藥物制劑生產(chǎn)（高級）課件 4-15 藥品質(zhì)量檢查基礎(chǔ)知識學習

任務4.3藥品質(zhì)量檢查基礎(chǔ)知識1．掌握制劑通則的內(nèi)容。2．熟悉質(zhì)量標準《中國藥典》、制劑安全性檢查項目。3．了解數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。【學習目標】【知識圖譜】4.3.1藥品標準體系

我國國家藥品標準是《中華人民共和國藥典》（簡稱《中國藥典》）和藥品標準?！吨袊幍洹罚s寫Ch.P），最新版為2020年版。它是我國用于藥品生產(chǎn)和管理的法定藥品質(zhì)量標準，由藥典委員會編纂，經(jīng)國務院批準后，國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布執(zhí)行。《中國藥典》一部收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑；二部收載化學藥品、抗生素、生化藥品和放射藥品；三部收載生物制品；四部是附錄，包括制劑通則、指導原則、分析方法、藥用輔料等。（一）凡例凡例是解釋和使用《中國藥典》正確進行質(zhì)量檢定的基本原則，并把與正文品種、附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問題加以規(guī)定。凡例中的有關(guān)規(guī)定同樣具有法定的約束力。凡例按內(nèi)容分為總則，通用技術(shù)要求，品種正文，名稱與編排，項目與要求，檢驗方法和限度，標準品與對照品，計量，精確度，試藥、試液、指示劑，動物試驗，說明書、包裝、標簽等條款，以便于查閱和使用。正文品種收載的中文藥品按照《中國藥品通用名稱》收載的名稱及其命名原則命名，《中國藥典》收載的中文藥品名稱均為法定名稱；本版藥典收載的原料藥英文名除另有規(guī)定外，均采用國際非專利藥名（INN）。有機藥物化學名稱應根據(jù)中國化學會編撰的《有機化學命名原則》命名，母體的選定要求與國際純粹與應用化學聯(lián)合會（IUPAC）的命名系統(tǒng)一致。名稱與編排《中國藥典》使用的滴定液和試液的濃度，以mol/L（摩爾/升）表示，其濃度要求精密標定的滴定液用“XXX滴定液（YYYmol/L）”表示；作其他用途不需精密標定其濃度時，用“YYYmol/LXXX溶液”表示，以示區(qū)別。溶液后標示的“（1→10）”等符號，是指固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0ml加溶劑使成10ml的溶液；未指明用何種溶劑時，均指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物，名稱間用半字線“-”隔開，其后括號內(nèi)所示的“：”符號，系指各液體混合時的體積（重量）比例。計量是指用于鑒別、檢查、含量測定的標準物質(zhì)。標準品是指用于生物檢定或效價測定的標準物質(zhì)，按效價單位（或μg）計，以國際標準品進行標定；對照品系指采用理化方法進行鑒別、檢查或含量測定時所用的標準物質(zhì)，其特性量值一般按純度（%）計。標準品與對照品的建立或變更批號，應與國際標準品或原標準品、對照品進行對比，并經(jīng)過協(xié)作標定。然后按照國家藥品標準物質(zhì)相應的工作程序進行技術(shù)審定，確認其質(zhì)量能夠滿足既定用途后方可使用。標準品與對照品均應附有使用說明書，一般應標明批號、特性量值、用途、使用方法、貯藏條件和裝量等。標準品對照品試驗用的試藥，除另有規(guī)定外，均應根據(jù)通則試藥項下的規(guī)定，選用不同等級并符合國家標準或國務院有關(guān)行政主管部門規(guī)定的試劑標準。試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應符合通則的規(guī)定或按照通則的規(guī)定制備。