超敏反應(yīng)《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》人衛(wèi)版

超敏反應(yīng)Hypersensitivity

臨床免疫超敏反應(yīng)

(Hypersensitivity)：

（變態(tài)反應(yīng)Allergy、過敏反應(yīng)Anaphylaxis）指機(jī)體接受某些抗原刺激時(shí)，出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷的異常特異性免疫應(yīng)答。Ag免疫應(yīng)答消除Ag組織損傷、生理功能改變Hypersensitivity：Hypersensitivityreferstoundesirable(damaging,discomfortproducingandsometimesfatal)reactionsproducedbythenormalimmunesystem.Hypersensitivityreactionsrequireapre-sensitized(immune)stateofthehost.

變應(yīng)原（Allergen)

引起超敏反應(yīng)的抗原性物質(zhì)超敏反應(yīng)的分類I型超敏反應(yīng)速發(fā)型超敏反應(yīng)Ab介導(dǎo)Ⅱ型超敏反應(yīng) 細(xì)胞毒型或

細(xì)胞溶解型超敏反應(yīng)Ab介導(dǎo)Ⅲ型超敏反應(yīng) 免疫復(fù)合物型或Ab介導(dǎo)血管炎型超敏反應(yīng)Ⅳ型超敏反應(yīng) 遲發(fā)型超敏反應(yīng)效應(yīng)性Ｔ細(xì)胞介導(dǎo)TypeIAnaphylaxishypersensitivityTypeIICytotoxichypersensitivityTypeIIIImmunecomplexhypersensitivityTypeIVCell-mediatedhypersensitivity第一節(jié)Ⅰ型超敏反應(yīng)AnaphylaxishypersensitivityIgE介導(dǎo)發(fā)生快，消退亦快；通常使機(jī)體出現(xiàn)生理功能紊亂幾乎不發(fā)生嚴(yán)重組織細(xì)胞損傷；具有明顯個(gè)體差異和遺傳傾向主要特征過敏性疾病的患病率在上升哮喘過敏性鼻炎重癥哮喘過敏性濕疹過敏性疾病發(fā)病時(shí)間0123456789101112131415年齡(歲)發(fā)生率鼻炎氣喘濕疹食物過敏過敏四部曲1921年P(guān)rausnits-Kustnertest---“reagin”CarlPrausnits-Giles1876-1963KimishigeIshizaka（1925-）andTerakoIshizaka1966，DiscoveryofImmunoglobulinEandmechanismsofIgE-mediatedallergicreactions主要過敏成分是AgEIgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)

---I型超敏反應(yīng)(速發(fā)型超敏反應(yīng))

一、參與I型超敏反應(yīng)的主要成分（一）變應(yīng)原allergen（過敏原）吸入性注入性(藥物等)食入性接觸性花粉(pollen)：花粉產(chǎn)量大，授粉期長，質(zhì)輕，粒小，多屬風(fēng)媒花粉?；ǚ鄣牟ド⒕哂袇^(qū)域性和季節(jié)性特點(diǎn)。

豚草花粉（ragweed):主要過敏成分是AgE和次要過敏成分是AgK。蒿屬花粉:艾蒿、青蒿等艾蒿

青蒿光鏡下的蒿屬植物花粉電鏡下的蒿屬植物花粉1964年荷蘭醫(yī)學(xué)生物學(xué)家

Voorhorst和

Spieksma研究證實(shí)塵螨是屋塵中的主要過敏原。塵螨(dustmite)或其排泄物：長蠕孢子格鏈孢子（二）IgE分子及其受體

H2NNH2

HOOCCOOHNH2NH2

COOH

COOHFceRINH2NH2NH2

COOHFceRII

IgE分子及其兩種Fc

受體過敏患者體內(nèi)，特異性IgE含量異常增高由鼻咽、扁桃體、支氣管、胃腸（過敏反應(yīng)的好發(fā)部位）粘膜等處固有層的漿細(xì)胞產(chǎn)生。

IgE為親細(xì)胞抗體，未結(jié)合Ag時(shí)即可通過其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面IgE

