抗真菌藥與抗病毒藥（藥理學(xué)課件）

抗真菌藥實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國的使命感，弘揚(yáng)醫(yī)者精神。熟悉抗真菌藥的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng),了解抗真菌藥的分類。能夠根據(jù)各類抗真菌藥的作用特點(diǎn)，為真菌感染患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)和健康宣教。學(xué)習(xí)目標(biāo)01040203目錄

抗生素類抗真菌藥

唑類抗真菌藥

丙烯胺類抗真菌藥

嘧啶類抗真菌藥案例：患者，男，60歲。糖尿病史9年，近期因合并感染應(yīng)用頭孢類藥物15天，3天前發(fā)現(xiàn)口腔黏膜出現(xiàn)白色薄膜，細(xì)菌學(xué)檢查為白色念珠菌感染，醫(yī)生診斷為鵝口瘡，給予制霉菌素治療。三個(gè)問題321白色念珠菌屬于哪一類病原體？制霉菌素屬于哪一類藥物，能否給患者使用？長期使用頭孢菌素類藥物為何會(huì)引起鵝口瘡？白色念珠菌屬于哪一類病原體？1真菌感染分類淺部真菌感染：各種癬菌引起，主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指趾甲等，發(fā)病率高。深部真菌感染：白色念珠菌、新型隱球菌等引起，主要侵犯內(nèi)臟器官和深部組織，發(fā)病率低，但危險(xiǎn)性大，可危及生命。真菌感染抗真菌藥分類抗生素類唑類丙烯胺類嘧啶類制霉菌素屬于哪一類藥物，能否給患者使用？2兩性霉素B（amphotericinB）【體內(nèi)過程】口服、肌肉注射均難吸收，臨床采用靜脈滴注給藥，不易透過血腦屏障。【抗菌作用】對(duì)多種深部真菌，如新型隱球菌、白念珠菌、球孢子菌、芽生菌等有較強(qiáng)的抑菌作用。一、抗生素類抗真菌藥【臨床應(yīng)用】靜脈滴注治療深部真菌感染性疾病。真菌性腦膜炎時(shí)可鞘內(nèi)注射，口服用于腸道真菌感染，局部用于治療皮膚黏膜念珠菌病?！静涣挤磻?yīng)】較多且嚴(yán)重?？捎懈邿?、寒戰(zhàn)、頭痛、嘔吐、靜脈炎等。滴注過快，可致心律失常。鞘內(nèi)注射可引起驚厥，下肢疼痛甚至癱瘓，有腎損害。（二）制霉菌素（nystatin）【作用特點(diǎn)】體內(nèi)過程與抗菌譜與兩性霉素B相似，對(duì)念珠菌屬活性較高且不易耐藥。適用于腸道念珠菌感染；局部用藥治療黏膜等部位的念珠菌病?！咀饔锰攸c(diǎn)】廣譜，對(duì)深部和淺部真菌皆有效?？蛇x擇性抑制真菌細(xì)胞色素P450，干擾真菌細(xì)胞膜中麥角固醇的合成，使膜的通透性增加。較少產(chǎn)生耐藥性，在肝代謝，常見不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、內(nèi)分泌紊亂等。三唑類不良反應(yīng)較輕，是目前深部真菌感染首選藥。二、唑類抗真菌藥咪康唑（miconazole）咪唑類，不良反應(yīng)多，主要用于局部應(yīng)用治療皮膚黏膜及指（趾）甲的真菌感染?？嗣惯颍╟lotrimazole）咪唑類，毒性大，主要用于局部給藥治療體癬、手足癬等淺部真菌病，栓劑用于白念珠菌引起的陰道炎。酮康唑（ketoconazole）咪唑類，對(duì)多種癬菌及新型隱球菌、白念珠菌、莢膜組織胞漿菌、球孢子菌等有作用。臨床上用于治療深部及淺部真菌感染，口服不良反應(yīng)較多，包括胃腸道反應(yīng)，過敏性皮疹等。氟康唑（fluconazole）三唑類，口服吸收迅速，穿透力強(qiáng)，腦脊液中濃度高，在肝內(nèi)代謝少，90%以原形經(jīng)腎排泄。抗菌譜與酮康唑相似，體外抗菌活性是其5-20倍，臨床主要治療隱球菌病、念珠菌病、球孢子菌病、芽生菌病等。隱球菌性腦膜炎時(shí)可使用兩性霉素B+氟胞嘧啶，好轉(zhuǎn)后用氟康唑維持。伊曲康唑（itraconazole）三唑類，口服吸收好，在肺、腎、皮膚、指甲等處藥物濃度為血藥濃度的10倍以上，但不易透過血腦屏障。體內(nèi)外抗菌是同康酮康唑的5-100倍。主要用于治療深部、皮下及淺表部位的真菌感染，是治療組織胞漿菌、芽生菌感染的首選藥。特比萘芬（terbinafine）口服吸收好，分布廣，在皮膚角質(zhì)層、毛囊、甲板等處長時(shí)間維持高濃度。對(duì)各種淺部真菌有殺菌作用，對(duì)白念珠菌等深部真菌有較弱的抑菌作用。臨床主要外用或口服治療體癬、手癬、足癬、甲癬等。三、丙烯胺類抗真菌藥氟胞嘧啶（flucytosine）口服易吸收，能透過血腦屏障，也可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腹腔、房水中，對(duì)白念珠菌、新型隱球菌、芽生菌、著色霉菌等有良好抑制作用。臨床主要治療念珠菌病和隱球菌病，對(duì)隱球菌性腦膜炎療效較好。與兩性霉素B有協(xié)同作用。四、嘧啶類抗真菌藥長期使用頭孢菌素類藥物為何會(huì)引起鵝口瘡？3近年來，深部真菌感染發(fā)病例持續(xù)上升，這與長期不合理，使用廣譜抗菌藥（如頭孢三、四代、四環(huán)素類、喹諾酮類等）、細(xì)胞毒抗惡性腫瘤藥、免疫抑制藥、糖皮質(zhì)激素等有關(guān)。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)被抑制，可誘發(fā)二重感染（如鵝口瘡）?？共《舅帉?shí)現(xiàn)基礎(chǔ)與臨床相融合，加強(qiáng)建設(shè)健康中國的使命感，弘揚(yáng)醫(yī)者精神。熟悉抗病毒藥的作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。能夠根據(jù)各類抗病毒藥的作用特點(diǎn)，為病毒感染患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)并及時(shí)發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)。學(xué)習(xí)目標(biāo)0105040203目錄廣譜抗病毒藥抗人類免疫缺陷病毒藥抗皰疹病毒藥抗流感病毒藥抗肝炎病毒藥