試藥試驗中供試品與試藥等“稱重”或“量取”的量，均以阿拉伯數(shù)字表示，其精確度可根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來確定，如稱取“0.1g”，指稱取重量可為0.06~0.14g；稱取“2g”，指稱取重量可為1.5~2.5g；稱取“2.0g”，指稱取重量可為1.95~2.05g；稱取“2.00g”，指稱取重量可為1.995~2.005g?！熬芊Q定”指稱取重量應準確至所取重量的千分之一；“稱定”指稱取重量應準確至所取重量的百分之一；“精密量取”指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精密度要求；“量取”指可用量筒或按照量取體積的有效數(shù)位選用量具。取用量為“約”若干時，指取用量不得超過規(guī)定量的±10％。精確度（二）正文《中國藥典》各品種項下收載的內(nèi)容為標準正文。正文系根據(jù)藥物自身的理化與生物學特性，按照批準的處方來源、生產(chǎn)工藝、貯藏運輸條件等所制定的、用以檢測藥品質(zhì)量是否達到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。正文部分為所收載藥品或制劑的質(zhì)量標準。藥物制劑的質(zhì)量標準編排在相應藥物質(zhì)量標準之后，根據(jù)品種和劑型的不同，正文每一品種項下按順序可分別列包括：品名（包括中文名，漢語拼音名與英文名）；有機藥物的結(jié)構(gòu)式；分子式與分子量與CAS編號；來源；制法；性狀；鑒別；理化檢查；含量或效價測定；類別；貯藏；標示等。（三）通則通則是《中國藥典》的重要組成部分之一，該部分對藥品標準的檢測方法和限度進行了總體規(guī)定。制劑通則通用檢測方法其他通則制劑通則針對劑型特點規(guī)定的統(tǒng)一技術(shù)要求進行分類，如：片劑、注射劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑等38類?！吨袊幍洹?020年版四部將制劑通則實現(xiàn)了全部統(tǒng)一，規(guī)范了常用劑型的分類和定義，加強了共性要求及必要的檢測項目的修訂。制劑通則通用檢測方法是指各品種進行相同項目的檢測時所采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等，如：光譜法、色譜法、物理常數(shù)測定法、生物檢查法、生物活性測定法、生物制品相關(guān)檢查方法含量測定法、微生物檢查法、生物測定法、生物活性或效價測定法等及其他通則281個。在四部檢測方法及其他通則中，新增35個，修訂51個檢測方法通則，藥品安全性和有效性的控制通過這些不斷完善的檢測方法得到加強。通用檢測方法指導原則系為規(guī)范藥典執(zhí)行、指導藥品標準制定和修訂，提高藥品質(zhì)量控制水平所規(guī)定的非強制性、推薦性技術(shù)要求，考察藥品質(zhì)量、起草與復核藥品標準所指定的指導性規(guī)定。如原料藥與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則，藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則等。四部新增指導原則12個，包括生物樣品定量分析方法驗證、基于基因芯片藥物評價技術(shù)和微生物鑒定等指導原則。此外，通則中首次納入“國家藥品標準物質(zhì)制備”、“藥包材通用要求”及“藥用玻璃材料和容器”等指導原則，建立了涵蓋原料藥、制劑、藥用輔料、標準物質(zhì)和藥包材的藥品標準體系。上述完備的藥品標準體系的建立有助于強化生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量控制觀念。其他通則4.3.2藥品標準質(zhì)量要求藥材和飲片的質(zhì)量標準一般包括名稱、基源（科、屬、種拉丁學名）、藥用部位、采收加工、性狀（外形、質(zhì)地、嗅味）、鑒別（傳統(tǒng)經(jīng)驗、顯微、理化）、檢查（雜質(zhì)）、浸出物和含量測定（活性成分等）、炮制、性味與歸經(jīng)、功能主治、用法用量、注意、貯藏等。對于中成藥和制劑來講，還需要規(guī)定處方、制法、制劑檢查等。