Fc受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。

IgE

的產(chǎn)生依賴于細(xì)胞因子IL-41.IgE—引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要抗體Th2分泌的IL-4能增強(qiáng)IgE的合成（1）IL-4是一個(gè)Ig類轉(zhuǎn)換因子，為B細(xì)胞提供活化信號(hào)，從而使B細(xì)胞由產(chǎn)生IgM轉(zhuǎn)換為產(chǎn)生IgE。（2）IL-4能在mRNA水平上阻斷單核細(xì)胞、T細(xì)胞由PHA所誘導(dǎo)的IFN-

的產(chǎn)生，也能抑制IL-1、TNF-

的產(chǎn)生，而以上細(xì)胞因子則是IgE合成的抑制劑。2.IgE受體(FcεR)FcεRⅠ:高親和力IgE受體，只存在于肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞膜上。在I型超敏反應(yīng)中起重要作用。(FcεRⅡ:低親和力IgE受體，存在于B細(xì)胞、單核細(xì)胞上。以不同方式參與IgE合成的調(diào)節(jié)。)FceRIIgE變應(yīng)原1.表面具有高親和性IgEFc受體（FcRI），2.胞質(zhì)內(nèi)含有類似的嗜堿性顆粒（含生物活性介質(zhì)）。(三)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞(mastcellandbasophil)FceRIIgE變應(yīng)原二、Ⅰ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制致敏階段

激發(fā)階段

效應(yīng)階段晚期相反應(yīng)早期相反應(yīng)致敏階段激發(fā)階段效應(yīng)階段（一）致敏階段變應(yīng)原特異性IgE產(chǎn)生＋肥大細(xì)胞／嗜堿性粒細(xì)胞（FcεRⅠ

）致敏細(xì)胞肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞FceR

Th2

APC

IL-4BCRIgE變應(yīng)原致敏細(xì)胞產(chǎn)生IgE機(jī)體再次進(jìn)入的相同抗原與已結(jié)合在致敏肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞上的IgE發(fā)生特異結(jié)合。只有當(dāng)多價(jià)特異性抗原與靶細(xì)胞上兩個(gè)以上相鄰的IgE結(jié)合，使FcεRⅠ發(fā)生相互聯(lián)接，才能啟動(dòng)活化信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞脫顆粒和新介質(zhì)的合成。（交聯(lián)反應(yīng)）

(二)IgE交叉連接引發(fā)細(xì)胞活化FceRI過敏反應(yīng)IgE變應(yīng)原脫顆粒

肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞活化后，釋放生物活性介質(zhì):

預(yù)合成介質(zhì)(儲(chǔ)備的介質(zhì))新合成介質(zhì)（三）釋放生物活性介質(zhì)(脫顆粒,degranulation)。靜息肥大細(xì)胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘

1.預(yù)先形成的貯備介質(zhì)及其作用（1）組胺（2）激肽原酶（3）嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（ECF-A）預(yù)合成介質(zhì)：顆粒內(nèi)預(yù)先形成的貯備介質(zhì)，通常以復(fù)合物的形式存在于顆粒內(nèi)，當(dāng)顆粒排至胞外后，通過離子交換而釋放。組胺使小靜脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增高刺激支氣管、子宮和膀胱等處的平滑肌收縮促進(jìn)粘膜、腺體分泌增多組胺生物學(xué)活性：組胺的生物學(xué)活性2.新合成的介質(zhì)及其作用白三烯（leukotrienes,LTs）前列腺素D2(PGD2)血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF）多種細(xì)胞因子：TNF、IL-1、IL-4、IL-5、IL-10和CSF

新合成介質(zhì)：主要是細(xì)胞膜磷脂代謝產(chǎn)物、細(xì)胞因子及嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的酶類物質(zhì)和脂類介質(zhì)。LTs、PGD2作用與組胺類似即刻/早期相反應(yīng)（immediatereaction）在接觸變應(yīng)原后數(shù)秒鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí)主要由組胺、前列腺素等引起血管通透性增強(qiáng)，平滑肌快速收縮

晚期相反應(yīng)（late-phasereaction）在接觸變應(yīng)原后4-6小時(shí)內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)天主要由新合成介質(zhì)（LTs、CKs）引起炎癥反應(yīng)