患者，男，35歲。患者3個(gè)月來無誘因反復(fù)發(fā)熱，體溫高達(dá)40℃。伴盜汗乏力，偶爾咳嗽，咳少量白色泡沫痰，無咯血、胸痛、腹痛。明顯消瘦，食欲差，在外自服“消炎藥”未見好轉(zhuǎn)。查體：左頸部可觸及數(shù)個(gè)0.2*0.3淋巴結(jié)，無觸痛，活動(dòng)可。HIV抗體（+），WBC4.8*109/L，N89%，L5.4%，CD4+33/dl。

診斷：AIDS。三個(gè)問題321抗病毒藥是怎樣發(fā)揮作用的？AIDS可用哪些藥物進(jìn)行防治？用藥時(shí)有哪些注意事項(xiàng)？抗病毒藥是怎樣發(fā)揮作用的？1

病毒的繁殖過程病毒不具備細(xì)胞結(jié)構(gòu)，主要由核酸組成核心，外包蛋白質(zhì)外殼。病毒必須進(jìn)入活細(xì)胞，寄生于細(xì)胞內(nèi)，利用宿主的生物化學(xué)機(jī)制進(jìn)行復(fù)制。病毒可以分為：DNA病毒和RNA病毒（包括反轉(zhuǎn)錄病毒，如HIV）。病毒的繁殖過程：吸附穿入脫殼合成并組裝釋放。

