德國及我國十一五科技支撐計劃分別在進行辛伐他汀和阿托伐他汀治療PAH的大規(guī)模隨機對照臨床試驗，有待為PAH治療提供新途徑。

RhodesCJ,etal.PharmacolTher,2009;121:69-88.正在探索的治療

3.伊馬替尼（Imatinib）血小板源性生長因子(PDGF)可促進肺動脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，是肺動脈高壓重要的發(fā)病機制之一。Imatinib可抑制PDGF受體的磷酸化及下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此可能成為治療PAH的新藥物。Imatinib治療PAH的安全性及有效性尚需更大規(guī)模的臨床試驗證實。4.索拉菲尼（sorafenib）目前有研究認(rèn)為，PAH和腫瘤存在共同的信號通路，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞功能障礙和增殖。索拉菲尼為抗腫瘤藥物，可抑制許多激酶如絲/蘇氨酸激酶及酪氨酸激酶，可能成為抗PAH的新藥物。聯(lián)合抑制絲/蘇氨酸激酶及酪氨酸激酶為治療肺動脈高壓及右心重構(gòu)提供了新的靶點。正在探索的治療

5.血管活性腸肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)

目前認(rèn)為其對肺血管有擴張作用，其介導(dǎo)的血管舒張效應(yīng)部分依賴于內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮源性NO。此外，VIP(-/-)鼠表現(xiàn)出一系列基因表達(dá)的異常，包括促增殖基因表達(dá)上調(diào)、抗增殖基因的下調(diào)和促炎因子的上調(diào)，這些改變介導(dǎo)肺血管的重構(gòu)及炎癥反應(yīng)。VIP有望成為未來新的治療手段，需進一步研究更高劑量及長期應(yīng)用VIP的安全性及有效性。

正在探索的治療6.基因治療

survivin是一種具有抗凋亡特性的蛋白，以往認(rèn)為其主要存在與癌細(xì)胞中。抑制肺動脈高壓患者survivin基因的表達(dá)，可能成為治療PAH新途徑。7.內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC)治療

EPC是一類能增殖并分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞。由于EPC在維持內(nèi)皮功能完整中具有重要作用，因而EPC移植治療特發(fā)性PAH引起了國內(nèi)外學(xué)者的興趣。有小規(guī)模非隨機對照的臨床研究表明EPC移植可阻止逆轉(zhuǎn)PAH的進展，但尚需進一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

六、阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心簡介

阜外醫(yī)院肺血管病診治中心簡介阜外醫(yī)院肺血管病診治中心簡介肺血管病診治中心高血壓診治中心冠心病診治中心急重癥診治中心臨床藥理中心心律失常診治中心成人心臟外科中心小兒心臟外科中心血管外科中心阜外心血管病醫(yī)院設(shè)有9個臨床診治中心阜外醫(yī)院肺血管病診治中心簡介阜外醫(yī)院肺血管病