化學藥品、生化藥物及抗生素原料藥的質(zhì)量標準包括性狀（外觀、嗅、味、物理常數(shù)）、鑒別（一般鑒別試驗和特殊鑒別）、檢查（雜質(zhì)限量和特殊雜質(zhì)）和含量/效價測定（理化方法、生物學方法等）。制劑與原料藥的檢測有一定區(qū)別，藥物制劑的檢查包括性狀（制劑的外觀）、鑒別、檢查（不再重復原料藥項下的檢查項目，僅對于特別關(guān)鍵的控制指標進行再次檢查）、含量/效價測定（方法專屬性應符合要求，不受其他輔料成分的影響）。生物制品的質(zhì)量控制一般要求四個方面：起始材料、生產(chǎn)過程、半成品和成品。起始材料的質(zhì)量控制包括生產(chǎn)用原料及輔料、生產(chǎn)用水、生產(chǎn)用器具、生產(chǎn)及檢定用動物、生產(chǎn)用菌毒種種子批系統(tǒng)、生產(chǎn)用細胞種子批系統(tǒng)、原料血漿等。生產(chǎn)過程應嚴格按照藥品生產(chǎn)GMP的要求組織生產(chǎn)，確保生產(chǎn)過程無交叉污染，并保證生產(chǎn)的一致性。原液應按照《中國藥典》2020年版的相關(guān)要求進行全面的檢定。半成品制備是由適當含量的原液與適宜的保護劑混合，應符合臨床安全有效的制品規(guī)范標準。成品質(zhì)量控制包括理化檢定（鑒別試驗、外觀、pH值、水分、裝量等）、效價測定、安全性檢查（無菌、熱原、異常毒性、支原體、毒性檢查等）、穩(wěn)定性。4.3.3制劑安全性檢查要求（一）無菌檢查1.概念無菌檢查法系用于檢查藥典要求無菌的藥品、生物制品、醫(yī)療器械、原料、輔料及其他品種是否無菌的一種方法。無菌檢查是利用無菌操作的方法，將被檢查的藥品分別加入適合需氧菌、厭氧菌和真菌生長的液體培養(yǎng)基中，置于適宜溫度下培養(yǎng)一定時間后，觀察有無微生物生長，以判斷藥品是否合格。

2.環(huán)境要求無菌檢查應在B級背景下的A級單向流潔凈區(qū)域中進行。檢驗全過程應嚴格遵守無菌操作，防止微生物污染，防止污染的措施不得影響供試品中微生物的檢出。單向流空氣區(qū)域、工作臺面及受控環(huán)境應定期按現(xiàn)行國家標準——《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌測試方法》進行潔凈度確認。隔離系統(tǒng)應定期按相關(guān)的要求進行驗證，其內(nèi)部環(huán)境潔凈度須符合無菌檢查要求。日常檢驗需對試驗環(huán)境進行監(jiān)測。

3.無菌檢查方法無菌檢查操作方法分為薄膜過濾法和直接接種兩種。前者適用于有抗菌作用或大容量的供試品；后者適用于無法用薄膜過濾法進行檢查的供試品。只要供試品性質(zhì)允許，應優(yōu)先采用薄膜過濾法。無菌檢查用濾膜孔徑應不大于0.45μm，濾膜直徑約為50mm，若使用其他尺寸的濾膜，應對稀釋液和沖洗液體積進行調(diào)整，并重新驗證。使用時，應保證濾膜在過濾前后的完整性。（二）微生物限度檢查1.概念系檢查《中國藥典》規(guī)定的非無菌制劑及其藥用原料、輔料和中藥提取物、中藥飲片受微生物污染程度的一種方法。微生物限度檢查的項目包括微生物計數(shù)檢查（需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)）及控制菌檢查，中藥飲片還包括耐熱菌總數(shù)檢查。微生物限度檢查是體現(xiàn)藥品衛(wèi)生質(zhì)量的重要指標之一，藥品中污染的微生物越多，則反映藥品的衛(wèi)生質(zhì)量越差，可推斷其受致病菌污染的可能性就越大。因此微生物限度檢查已被作為藥品生產(chǎn)企業(yè)管理和安全性評價（包括人員素質(zhì)、設(shè)備、工藝、生產(chǎn)、原輔料、貯藏等）的重要手段和依據(jù)之一。2.微生物限度檢查內(nèi)容及要求《中國藥典》（2020年版）四部收載的微生物限度檢查內(nèi)容包括兩部分：（1）微生物計數(shù)檢查系用于能在有氧條件下生長的嗜溫細菌和真菌的計數(shù)，包括需氧菌總數(shù)計數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)計數(shù)。（2）控制菌檢查包括耐膽鹽革蘭氏陰性菌、大腸埃希菌、沙門菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、梭菌及白色念珠菌的檢查。根據(jù)微生物對藥品質(zhì)量及用藥安全的影響程度，《中國藥典》規(guī)定微生物限度檢查的結(jié)果要求為：需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)不超過規(guī)定的限度即可；相關(guān)控制菌不得檢出。