抗病毒藥的作用機(jī)制阻斷病毒與宿主細(xì)胞受體的結(jié)合：如免疫球蛋白、肝素。阻止病毒穿入細(xì)胞或脫殼：如金剛烷胺，金剛乙胺。抑制病毒的生物合成：如阿糖腺苷、碘苷。增強(qiáng)宿主抗病能力：如干擾素。肝素、免疫球蛋白金剛烷胺、金剛乙胺碘苷、阿糖腺苷干擾素目前對(duì)病毒感染的治療包括三方面：1.抗病毒的化學(xué)治療(抑制病毒復(fù)制的抗病毒藥)2.生物治療(干擾素的應(yīng)用)3.免疫治療(增強(qiáng)機(jī)體免疫功能或免疫調(diào)節(jié)藥）三種療法的聯(lián)合應(yīng)用，能使藥物作用于病毒復(fù)制的不同部位，有望在抗病毒效應(yīng)上產(chǎn)生協(xié)同作用、延緩或避免耐藥性的產(chǎn)生，使療效得到提高。AIDS可用哪些藥物進(jìn)行防治？2一、廣譜抗病毒藥利巴韋林（ribavirin，病毒唑）對(duì)HAV、HCV、腺病毒、皰疹病毒、呼吸道合胞病毒等多種DNA和RNA病毒均有效。臨床用于防治流行性感冒。頭枕麻疹，甲型肝炎，流行性出血熱，腺病毒肺炎等。不良反應(yīng)：口干、便秘、白細(xì)胞減少、致畸等。干擾素（interferon）是機(jī)體細(xì)胞在病毒感染或其他刺激后，體內(nèi)產(chǎn)生的一類抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增生和調(diào)節(jié)免疫作用的糖蛋白物質(zhì)。是第一個(gè)由美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)的抗肝炎藥物。臨床主要用于治療慢性肝炎（乙、丙、丁型）肝炎、流行性腮腺炎、乙型腦炎及皰疹病毒感染。二、抗人類免疫缺陷病毒藥HIV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒，目前抗HIV藥主要通過抑制反轉(zhuǎn)錄酶或HIV蛋白酶發(fā)揮作用，包括：核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）蛋白酶抑制劑（PIs）（一）核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑齊多夫定（zidovudine）第一個(gè)上市的抗HIV藥，是治療AIDS的首選藥?？筛偁幏崔D(zhuǎn)錄酶，并插入病毒DNA，使DNA鏈合成終止。可降低HIV感染患者的發(fā)病率，延長存活率。不良反應(yīng)：常見骨髓抑制。另外可引起貧血，頭痛，消化道癥狀等。拉米夫定（lamivudine，3TC）作用與齊多夫定相似，與其他核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有協(xié)同作用，臨床上主要與與司他夫定或齊多夫定合用治療艾滋病。不良反應(yīng)：頭痛、失眠、疲勞、胃腸道不適等。其他核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑司他夫定：常用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效的病人，但不與齊多夫定合用。扎西他濱：作用不及齊多夫定，與其他抗HIV藥合用有協(xié)同作用。主要用于治療AIDS和AIDS相關(guān)綜合征，也可與齊多夫定合用治療臨床狀態(tài)惡化的HIV感染者。去羥肌苷：是嚴(yán)重HIV感染的首選藥，特別適用于不能耐受齊多夫定或齊多夫定治療無效者。（二）非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平（nevirapine）可直接與反轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合，并抑制其功能；也可抑制RNA或DNA依賴性多聚酶，但不插入病毒DNA?？膳cPIs協(xié)同治療HIV感染，不單獨(dú)用藥。不良反應(yīng)有眼中皮膚損害、過敏反應(yīng)、肝壞死等。此類其他藥物：地拉韋定、依法韋倫。（三）蛋白酶抑制劑利托那韋（ritonavir）通過抑制蛋白酶，阻止HIV蛋白前體裂解，導(dǎo)致未成熟的非感染性病毒顆粒堆積，產(chǎn)生抗病毒作用?？膳cNRTI或NNRTI類聯(lián)合應(yīng)用治療HIV。

此類其他藥物：奈非那韋、沙奎那韋、英地那韋、安普那韋等。用藥時(shí)有哪些注意事項(xiàng)？3目前艾滋病藥物治療處在發(fā)展階段，如“雞尾酒療法”（高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法）有效。研究證明，一種PIs和一種NNRTI或兩種NRTI同時(shí)或序貫聯(lián)合使用可減少艾滋病的發(fā)展速度和死亡率。聯(lián)合用藥優(yōu)點(diǎn)：可增強(qiáng)持續(xù)抑制病毒復(fù)制的作用，延緩或阻斷HIV變異產(chǎn)生的耐藥。三、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋（aciclovir，無環(huán)鳥苷）人工合成的鳥嘌呤核苷類似物，主要抑制病毒DNA多聚酶從而阻滯DNA合成。藥理作用：為單純皰疹病毒（HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ）感染的首選藥。具有廣譜抗皰疹病毒活性，對(duì)帶狀皰疹和EB病毒（VZV&EBV）等亦有效。不良反應(yīng)：胃腸功能紊亂、頭痛、斑疹等。伐昔洛韋（valacyclovir，VCV）在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿昔洛韋，作用和作用機(jī)制同阿昔洛韋，生物利用度較高，不良反應(yīng)更輕。更昔洛韋（ganciclovir）對(duì)HSV和VZV抑制作用與阿昔洛韋相似，但對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）抑制作用強(qiáng)。僅用于嚴(yán)重CMV感染。骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率高。阿糖腺苷（vidarabine）通過抑制DNA多聚酶而抑制病毒DNA合成，對(duì)HSV、VZV、HBV等皆有抑制作用，對(duì)CMV無效。臨床靜脈滴注治療單純皰疹病毒性腦炎，也可用于水痘、帶狀皰疹等疾病的治療。碘苷（idoxuridine，皰疹凈）為抗DNA病毒，全身應(yīng)用毒性大，僅局部用藥治療皰疹性角膜炎、口腔炎及皮膚皰疹病毒感染性疾病。四、抗流感病毒藥奧司他韋（oseltamivir，達(dá)菲）為選擇性神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于治療甲型和乙型流感，也可抗禽流感、甲型H1N1流感。常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、疲勞等。金剛烷胺（rimantadine）特異性抑制A型流感病毒，大劑量可抑制B型流感病毒、風(fēng)疹病毒。主要用于防治甲型流感病毒感染，還可治療帕金森病。不良反應(yīng)有惡心、頭暈、共濟(jì)失調(diào)等。金剛乙胺（amantadine）