(四)局部或全身性Ⅰ型超敏反應(yīng)(效應(yīng)階段)生物活性介質(zhì)作用于效應(yīng)組織和器官，引起局部或全身過敏反應(yīng)的階段——即刻/早期相反應(yīng)和晚期相反應(yīng)。過敏反應(yīng)的基本原理肥大細(xì)胞FceR

Th2

APC

IL-4BCRIgE肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)神經(jīng)末梢小血管平滑肌細(xì)胞血小板粘膜下腺變應(yīng)原脫顆粒致敏肥大細(xì)胞產(chǎn)生IgE臨床癥狀

致敏階段效應(yīng)階段Th2B

IL-4/IL-13Th

IgETh2單核細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞

DC巨噬細(xì)胞花粉寄生蟲產(chǎn)生變應(yīng)原體表屏障初次接觸變應(yīng)原次級(jí)淋巴器官局部組織血液循環(huán)肥大細(xì)胞IgE結(jié)合FceRI陽性的肥大細(xì)胞漿細(xì)胞Th2驅(qū)動(dòng)的IgE應(yīng)答再次接觸變應(yīng)原

APC肥大細(xì)胞脫顆粒環(huán)境炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子炎癥介質(zhì)白細(xì)胞趨化與活化（數(shù)小時(shí)內(nèi)）炎癥介質(zhì)對(duì)組織細(xì)胞的長期作用對(duì)組織中靶細(xì)胞的速發(fā)效應(yīng)急性反應(yīng)（數(shù)分鐘內(nèi)）延遲相反應(yīng)（數(shù)小時(shí)內(nèi)）多次反復(fù)接觸變應(yīng)原慢性過敏性炎癥在數(shù)天或更長時(shí)間內(nèi)造成局部組織結(jié)構(gòu)的永久性損傷與功能障礙IgE介導(dǎo)超敏反應(yīng)的機(jī)制三、臨床常見的Ⅰ型超敏反應(yīng)性疾病1.過敏性休克藥物過敏性休克血清過敏性休克2.呼吸道超敏反應(yīng)支氣管哮喘過敏性鼻炎3.皮膚超敏反應(yīng)4.消化道超敏反應(yīng)

青霉素＋組織蛋白新抗原青霉噻唑醛酸青霉烯酸青霉噻唑蛋白青霉烯酸蛋白機(jī)體IgE初次再次休克死亡青霉素過敏性休克初次接觸花粉針對(duì)花粉的IgE抗體結(jié)合到肥大細(xì)胞上IL-4促使B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)花粉的IgE抗體第二次接觸花粉肥大細(xì)胞即刻釋放內(nèi)容物引起過敏性鼻炎（枯草熱）過敏性鼻炎（枯草熱）：是I型超敏反應(yīng)性疾病最常見的臨床表現(xiàn)，反應(yīng)主要定位于鼻粘膜和眼結(jié)膜部，發(fā)作時(shí)的典型癥狀為大量的清水樣鼻涕、陣發(fā)性噴嚏、鼻阻塞以及鼻癢等。常見于兒童或青春期。過敏性鼻炎過敏性鼻炎癥狀主要癥狀：鼻塞、鼻癢、流涕、噴嚏陽光晾曬吸塵清掃灰塵擦拭Prausnits-Kustnertest---“reagin”CarlPrausnits-Giles1876-1963特異性過敏誘因的避免

從變態(tài)反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制來看，過敏誘因的避免應(yīng)是最根本最有效的方法，具有病因治療的性質(zhì)。過敏誘因避免的方法，可歸納為四個(gè)字，即“避、忌、替、移”。四、防治原則

“避”就是躲避一切可疑或已明確的過敏誘因的接觸?！疤妗笔侵阜矊賹?duì)某種藥物或食物過敏，但又由于種種原因而不能不用者，則應(yīng)盡量尋找作用相似而對(duì)病人無過敏作用的藥物或食物以替之?！凹伞本褪羌捎靡磺锌梢苫蛞阎倪^敏物品，主要是指食物及藥物而言?！耙啤笔侵笇?duì)于某些已知的與病人經(jīng)常接觸的過敏原，一經(jīng)查出即移出病人的生活環(huán)境。胡蘿卜：日本專家發(fā)現(xiàn)胡蘿卜中的β胡蘿卜素能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的平衡，有效預(yù)防花粉過敏癥、過敏性皮炎等過敏反應(yīng)?；ǚ圻^敏要多吃四種食物第二節(jié)Ⅱ型超敏反應(yīng)Cytotoxichypersensitivity