3.微生物限度檢查環(huán)境要求《中國藥典》（2020年版）規(guī)定微生物限度檢查應在環(huán)境潔凈度為D級以下的局部潔凈度在B級的單向流空氣區(qū)域內(nèi)進行，檢驗全過程必須嚴格遵守無菌操作，防止再污染。單向流空氣區(qū)域、工作臺面及環(huán)境均應定期按現(xiàn)行醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌測試方法的國家標準進行潔凈室驗證。

4.微生物限度標準藥品生產(chǎn)、貯存、銷售過程中的檢驗，藥用原料、輔料及中藥提取物的檢驗，新藥標準制定，進口藥品標準復核，考察藥品質(zhì)量及仲裁等，除另有規(guī)定外，其微生物限度均以本標準為依據(jù)。

除中藥飲片外，非無菌藥品照《中國藥典》通則1105、1106檢查。各品種項下規(guī)定的需氧總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)標準的解釋如下：101cfu表示可接受的最大菌數(shù)為20；102cfu表示可接受的最大菌數(shù)為200；103cfu表示可接受的最大菌數(shù)為2000，依此類推。中藥飲片照通則1108檢查；各品種項下規(guī)定的需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)標準解釋如下：101cfu表示可接受的最大菌數(shù)為50；102cfu表示可接受的最大菌數(shù)為500；103cfu表示可接受的最大菌數(shù)為5000；104cfu表示可接受的最大菌數(shù)為50000，依此類推。（三）熱原1.概念熱原是指微量即能引起恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)的總稱。含有熱原的藥物注入人體內(nèi)后，大約半小時后就會產(chǎn)生發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、惡心嘔吐等不良反應，嚴重者出現(xiàn)昏迷虛脫，甚至有生命危險。2.熱原除去方法除去熱原的方法包括：高溫法（250℃加熱30min）、酸堿法（重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉）、吸附法（活性炭）、超濾法（3.0~15nm超濾膜）、離子交換法（離子交換樹脂）、凝膠濾過法（二乙氨基乙基葡聚糖凝膠A-25）、反滲透法（三醋酸纖維膜）。3.熱原檢查方法

《中國藥典》收載的熱原檢查方法為家兔升溫法。該法系將一定劑量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定。家兔的選擇、飼養(yǎng)條件以及規(guī)范操作均會影響試驗結(jié)果的準確性。（四）細菌內(nèi)毒素檢查1.概念《中國藥典》收載的細菌內(nèi)毒素檢查方法為鱟試劑法，系指利用鱟試劑來檢測或量化由革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的細菌內(nèi)毒素，以判斷供試品中細菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法。鱟試劑是鱟血液中變形細胞的凍干產(chǎn)物，內(nèi)含有凝固酶原及凝固蛋白原，當內(nèi)毒素與鱟試劑接觸時，可激活凝固酶原，使之變成活性的凝固酶，凝固酶使凝固蛋白原變成凝固蛋白，進而使鱟試劑呈凝膠狀態(tài)。2.細菌內(nèi)毒素檢查方法細菌內(nèi)毒素檢查包括兩種方法，即凝膠法和光度測定法，后者包括濁度法和顯色基質(zhì)法。供試品檢查時，可使用其中任何一種方法進行試驗。當測定結(jié)果有爭議時，除另有規(guī)定外，以凝膠限度試驗結(jié)果為準。（1）最大有效稀釋倍數(shù)（MVD）的確定式中，L為供試品的細菌內(nèi)毒素限值；c為供試品溶液的濃度，當L以EU/mg或EU/U表示時，c的單位需為mg/ml或U/ml，當L以EU/ml表示時，則c等于1.0ml/ml。如需計算在MVD時的供試品濃度，即最小有效稀釋濃度，可使用公式c=λ/L；λ為在凝膠法中鱟試劑的標示靈敏度（EU/ml）。MVD=cL/λ（2）鱟試劑靈敏度復核試驗

根據(jù)鱟試劑靈敏度的標示值（λ），將細菌內(nèi)毒素工作標準品用細菌內(nèi)毒素檢查用水溶解，旋渦制成2λ、λ、0.5λ和0.25λ四個濃度的內(nèi)毒素標準溶液。取不同濃度的內(nèi)毒素標準溶液，分別與等體積（0.1ml）鱟試劑溶液混合，每一個內(nèi)毒素濃度平行做4管；另取2管加入等體積細菌內(nèi)毒素檢查用水作為陰性對照。37℃±1℃保溫60±2min。取出試管緩緩倒轉(zhuǎn)180°，若管內(nèi)形成凝膠為陽性；未形成凝膠為陰性。當最大濃度2λ管均為陽性，最低濃度0.25λ管均為陰性，陰性對照管為陰性，試驗有效。（2）鱟試劑靈敏度復核試驗式中，λc是反應終點濃度的幾何平均值，即為鱟試劑靈敏度的測定值，X為反應終點濃度的對數(shù)值（lg）。反應終點濃度是指系列遞減的內(nèi)毒素濃度中最后一個呈陽性結(jié)果的濃度；n為每個濃度的平行管數(shù)。當λc在0.5～2λ（包括0.5λ和2λ）時，方可用于細菌內(nèi)毒素檢查，并以標示靈敏度λ為該批鱟試劑的靈敏度。λc=lg-1（ΣX/n）（3）干擾試驗一些藥品對鱟試劑的凝集反應可能有抑制或者增強作用，使試驗結(jié)果出現(xiàn)假陰性或假陽性，故在檢查前首先需驗證樣品是否對試驗有干擾作用。按照下表制備溶液A、B、C和D溶液。供試品溶液應為未檢驗出內(nèi)毒素且不超過MVD的溶液。當溶液A和D的所有平行管都為陰性、溶液C和B的結(jié)果符合鱟試劑靈敏度復核試驗要求時，認為供試品在該濃度下無干擾作用。（4）供試品檢查按下表制備溶液A、B、C和D。按鱟試劑靈敏度復核試驗項下操作。若溶液D均為陰性，溶液B和C均為陽性，試驗有效。若溶液A的兩管均為陰性，判定供試品符合規(guī)定。制劑通則是各類劑型的通用準則。制劑通則中原料藥物系指用于制劑制備的活性物質(zhì)，包括中藥、化學藥、生物制品原料藥物。中藥原料藥物系指飲片、植物油脂、提取物、有效成分或有效部位；化學藥原料藥物系指化學合成、或來源于天然物質(zhì)或采用生物技術(shù)獲得的有效成分（即原料藥）；生物制品原料藥物系指生物制品原液或?qū)⑸镏破吩焊稍锖笾瞥傻脑邸?.3.4制劑通則制劑通則中各劑型、亞劑型的選擇應取決于原料藥物特性、臨床用藥需求以及藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性等。制劑通則適用于中藥、化學藥和治療用生物制品（包括血液制品、免疫血清、細胞因子、單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑等）。預防類生物制品，應符合《中國藥典》三部相應品種項下的有關(guān)要求。中藥制劑的質(zhì)量與中藥材、飲片的質(zhì)量，提取、濃縮、干燥、制劑成型以及貯藏等過程的影響密切相關(guān)。應充分了解中藥材、飲片、提取物、中間產(chǎn)物、制劑的質(zhì)量概貌，明確其在整個生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，關(guān)注每個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的量值傳遞規(guī)律。（1）單位劑量均勻性原則為確保臨床給藥劑量的準確性，應加強藥品生產(chǎn)過程控制，保證批間和批內(nèi)藥物含量等的一致性。通常用含量均勻度、重量差異或裝量差異等來表征。（2）穩(wěn)定性原則藥物制劑在生產(chǎn)、貯存和使用過程中，受各種因素影響，藥品質(zhì)量可能發(fā)生變化，導致療效降低或副作用增加。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥物、制劑及其生產(chǎn)工藝等的系統(tǒng)理解，通過特定試驗了解和認識原料藥物或制劑的質(zhì)量特性在不同環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）下隨時間的變化規(guī)律，為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復檢期的確定提供支持性信息。