Ⅱ型超敏反應(yīng)(細(xì)胞溶解型或細(xì)胞毒型超敏反應(yīng))Ⅱ型超敏反應(yīng)的概念（又名溶細(xì)胞型或細(xì)胞毒型)

IgG或IgM類抗體與靶細(xì)胞膜表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和NK等細(xì)胞參與下，引起以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)。參與成分：靶細(xì)胞抗體補(bǔ)體系統(tǒng)、NK、巨噬細(xì)胞、（一）靶細(xì)胞及其表面抗原

一、Ⅱ型超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

1、靶細(xì)胞：正常組織細(xì)胞、改變的自身組織細(xì)胞、被

(targetcell)抗原或抗原表位結(jié)合修飾的自身組織細(xì)胞.

2、表面抗原(surfaceantigen)

（1）同種異型抗原的輸入如：ABO血型、Rh血型抗原、HLA抗原（2）外源性抗原與正常組織細(xì)胞之間具共同抗原。例：鏈球菌株細(xì)胞壁與腎小球基底膜（3）感染和理化因素所致改變的自身抗原（4）結(jié)合在自身組織細(xì)胞表面的藥物抗原表位（如：PG）或抗原-抗體復(fù)合物

（二）Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制示意圖自身抗原吸附的外來半抗原吸附的抗原抗體復(fù)合物細(xì)胞膜抗原誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG、

IgM同種異型抗原

IgG、

IgM結(jié)合激活補(bǔ)體細(xì)胞溶解調(diào)理吞噬作用吞噬破壞靶細(xì)胞巨噬細(xì)胞、ＮＫ細(xì)胞ＡＤＣＣＣＤＣC3bC4b常見的II型超敏反應(yīng)性疾病

自身免疫性溶血性貧血

藥物（青霉素）過敏性血細(xì)胞減少癥新生兒溶血癥輸血反應(yīng)

Graves病重癥肌無力

自身免疫性溶血性貧血

某些長期服用α-甲基多巴病人，有（1%）可產(chǎn)生自身免疫溶血性貧血。其機(jī)理為：多巴改變了紅細(xì)胞膜上的Rh系統(tǒng)的e抗原產(chǎn)生抗RBC抗體

Ⅱ型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制導(dǎo)致

自身免疫性溶血性貧血。

青霉素（半抗原）+蛋白(血細(xì)胞膜或血漿)完全抗原抗體免疫復(fù)合物+補(bǔ)體溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜藥物（青霉素）過敏性血細(xì)胞減少癥Rh+Rh–再孕Rh+Rh–初孕胎兒紅細(xì)胞致敏母親新生兒溶血

健康新生兒新生兒溶血癥第三節(jié)Ⅲ型超敏反應(yīng)ImmunecomplexhypersensitivityⅢ型超敏反應(yīng)（免疫復(fù)合物型超敏反應(yīng)）

概念

由中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身毛細(xì)血管基底膜后，通過激活補(bǔ)體和在嗜中性粒細(xì)胞、血小板、嗜堿性粒細(xì)胞參與下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒細(xì)胞浸潤為主要特征的炎癥反應(yīng)和組織損傷。

抗原抗體復(fù)合物的形成抗原多于抗體

抗原與抗體數(shù)量相當(dāng)抗原少于抗體可溶性抗原+抗體IgM、IgA和IgG類AgAb復(fù)合物小分子腎小球?yàn)V過排出大分子吞噬細(xì)胞吞噬消除中等大小沉積于毛細(xì)血管基底膜(一)可溶性免疫復(fù)合物的形成與沉積一、發(fā)生機(jī)制免疫復(fù)合物沉積的條件免疫復(fù)合物自身的因素：

中等大?。篗W1000KD

沉降系數(shù)：19S機(jī)體的因素：機(jī)體的清除能力局部組織的解剖特點(diǎn)局部組織的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（二）IC沉積引起的組織損傷

補(bǔ)體作用中性粒細(xì)胞的作用血小板、嗜堿性粒細(xì)胞的作用IC

補(bǔ)體激活趨化因子

中性粒細(xì)胞聚集

炎癥反應(yīng)組織損傷

溶解局部組織細(xì)