藥物制劑應保持物理、化學、生物學和微生物學特性的穩(wěn)定。（3）安全性與有效性原則藥物的安全性與有效性研究包括動物試驗和人體臨床試驗。根據(jù)動物試驗結(jié)果為臨床試驗推薦適應癥、計算進入人體試驗的安全劑量。通過人體臨床試驗等證明藥物的安全性與有效性后，藥物才能最終獲得上市與臨床應用。（4）劑型與給藥途徑原則同一藥物可根據(jù)臨床需求制成多種劑型，采用不同途徑給藥，其療效可能不同。給藥途徑有全身給藥和局部給藥。全身給藥包括口服、靜脈注射、舌下含化等，局部給藥包括眼部、鼻腔、關(guān)節(jié)腔、陰道等。通常注射比口服起效快且作用顯著，局部注射時水溶液比油溶液和混懸液吸收快，口服時溶液劑比固體制劑容易吸收。緩控釋制劑主要通過口服或局部注射給藥。劑型和給藥途徑的選擇主要依據(jù)臨床需求和藥物性能等。（5）包裝與貯藏原則直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥品監(jiān)督管理部門的有關(guān)規(guī)定，均應無毒、潔凈，與內(nèi)容藥品應不發(fā)生化學反應，并不得影響內(nèi)容藥品的質(zhì)量。藥品的貯藏條件應滿足產(chǎn)品穩(wěn)定性要求。（6）標簽與說明書原則藥品標簽與說明書應符合《中華人民共和國藥品管理法》及國家藥品監(jiān)督管理部門對標簽與說明書的有關(guān)規(guī)定，不同標簽與說明書的內(nèi)容應根據(jù)上述規(guī)定印制，并應盡可能多地包含藥品信息。麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品、放射性藥品、外用藥品和非處方藥品的標簽與說明書，必須印有規(guī)定的標識。4.3.5數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析基礎(chǔ)知識數(shù)據(jù)分析是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的重要組成部分，通過適當?shù)慕y(tǒng)計分析方法對大量數(shù)據(jù)進行分析，可以輔助生產(chǎn)操作人員和質(zhì)量檢驗人員做出判斷，以便于更好地控制藥品質(zhì)量。（一）誤差誤差分為系統(tǒng)誤差和隨機誤差。系統(tǒng)誤差又稱為可定誤差，主要包括方法誤差、儀器誤差、試劑誤差、操作誤差等，其特性是重復出現(xiàn)、恒定不變（一定條件下）、單向性、大小可測出并校正，可以用對照試驗、空白試驗、校正儀器等辦法加以校正。如儀器未校正、試劑純度不夠等。隨機誤差又稱為不可定誤差或偶然誤差，產(chǎn)生原因包括測定時環(huán)境的溫度、濕度和氣壓的微小波動，以其性能的微小變化等。特性是有時正、有時負，有時大、有時小，難控制（方向大小不固定，似無規(guī)律），但在消除系統(tǒng)誤差后，同樣條件下多次測定，發(fā)現(xiàn)其分布也是服從一定規(guī)律（統(tǒng)計學正態(tài)分布），可用統(tǒng)計學方法來處理。要特別注意，由于分析工作者的粗心大意或不按操作規(guī)程所產(chǎn)生的錯誤和過失不屬于誤差，如丟損試液、看錯讀數(shù)、記錄或計算錯誤等。提高責任心責任心是藥學從業(yè)人員的基本職業(yè)素養(yǎng)。（二）準確度與精密度1.準確度與誤差準確度系指測量值（x）與公認真值（μ）之間的符合程度。它說明測定結(jié)果的可靠性，用絕對誤差或相對誤差來量度。絕對誤差（AE）是分析結(jié)果與真實值之間的差值（>真實值為正，<真實值為負）。但絕對誤差不能完全說明測定的準確度，即它沒有與被測物質(zhì)的質(zhì)量聯(lián)系起來。如被稱量物質(zhì)的質(zhì)量分別為1g和0.1g，稱量絕對誤差同樣是0.0001g，但對于稱量的意義完全不同。故分析結(jié)果的準確度常用相對誤差（RE%）表示。2.精密度與偏差