損傷加重C3a和C5a過敏毒素

嗜堿性粒細(xì)胞／肥大細(xì)胞

釋放組胺

局部水腫脫顆粒1.補(bǔ)體（complement）作用攻膜復(fù)合物MAC

中性粒細(xì)胞浸潤是Ⅲ型超敏反應(yīng)病理組織學(xué)的主要特征之一。中性粒細(xì)胞

釋放蛋白水解酶、膠原酶等

血管基底膜、周圍組織細(xì)胞損傷2.中性粒細(xì)胞(neutrophil)的作用3.血小板(platelet)的作用IC、C3b

血小板活化

血管活性胺

血管擴(kuò)張通透性增強(qiáng)

充血、水腫

IC

血小板聚集、激活凝血機(jī)制

微血栓

局部組織缺血、出血

加重組織細(xì)胞損傷C3aC5a肥大細(xì)胞血小板補(bǔ)體抗體抗原內(nèi)皮細(xì)胞復(fù)合物血管活性胺C5a中性粒細(xì)胞血小板凝聚免疫復(fù)合物沉淀趨化活性酶微血栓形成基底膜血管壁12常見Ⅲ型超敏反應(yīng)疾病局部免疫復(fù)合物?。篈rthus反應(yīng)，類Arthus反應(yīng)全身性免疫復(fù)合物?。貉宀?，鏈球菌感染后腎炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡NicolasArthus1862-1945Arthus’sreaction經(jīng)抗原反復(fù)免疫之后,注射抗原的皮下出現(xiàn)局部紅腫、出血和壞死等劇烈炎癥反應(yīng)。Serumsickness（血清?。?/p>

大量注射抗毒素馬血清后1-2周出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛和蛋白尿等癥狀。使用大劑量青霉素和磺胺類藥物也能出現(xiàn)類似癥狀。ClemensPirquet1874-1929

血清病初次大量注射抗毒素

抗抗毒素抗體+抗毒素

IC

1-2周出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、關(guān)節(jié)腫痛、一過性蛋白尿應(yīng)用大劑量青霉素、磺胺藥也可引起類似血清病樣反應(yīng)鏈球菌感染后腎小球腎炎（免疫復(fù)合物型腎炎）IC

沉積腎小球基底膜

免疫復(fù)合物型腎炎鏈球菌可溶性Ag+抗鏈球菌抗體

自身抗體與可溶性自身抗原形成免疫復(fù)和物，沉積于皮下、關(guān)節(jié)和腎小球基底膜等處。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumaticarthritis,RA）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemiclupuserythematosus,SLE）

RA患者手指關(guān)節(jié)實(shí)質(zhì)性損傷病原體的持續(xù)感染或代謝產(chǎn)物

變性IgG

抗自身IgG抗體（類風(fēng)濕因子）

IC沉積于小關(guān)節(jié)滑膜

RA類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡DNA+抗DNA抗體形成IC沉積腎小球、關(guān)節(jié)及其他部位血管壁腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎、脈管炎等第四節(jié)Ⅳ型超敏反應(yīng)Cell-mediatedhypersensitivity由T細(xì)胞（CD4+Th1、CD8+CTL）介導(dǎo)單個(gè)核細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞變性壞死為特征的炎癥反應(yīng)發(fā)生較慢，通常在機(jī)體再次接受抗原刺激后24-72小時(shí)方出現(xiàn)炎癥反應(yīng)DTH概念抗原：胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲、異體組織細(xì)胞

及吸附于細(xì)胞上的半抗原等參與細(xì)胞：CD4+Th1細(xì)胞、CD8+CTL效應(yīng)機(jī)制：CD4+Th1細(xì)胞：通過釋放趨化因子、IFN-

、TNF-

、IL-2、IL-3和GM-CSF等細(xì)胞因子，產(chǎn)生以單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)和組織損傷。CD8+CTL細(xì)胞：通過穿孔素、顆粒酶和FasL-Fas途徑導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解或凋亡一、發(fā)生機(jī)制誘導(dǎo)抗原再次接觸T細(xì)胞致敏CD8+T細(xì)