精密度系是在受控條件下多次測定結(jié)果的相互符合程度，表達了測定結(jié)果的重復性和再現(xiàn)性，精密度用偏差表示。（1）絕對偏差（d）和相對偏差（RD%）（2）平均偏差（MD）和相對平均偏差（RMD）當實際工作中的測定次數(shù)僅為有限次時，以多次測定的平均值作為真實值。（3）標準偏差（S）和相對標準偏差（CV）在實際測定中，測定次數(shù)有限，一般用樣本的標準偏差S來衡量分析數(shù)據(jù)的分散程度。

式中（n-1）為自由度，它說明在n

次測定中，只有（n-1）個可變偏差，引入（n-1），主要是為了校正以樣本平均值代替總體平均值所引起的誤差。

樣本的相對標準偏差（RSD%）也叫作變異系數(shù)（CV）。3.準確度與精密度的關(guān)系準確度是表示測定結(jié)果與真實值符合的程度，而精密度表示測定結(jié)果的重現(xiàn)性。精密度是保證準確度的先決條件，精密度高的分析結(jié)果才有可能獲得高準確度，精密度差的結(jié)果準確度也不可靠。準確度是反映系統(tǒng)誤差和隨機誤差兩者的綜合指標，只有消除了系統(tǒng)誤差，并且偶然誤差較小時準確度才會高。好的分析結(jié)果一定是精密度和準確度都要好。（三）有效數(shù)字及運算1.有效數(shù)字有效數(shù)字指在分析工作中實際上能測量到的并且有意義的數(shù)字。有效數(shù)字的位數(shù)＝準確數(shù)字+最后一位欠準的數(shù)（±1）。有效數(shù)字的作用既能表示數(shù)值的大小又能反映測量的精度。如23.57ml，是4位有效數(shù)字，前三位是準確數(shù)字，最后一位是欠準數(shù)字。原則（1）有效數(shù)字的位數(shù)必須與所使用的方法及儀器的準確程度相適應。測量或計算結(jié)果的數(shù)位并不是越多測定結(jié)果越準確，超過測量準確度范圍時，過多數(shù)位的數(shù)字毫無意義，甚至是錯誤的，它既沒有反映客觀事實，而且實際所用的分析方法和測量儀器不可能準確到這種程度。（2）記錄數(shù)據(jù)時，只允許保留一位可疑數(shù)。即數(shù)據(jù)的末位數(shù)欠準，其誤差是末位數(shù)的±1個單位。2.有效數(shù)字的記錄原則原則